Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-3-oxo-d 1,4-steroiden Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-3-oxo-d1,4- steroiden der Androstan- und Pregnan-Serien.
Die Produkte des erfindungsgemässen Verfahrens sind wegen ihrer biologischen Eigenschaften von ho hem Wert. So z. B. besitzt das 6a-Fluor-prednisolon und 6a,9a-Difluor-prednisolon wertvolle entzündungs- hemmende Eigenschaften und das 6a-Fluor-17a- acetoxy-progesteron ist ein kräftiges progestationales Mittel.
Im Hauptpatent wird ein Verfahren zur Her stellung von 3-Oxo-d1>4-steroiden beansprucht, wel che Steroide durch eine grosse Mannigfaltigkeit von funktionellen Gruppen substituiert sein können, wel ches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man die entsprechenden 3-Oxo-d4-steroide mit einem Di- cyan-1,4-benzochinon, vorteilhafterweise mit 2,3- Dichlor-5,6-dicyan 1,4-benzochinon in einem Lö sungsmittel behandelt.
Es wurde nun gefunden, dass die Gegenwart eines 6-Fluor-Substituenten die Konversion eines 3-Oxo- d4-steroids in das entsprechende 3-Oxo-d1,4-steroid durch ein Dicyan-1,4-benzochinon nicht behindert.
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfin dung wird nun ein Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-3-oxo-dl.4-steroiden der Androstan- und Pregnan-Serien geliefert, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man das entsprechende 6 Fluor-3-oxo-d4-steroid mit 5,6-Dicyan-1,4-benzo- chinon oder einem Mono- oder Dichlorderivat davon in einem inerten Lösungsmittel behandelt.
Das mit Vorteil verwendete Reaktionsmittel ist das 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon.
Das vorliegende Verfahren ist von allgemeiner Bedeutung und kann auf 6-Fluor-3-oxo-d4-steroide der Androstan- und Pregnan-Serien angewendet wer- den. Die folgenden zusätzlichen Substituenten wir ken, im allgemeinen, auf das erfindungsgemässe Ver fahren nicht störend ein: Oxo-Gruppen, im besonderen in den C-11-, 17- und 20-Stellungen.
Oxy-, Alkoxy- und Acyloxy-Gruppen -und im besonderen solche Gruppen in C-11-, 16-, 17-, 20- und 21 -Stellungen.
Fluor-Gruppen und im besonderen Fluor-Grup-- pen in der C-9-Stellung.
Alkyl-Gruppen und im besonderen solche mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen in den Stellungen C-4, 7, 16 und 17.
Vinyl-Gruppen und im besonderen Vinyl-Grup- pen in der Stellung C-17.
Äthynyl- und substituierte Äthynyl-Gruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und im besonderen solche Gruppen in der C-17-Stellung.
Weitere Äthylen-Bindungen und insbesondere Äthylen-Bindungen in den Stellungen 6:7, 9: 11, 14:15,<B>16:17</B> und 17:20 und Athylen-Bindungen, wie sie in Methylen und substituierten Methylen- Gruppen, wie Äthyliden-Gruppen, insbesondere in der C-16-Stellung, treten ebenfalls der Durchführung des Verfahrens nicht entgegen.
Die erfindungsgemässe Reaktion kann in jedem inerten Lösungsmittel, in welchem sowohl das Steroid als auch das Chlnon löslich sind, durchgeführt wer den.
Bevorzugte Lösungsmittel sind Benzol und Di- oxan. Andere Lösungsmittel, die verwendet werden können, umfassen Äthylacetat, Propylacetat, Essig säure, Chlorbenzol, Anisol und Nitrobenzol. Die Dehydrierungsreaktion wird vorteilhafterweise bei einer Temperatur zwischen 60 und 120 C und be quem beim Siedepunkt des verwendeten Lösungs mittels durchgeführt, vorausgesetzt,
dass der Siede- punkt 120 -C nicht übersteigt. Die Reaktions geschwindigkeit kann etwas durch Hinzusetzen eines Protondonators beschleunigt werden und insbesondere durch die Hinzugabe, gewünschtenfalls, von p-Nitro- phenol als Katalysator.
Das 1-Dehydro-steroid-Derivat kann gus den Re aktionslaugen mit Hilfe von passenden Verfahren iso liert werden, wie durch Filtrieren zur Entfernung des wenig löslichen Hydrochinons, Extraktion mit wässrigem Alkali zur Entfernung der Phenol-Produkte und des Überschusses an Chinon,
Abdampfen des Lösungsmittels und Kristallisieren des restlichen Ma terials auf üblichem Wege. Beispiel <I>1</I> 500 mg von 6a-Fluor-17ss-oxy-17a7methyl-androst- 4-en-3-on und 450 mg von 2,3-Dichlor-5,6-dicyan- 1,4-benzochinon in 6 ml wasserfreiem Benzol wurden unter Rückfluss während 8 Stunden erhitzt,
dann die Feststoffe durch Filtrieren entfernt und das Filtrat in 100m1 Wasser mit 2 mg Natriumhydroxyd ge schüttet. Die so erhaltene Lauge wurde mit Äther extrahiert, dieses wurde gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und nach Abdampfen erhielt man ein Produkt, welches nach Reinigen aus Aceton/Hexan das 6a-Fluor-17ss-oxy-17a-methyl-androsta-1,4-dien- 3-on mit F=160 bis 163 C ergab:
@."" 241,5 mit (e=16,800) in Äthanol.
In ähnlicher Weise wurde unter Verwendung von 17a-Acetoxy-6a-fluorpregn-4-en-3,20-dion als Aus gangsmaterial das 17a-Acetoxy-6a-fluor-pregna-1,4- dien-3,20-dion, mit F = 259 bis 261 C hergestellt; [a] D + 23" -(c, 0,47 -in Chloroform), A"1"1 241,5 mit. (e=15,070) in Äthanol.
<I>Beispiel 2</I> 400m,- von 21-Acetoxy-6a-fluor-11ss,17a-dioxy- pregn-4-en-3,20-dion und 400 mg von 2,3-Dichlor- 5,6-dicyan-1,4-benzochinon in 4 ml wasserfreiem, peroxydfreiem Dioxan wurden unter Rückfluss wäh rend 8 Stunden erhitzt; hernach wurde das Gemisch in 100 ml Wasser mit 3 mg Natriumcarbonat ge schüttet und das Produkt mit Methylenchlorid extra hiert.
Die organische Schicht wurde mit Wasser ge waschen, über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungs- mittel unter reduziertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Aceton/Hexan (1 :
2) gereinigt. Man erhielt das 21-Acetoxy 6a-fluor-llss,17a-dioxypregna- 1,4-dien-3,20-dion (6a-Fluorprednisolon-äcetat) F = 234 bis 239 C. [a]21 + 112 (c, 0,58 in Dioxan), 2mal <I>242</I> mit (s=17,500) in Äthanol.
In ähnlicher Weise wurden durch Reaktion des entsprechenden 3-Oxo-d4-steroids mit 2,3-Dichlor- 5,6-dicyan-1,4-benzochinon, unter Verwendung von wasserfreiem Benzol als das inerte Lösungsmittel, die folgenden Verbindungen erzeugt:
21-Acetoxy- 6a-fluor-17a-oxypregna-1,4-dien-3,11,20-trion (6a- Fluorprednisolon-acetat),F=229 bis 232 C, [a124 + 145 (c, 0,62 in Dioxan), .lm", 237 m,u (e=16,980) in Äthanol:
- 6a-Fluor-1 1ss,17a,21-trioxypregna-1,4-dien-3,20- dion (6a-Fluorprednisolon),F=209 bis 211 C, [a] D + 97 (c, 0,31 in Dioxan), ?",;11241,5 mu (e=17,080) in Äthanol.
6a-Fluor -17a,21-dioxypregna-1,4-dien-3,11,20- trion (6a-Fluorprednison), mal 237 my (e=16,810) in Äthanol.
6a,9a-Difluor-11ss,17a,21-trioxypregna-1,4-dien- 3,20-dion (6a,9a-Difluorprednisolon), F = 247 bis 256 C, [a]24 + 91 (c, 0,40 in Dioxan).
6a,9a-Difluor-1 lss,17a-dioxypregna-1,4-dien-3,20- dion, F=290 bis 301 C, [a113 + 63 (c, 0,14 in Dioxan). <I>Beispiel 3</I> 500 mg von 6a-Fluor-progesteron und 420 mg von 2;3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon in 5 ml was serfreiem Benzol wurden unter Rückfluss während 6 Stunden erhitzt;
das Gemisch wurde hernach in Wasser, welches 1 g Natriumhydroxyd enthielt, ge schüttet und das Produkt mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck bis zur Trockne abgedampft; der Rückstand wurde mit Ace- ton/Hexan (1 :
6) gereinigt und lieferte das 6a-Fluor- pregna-1,4-dien-3,20-dion in Prismen, mit F=166 bis 168 C, 4#"1 242,5 m,u (e=16,820) in Äthanol.
<I>Beispiel 4</I> Es wurde reines wasserfreies Äthylacetat für das im Beispiel 3 verwendete- Benzol substituiert und ähn liche Ergebnisse erhalten. <I>Beispiel 5</I> Statt dem im Beispiel 3 verwendeten Benzol wurde Essigsäure verwendet, und das Gemisch bei 75 C während 4 Stunden erhitzt, und ähnliche Ergebnisse erzielt.
<I>Beispiel 6</I> Das im Beispiel 3 verwendete Benzol wurde durch Chlorbenzol ersetzt und das Gemisch während 6 Stun den bei 80 C, unter Erzielung ähnlicher Ergebnisse, erhitzt.
<I>Beispiel 7</I> Das 2-Chlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon wurde für das im Beispiel 3 verwendete 2,3-Dichlor-5,6- dicyan-1,4-benzochinon substituiert und gleiche Er gebnisse erzielt.
<I>Beispiel</I> 8_ Für das im Beispiel 3 verwendete 2,3-Dichlor- 5,6-dicyan-1,4-benzochinon wurde das 5,6-Dicyan- 1,4-benzochinon verwendet und ähnliche Ergebnisse erzielt.
<I>Beispiel 9</I> Das Verfahren vom Beispiel 3 wurde unter Hinzu gabe von 25 mg von p-Nitrophenol zu dem Reaktions gemisch wiederholt. 3,5 Stunden Erhitzen genügten, um die Reaktion zu beenden; man erhielt als Pro dukt . das 6a-Fluor-pregna-1,4-dien-3,20-dion, mit F=166 bis 168 C.
Process for the production of 6-fluoro-3-oxo-d 1,4-steroids The present invention relates to a process for the production of 6-fluoro-3-oxo-d1,4-steroids of the androstane and pregnane series.
The products of the process according to the invention are of high value because of their biological properties. So z. B. 6a-fluoro-prednisolone and 6a, 9a-difluoro-prednisolone have valuable anti-inflammatory properties and 6a-fluoro-17a-acetoxy-progesterone is a powerful progestational agent.
The main patent claims a process for the manufacture of 3-oxo-d1> 4-steroids, which steroids can be substituted by a large variety of functional groups, which process is characterized in that the corresponding 3-oxo-d4 -steroide with a dicyano-1,4-benzoquinone, advantageously treated with 2,3-dichloro-5,6-dicyan 1,4-benzoquinone in a solvent.
It has now been found that the presence of a 6-fluoro substituent does not hinder the conversion of a 3-oxo-d4-steroid into the corresponding 3-oxo-d1,4-steroid by a dicyano-1,4-benzoquinone.
In accordance with the present inven tion, a process for the preparation of 6-fluoro-3-oxo-dl.4-steroids of the androstane and pregnane series is now provided, which process is characterized in that the corresponding 6 fluoro-3 -oxo-d4-steroid treated with 5,6-dicyan-1,4-benzoquinone or a mono- or dichloro derivative thereof in an inert solvent.
The reagent used with advantage is 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone.
The present method is of general importance and can be applied to 6-fluoro-3-oxo-d4-steroids of the androstane and pregnane series. The following additional substituents generally do not interfere with the inventive method: Oxo groups, especially in the C-11, 17 and 20 positions.
Oxy, alkoxy and acyloxy groups - and in particular such groups in the C-11, 16-, 17-, 20- and 21 -positions.
Fluorine groups and especially fluorine groups in the C-9 position.
Alkyl groups and especially those with up to 5 carbon atoms in the positions C-4, 7, 16 and 17.
Vinyl groups and in particular vinyl groups in the C-17 position.
Ethynyl and substituted ethynyl groups with up to 4 carbon atoms and in particular such groups in the C-17 position.
Further ethylene bonds and in particular ethylene bonds in the positions 6: 7, 9: 11, 14:15, 16:17 and 17:20 and ethylene bonds, such as those in methylene and substituted methylene - Groups, such as ethylidene groups, especially in the C-16 position, likewise do not prevent the process from being carried out.
The reaction according to the invention can be carried out in any inert solvent in which both the steroid and the chlorine are soluble.
Preferred solvents are benzene and dioxane. Other solvents that can be used include ethyl acetate, propyl acetate, acetic acid, chlorobenzene, anisole and nitrobenzene. The dehydrogenation reaction is advantageously carried out at a temperature between 60 and 120 C and be quem at the boiling point of the solvent used, provided that
that the boiling point does not exceed 120 -C. The rate of the reaction can be accelerated somewhat by adding a proton donor and in particular by adding, if desired, p-nitrophenol as a catalyst.
The 1-dehydro-steroid derivative can be isolated from the reaction liquors using suitable processes, such as filtration to remove the sparingly soluble hydroquinone, extraction with aqueous alkali to remove the phenol products and the excess of quinone,
Evaporation of the solvent and crystallization of the remaining Ma terials in the usual way. Example <I> 1 </I> 500 mg of 6a-fluoro-17ss-oxy-17a7methyl-androst-4-en-3-one and 450 mg of 2,3-dichloro-5,6-dicyan-1,4 -benzoquinone in 6 ml of anhydrous benzene were heated under reflux for 8 hours,
then the solids are removed by filtration and the filtrate is poured into 100 ml of water with 2 mg of sodium hydroxide. The lye thus obtained was extracted with ether, this was washed, dried over sodium sulfate and, after evaporation, a product was obtained which, after purifying from acetone / hexane, 6a-fluoro-17ss-oxy-17a-methyl-androsta-1,4 -dien- 3-one with F = 160 to 163 C resulted in:
@. "" 241.5 with (e = 16.800) in ethanol.
Similarly, using 17a-acetoxy-6a-fluoropregn-4-ene-3,20-dione as the starting material, the 17a-acetoxy-6a-fluoro-pregna-1,4-diene-3,20-dione, made with F = 259 to 261 C; [a] D + 23 "- (c, 0.47 -in chloroform), A" 1 "1 241.5 with. (e = 15.070) in ethanol.
<I> Example 2 </I> 400m, - of 21-acetoxy-6a-fluoro-11ss, 17a-dioxy-pregn-4-en-3,20-dione and 400 mg of 2,3-dichloro-5, 6-dicyano-1,4-benzoquinone in 4 ml of anhydrous, peroxide-free dioxane were heated under reflux for 8 hours; The mixture was then poured into 100 ml of water containing 3 mg of sodium carbonate and the product was extracted with methylene chloride.
The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was removed from acetone / hexane (1:
2) cleaned. The 21-acetoxy 6a-fluoro-llss, 17a-dioxypregna-1,4-diene-3,20-dione (6a-fluorprednisolone acetate) F = 234 to 239 C. [a] 21 + 112 (c, 0.58 in dioxane), twice <I> 242 </I> with (s = 17.500) in ethanol.
Similarly, by reacting the appropriate 3-oxo-d4-steroid with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone, using anhydrous benzene as the inert solvent, the following compounds were produced:
21-acetoxy-6a-fluoro-17a-oxypregna-1,4-diene-3,11,20-trione (6a-fluorprednisolone acetate), F = 229-232 C, [a124 + 145 (c, 0.62 in dioxane), .lm ", 237 m, u (e = 16.980) in ethanol:
- 6a-fluoro-1 1ss, 17a, 21-trioxypregna-1,4-diene-3,20-dione (6a-fluoroprednisolone), F = 209 to 211 C, [a] D + 97 (c, 0.31 in dioxane),? ",; 11241.5 mu (e = 17.080) in ethanol.
6a-fluoro-17a, 21-dioxypregna-1,4-diene-3,11,20-trione (6a-fluorprednisone), times 237 my (e = 16.810) in ethanol.
6a, 9a-difluoro-11ss, 17a, 21-trioxypregna-1,4-diene-3,20-dione (6a, 9a-difluorprednisolone), F = 247 to 256 C, [a] 24 + 91 (c, 0 , 40 in dioxane).
6a, 9a-difluoro-1 lss, 17a-dioxypregna-1,4-diene-3,20-dione, F = 290 to 301 C, [a113 + 63 (c, 0.14 in dioxane). <I> Example 3 </I> 500 mg of 6a-fluoro-progesterone and 420 mg of 2; 3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone in 5 ml of anhydrous benzene were refluxed for 6 hours heated;
the mixture was then poured into water which contained 1 g of sodium hydroxide, and the product was extracted with ether. The ether layer was washed, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure; the residue was washed with acetone / hexane (1:
6) purified and provided the 6a-fluoropregna-1,4-diene-3,20-dione in prisms, with F = 166 to 168 C, 4 # "1 242.5 m, u (e = 16.820) in Ethanol.
<I> Example 4 </I> Pure anhydrous ethyl acetate was substituted for the benzene used in Example 3 and similar results were obtained. <I> Example 5 </I> Instead of the benzene used in Example 3, acetic acid was used, and the mixture was heated at 75 ° C. for 4 hours, and similar results were obtained.
<I> Example 6 </I> The benzene used in Example 3 was replaced by chlorobenzene and the mixture was heated at 80 ° C. for 6 hours, with similar results being achieved.
<I> Example 7 </I> The 2-chloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone was substituted for the 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone used in Example 3 and achieved the same results.
<I> Example </I> 8_ For the 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone used in Example 3, the 5,6-dicyano-1,4-benzoquinone was used and similar results were obtained .
<I> Example 9 </I> The procedure of Example 3 was repeated with the addition of 25 mg of p-nitrophenol to the reaction mixture. Heating for 3.5 hours was sufficient to complete the reaction; received as a product. the 6a-fluoro-pregna-1,4-diene-3,20-dione, with F = 166 to 168 C.