Verfahren zur Herstellung von B-p-Nitrophenylserin
In der Literatur sind zur Herstellung von Paranitrophenylserin zahlreiche Verfahren angeführt. Bei einem Teil derselben wird das threo-Phenylserin zumeist in substituierter Form - nitriert. Bei anderen Verfahren wird Paranitrobenzaldehyd mit Glyzinester kondensiert. Es sind auch Verfahren bekannt, bei welchen Glyzin mit 2 Mol Paranitrobenzaldehyd umgesetzt oder vorerst mit einem anderen Aldehyd und nachfolgend mit Paranitrobenzaldehyd kondensiert wird. Bei letzteren Arbeitsweisen wird die Kondensation in Gegenwart von Erdalkalihydroxyden (siehe Deutsches Patent Nr. 839500) oder in Gegenwart eines Gemisches von Erdalkali und Alkalihydroxyden (siehe Deutsches Patent Nr. 960722) beschrieben. Praktisch wurde die Kondensation in Gegenwart von Calciumoxyd (bzw.
Calciumhydroxyd) durchgeführt. Das Verfahren von Patent Nr. 839500 ergibt Ausbeuten von rund 50 /9, während nach Patent Nr. 960722 gearbeitet die Ausbeuten (auf Nitrophenylserin berechnet) weniger als 506/ob betragen.
(Die im Patent Nr. 839500 angegebene Ausbeute von 60-700/o scheint nicht den Tatsachen zu entsprechen.)
Es wurde nun gefunden, dass threo-4-(p-Nitro- phenyl)-serin mit ausgezeichneten Ausbeuten hergestellt werden kann, wenn man das Kalisalz des Glyzins in Gegenwart von Kaliumcarbonat bei einer Temperatur von über 200 C in wässerig-alkoholischer Lösung mit mehr als ein Mol p-Nitro-benzaldehyd kondensiert. Als Lösungsmittel wird zweckmässig wässeriger Äthyl alkohol verwendet.
Man verwendet zweckmässig etwa 2 Mol p-Nitrobenzaldehyd auf 1 Mol Glyzin. Es ist nämlich bekannt, dass Glyzinsalze mit einem Mol p-Nitro-benzaldehyd eine Verbindung geben, der man allgemein die Konstitution der Schiffschen Base zumutet, weiterhin ist auch bekannt, dass bei der Kondensation schliesslich 2 Mol Aldehyd an 1 Mol Glyzin gebunden werden. Erfindungsgemäss kann daher die Reaktion auch derart durchgeführt werden, dass man vorerst Glyzin mit 1 Mol p-Nitrobenzaldehyd kondensiert, und dann das so erhaltene Kondensationsprodukt nach Isolieren oder unmittelbar im Reaktionsgemisch mit einem weiteren Mol p-Nitrobenzaldehyd reagieren lässt.
Dieses Verfahren liefert bei Temperaturen von 30-35O C hervorragende Ausbeuten. Bei höheren Temperaturen erfolgt langsamer Abfall, während bei tieferen Temperaturen die Ausbeute rasch abnimmt, so dass unter 200 C die Reaktion praktisch nicht mehr durchführbar ist. Es ist daher zweckmässig, die Reaktion bei einer Temperatur von 30-35 C durchzuführen. In diesem Falle ist das Reaktionsgemisch nur schwach gefärbt, während in einem um 10 C höheren Temperaturbereich bereits orangerote Färbung eintritt. Bei dem in der Literatur angeführten Verfahren mit Calciumhydroxyd tritt mehr oder weniger dunkelbrauner Niederschlag auf.
Die Menge des Kaliumcarbonats beträgt auf Glyzin berechnet zweckmässig 2 Mol. Ein Abweichen von dieser Menge nach oben oder unten hat keinen wesentlichen Einfluss auf die Ausbeute.
Die Reaktion verläuft im allgemeinen schnell.
Bei 30-35 C ist die Kondensation praktisch binnen 4 Stunden vollendet. Die Verarbeitung des Reaktionsgemisches kann verschiedenartig erfolgen. Es ist vorteilhaft, das ganze Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure zu behandeln, so dass das Produkt in Form des Chlorhydrats zugegen ist, und weiter so viel konzentrierte Salzsäure hinzuzufügen, dass das Salz aus der wässerigen Lösung verdrängt wird. Um die Löslichkeit des Salzes in Wasser herabzusetzen, ist es angezeigt, das Reaktionsgemisch möglichst tief zu kühlen. Das auskristallisierte Chlorhydrat kann zusammen mit dem Kaliumchlorid und dem hiebei freigewordenen p-Nitrobenzaldehyd durch Filtrieren abgesondert werden. Die Kristalle werden z. B. mit Wasser übergossen, um p-Nitro-benzaldehyd zurückzuerhalten.
Aus dem wässerigen Filtrat scheidet sich nach entsprechendem Einstellen des pH-Wertes das threo-/i-qn-Nitrothenyl)-serin in nahezu farblosen Kristallen aus. Die Verarbeitung kann jedoch auch nach anderen bekannten Methoden erfolgen.
Beispiele
1. 5 b Glyzin werden in 11 ml Wasser und 14 ml 4,8n. Kalilauge unter Umrühren gelöst. Eine Lösung von 20 g p-Nitro-benzaldehyd in 100 ml 960/0 Sithylalko- hol wird warm hinzugefügt. Es entsteht eine hellgelbe homogene Lösung, die auf 20" C gekühlt wird. Nunmehr werden unter Umrühren 20 g trockenes Kaliumkarbonatpulver hinzugestreut. Die Temperatur erhöht sich hierbei auf 310 C und der grösste Teil des Kaliumkarbonates geht in Lösung. Bald setzt Kristallisation ein, und nach etwa 35 Minuten Umrühren bei 30O C erstarrt das Reaktionsgemisch zu einem Kristallbrei.
Das Umrühren wird 4 Stunden nach erfolgter Kaliumkarbonatzugabe fortgesetzt. Die Temperatur wird bei 300 C gehalten. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf 0" C gekühlt und tropfenweise mit 40 ml konzentrierter Salzsäure versetzt (CO2-Entwicklung).
Hierauf wird noch eine Zeitlang umgerührt und dann mit 60 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Re aktionsgemisch wird über Nacht bei -10" C im Kühlschrank gehalten. Nachher wird das schwach gelbliche Gemisch auf ein Saugfilter gebracht, die flüssige Phase wird stark abgesogen und die Kristalle werden mit konzentrierter Salzsäure gewaschen. Das Filtrieren erfolgt ebenfalls bei einer Temperatur unter 0 C. Das Filtrat (A) ist hellgelb, der Niederschlag fast weiss. Der feuchte Niederschlag wird in 100 ml Wasser bei 400 C auf dem Wasserbad eine halbe Stunde lang umgerührt, das Unlösliche wird auf dem Saugfilter abgesondert und 8mal mit 2,5 ml Wasser gewaschen.
Der auf dem Filter zurückgebliebene Niederschlag ist regeneriertes p-Nitro-benzaldehyd, dessen Gewicht nach dem Trocknen 8,8 g beträgt.
Schmp. 104 C.
Das Filtrat (A) ergab nach Entfernen des Alkohols weitere 0,5 g p-Nitro-benzaldehyd (Schmp. 105 C).
Das regenerierte p-Nitro-benzaldehyd beträgt 93 öle der Theorie.
Das hellgelbe Filtrat wird mit festem Natriumazetat oder Natrininhydrokarbonat auf pH = 3,5 eingestellt, worauf sich feine Nadeln ausscheiden. Nach Abkühlen mit Eiswasser werden nach etwa 2 Stunden die Kristalle abgenutscht, 2mal mit 5 ml Azeton gewaschen, dann mit 10 ml Wasser angeschlämmt, 5 mal mit 5 ml Wasser, und schliesslich 2mal mit 5 ml Azeton gewaschen. Das gewonnene threo-p-Nitro-phenylserin ist fast farblos und kristallin. Das Trockengewicht beträgt 12,7 g. Schmp. 195 C (Zersetzung).
Aschengehait (Sulfat) 0,1.60/0.
Das Folgende dient zur Illustration der Tatsache, dass bvi niedrigen Temperaturen praktische Mengen von threo-p-Nitro-phenylserin nicht zu gewinnen sind. l4an verfährt wie im Beispiel 1 angegeben bei Anwendung derselben Mengen, mit dem Unterschied, dass 25 g K2CO1 verwendet werden. Diese Menge Kaliumkarbonat wird zum Reaktionsgemisch bei 150 C unter Umrühren und Kühlen hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich auf 170 C und das 4 stün- dige Umrühren erfolgt bei 20 C.
Hierauf werden 60 mal konzentrierter Salzsäure zugetropft und nach Nachlassen der starken Schaumbildung weitere 50 ml konzentrierter Salzsäure. Über Nacht wird das Kristallgemisch bei 100 C im Kühlschrank gehalten. Nachher wird abgenutscht, mit 10 ml konzentrierter Salzsäure gewaschen. Hierauf werden die Kristalle mit 100 ml Wasser von 35 bis 400 C 4 Stunden lang geschüttelt. Das Unlösliche wird abgenutscht, 8mal mit 2b5 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Das Gewicht beträgt 18,4 g. Schmp.
105-1079C. Die Menge des regenerierten p-Nitrobenzaldehyds beträgt also 920/o der angewandten Menge von 20 g.
Der pH-Wert des farblosen Filtrates wird durch Zugabe von festem NaHCO und festem Natriumazetat auf 3,5 gestellt. Auf Kühlen mit Eiswasser erfolgte praktisch keine Ausscheidung.
2. 5 g Glyzin werden in 25 ml 2,68-n. wässerigem KOH gelöst und eine warme Lösung von 20 g p Nitro-benzaldehyd in 100 ml 960/0 Alkohol wird zugegossen. Das Reaktionsgemisch wird auf 200 C gekühlt, worauf unter Umrühren pulverförmiges, trokkenes K2CO5 zugestreut wird. Die Temperatur des Gemisches steigt auf 32 C. Nach 5 Minuten entsteht ein dichter Kristallbrei. Bei sorgfältigem Rühren wird der Kristallbrei auf 450 C erwärmt. Bei dieser Temperatur wird 1 Stunde lang umgerührt. Hierauf wird die Innentemperatur auf 520 C gehoben, worauf sich die Farbe des Gemisches verdunkelt (tief orangerot).
Das Erwärmen wird abgestellt, und die Temperatur sinkt im Ablauf von 30 Minuten auf 420 C. Die Gesamtdauer des Erwärmens beträgt 11/2 Stunden. Mit Eiswasser wurde nun das Gemisch auf 18 C abgekühlt und unter Umrühren und weiterem Kühlen tropfenweise mit 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt.
Die Innentemperatur beträgt hiebei 15" C. Nach Zufügen von weiteren 60 ml konzentrierter Salzsäure wird das Gemisch über Nacht bei 100 C im Kühlschrank gehalten. Die weitere Verarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 angegeben. Das zurückgewonnene p-Nitro-benzaldehyd ist rötlich gefärbt. Gewicht 6,68 g, Schmp. 96980 C.
Die Azidität des p-Nftro-benzaldehyd-Filtrates wurde mit festem NaHCO5 abgestumpft. Hierauf wurde das Filtrat mit Kohle geklärt, schliesslich mit Natriumazetat auf pH 3,5 eingestellt. Nach 2tägigem Stehen wurden die ausgeschiedenen Kristalle isoliert.
Das Gewicht des gewonnenen p-Nitro-phenylserins betrug 7,6 g, bei einem Schmp. von 1860 C (Zersetzung).