CH376097A - Process for the preparation of 4-halo-3-keto-4-steroids - Google Patents

Process for the preparation of 4-halo-3-keto-4-steroids

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CH376097A
CH376097A CH3878656A CH3878656A CH376097A CH 376097 A CH376097 A CH 376097A CH 3878656 A CH3878656 A CH 3878656A CH 3878656 A CH3878656 A CH 3878656A CH 376097 A CH376097 A CH 376097A
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keto
epoxy
steroid
steroids
chloroform
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CH3878656A
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Camerino Bruno
Patelli Bianca
Modelli Renato
Sala Giovanni
Vercellone Alberto
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Farmaceutici Italia
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    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Steroid Compounds (AREA)

Description

  

  Verfahren zur Herstellung von     4-Halogen-3-keto-d        4-steroiden       In der     Hauptpatentschrift    wird ein Verfahren be  schrieben und beansprucht     zur    Herstellung von in     4-          Stellung    substituierten Steroidverbindungen der For  mel I  
EMI0001.0007     
    worin R     (H)OH,        (H)OCOCH3,    O,     (H)COCH3,          (H)COCH20H,        (H)COCH20COCH3    oder       (OH)COCH20COCH3,     R'     H2,        (H)OH    oder O, und  R" OH,     Br,

      Cl oder F bedeuten.  



  Bei diesem Verfahren wird ein     4,5-Epoxy-3-keto-          steroid    der Formel  
EMI0001.0019     
    in einem organischen Lösungsmittel mit Mineralsäuren  behandelt.  



  Nach dem besagten Verfahren können auch neue  Steroidderivate der Formel I, die eine starke     anabole       Wirkung mit einer geringen     androgenen    Wirkung auf  weisen, hergestellt werden, wobei jedoch als Aus  gangsstoffe nur die     ss-Formen    der     4,5-Epoxyde    ver  wendet werden können.  



  Es wurde nun     gefunden,    dass die Steroide der  Formel I, worin R     (H)OH,        (H)OR"',    O,     (CH3)OH,     R'     H2,        (H)OH,    O, R" Cl, F und R"' einen     Acylrest     bedeuten, auch aus der     a-Form    oder einer Mischung  der a- und     ss-Form    der     4,5-Epoxyde    hergestellt wer  den können, wenn man diese in einem     inerten    orga  nischen     Lösungsmittel,

      vorzugsweise in reinem       Chloroform    oder in Äthanol enthaltendem     Chloro-          form,        mit    wasserfreiem     Chlorwasserstoff    oder     Pyri-          diniumchlorid    zu einem 4     -Chlor    - 3 -     keto    - 44 -     steroid     oder     mit        wasserfreiem        Fluorwasserstoff    zu einem       4-Fluor-3-keto-44-steroid    umsetzt.  



  Es ist demgemäss mit     Hilfe    des vorliegenden er  findungsgemässen Verfahrens möglich, die     4-Chlor-          und        4-Fluor-Steroide    direkt aus dem Gemisch der       4,5,B-    und     4,5a-Epoxyde    herzustellen, das man durch       Behandeln    der     3-Keto-44-steroide    mit alkalischem  Wasserstoffsuperoxyd erhält, wobei man, neben der  Vereinfachung des Verfahrens, eine beträchtliche Er  höhung der Ausbeuten erzielt.  



  Die     erfindungsgemäss-    hergestellten Verbindun  gen zeigen eine starke     anabole        Wirkung    auf die     Pro-          teinsynthese,    aber keine wesentliche     androgene    Wir  kung, während die beiden     genannten        Wirkungen    bei  den bisher in der     Therapie    verwendeten Steroiden  stets mit gleicher     Intensität    auftreten.  



  Es ist nunmehr     möglich,    von der     anabolen    Wir  kung Gebrauch zu machen, ohne dass gleichzeitig die  sexuelle Aktivität angeregt wird, was sehr wertvoll  ist für die Behandlung von Schwächezuständen,  Osteoporose, Magerkeit, Rekonvaleszenten, Früh  geburten,     Unterentwicklung    und     Senilität.         Die erfindungsgemässen neuen Produkte zeigen  auch die anderen     Eigenschaften    der bisher verwen  deten Anabolika, indem sie verwendbar sind zur  Behandlung von     Mammacarcinom,    gewissen Funk  tionsstörungen der     Ovarien    usw.  



  <I>Beispiel 1</I>       4-Chlor-testosteron     
EMI0002.0005     
    15 g eines in 375 ml Chloroform gelösten Ge  misches von     4f,5-Epoxy-ätiocholan-17/1-ol-3-on    und       4a,5-Epoxy-androstan-17f-ol-3-on    wird während  etwa 2 Stunden bei Zimmertemperatur mit einem  Strom von gasförmigem     HCI    behandelt.  



  Die     Chloroformlösung    wird mit     Natriumbicar-          bonatlösung    und Wasser gewaschen, getrocknet und  das Lösungsmittel     abdestilliert.     



  Der Rückstand wird aus Benzol oder     wässrigem     Methanol kristallisiert, wobei man 9 g nadelförmiger  Kristalle vom     Schmelzpunkt    186-188  C erhält. Aus  der Mutterlösung erhält man weitere 3,2 g eines  bei 180-184  C schmelzenden Produktes.     A",ax     256     m,u,        e   <I>=</I> 13160.  



  Zum gleichen Ergebnis gelangt man, wenn man  anstelle von Chloroform     Methylenchlorid,    welches  3      ö    Methanol enthält, verwendet bzw. wenn die  Sättigung mit gasförmigem     HCl    während 2 Stunden  bei -8  C erfolgt.  



  <I>Beispiel 2</I>       4-Chlor-testosteron-acetat     2g     4a,5-Epoxyandrostan-17ss-ol-3-on-acetat,     Schmelzpunkt 170-172  C, gelöst in 50 ml wasser  freiem Chloroform, werden während 2 Stunden bei       Zimmertemperatur    mit wasserfreiem     HCt    behandelt,  wobei die Lösung ohne weiteres Dunkeln     blassgelb     wird. Sie wird dann neutral gewaschen und einge  dampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkri  stallisiert, wobei man 1,5 g     4-Chlor-testosteron-acetat,          Schmelzpunkt    226-228  C, erhält.  



  <I>Beispiel 3</I>       4-Chlor-testosteron-acetat     1 g     4a,5-Epoxy-androstan-17f-ol-3-on-acetat    wird  mit 15 ml einer     1,2-n-Lösung    von     Pyridiniumchlorid     in Chloroform während 8 Stunden zum Sieden er  hitzt.  



  Die entstehende Lösung wird mit verdünnter       Salzsäure,    verdünnter     Natriumbicarbonatlösung    und  Wasser gewaschen und schliesslich eingedampft. Man  erhält     4-Chlor-testosteron-acetat   <B>in</B> beinahe quanti  tativer Ausbeute.    <I>Beispiel 4</I>       4-Chlor-1        7a-tnetlzyl-testosteroii     
EMI0002.0037     
    Man löst 3 g     4a,5-Epoxy-17a-methyl-androstan-          17ss-ol-3-on,    Schmelzpunkt 80-82  C,       [a]D    = + 12    4 ,  in 90 ml Chloroform und 9 ml Äthanol und leitet  in die Lösung wasserfreien     HCI,    bis sie gesättigt ist.

    Nach     15minutenlangem    Stehen wird die Lösung mit  Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel       abdestilliert.    Der Rückstand wird durch     Chromato-          graphieren    an 90 g     Florisil    fraktioniert, wobei die ein  zelnen Fraktionen mit Äther     eluiert    und aus Äther  umkristallisiert werden. Man erhält 2,2 g     4-Chlor-          17a-methyl-testosteron,    Schmelzpunkt 148-150" C,  256     m < i.,        e    = 14000.  



  <I>Beispiel 5</I>       4-Chlor-adrenosteron     
EMI0002.0053     
    0,2 g eines Gemisches von     4/3,5-Epoxy-ätio-          cholan-3,11,17-trion    und     4a,5-Epoxy-androstan-          3,11,17-trion    (erhalten durch     Epoxydieren    von 0,2 g       Adrenosteron    mit     H,0.,    und     NaOH)    werden in 15 ml  Chloroform und 1,5 ml     Athanol    gelöst und während  30 Minuten mit wasserfreiem     HCl    behandelt. Die  Lösung wird dann in üblicher Weise aufgearbeitet  und der Rückstand aus Äther umkristallisiert.

   Man  erhält 90 mg     4-Chlor-adrenosteron,    Schmelzpunkt  175-177  C,     i        ",a,    = 255     m,ci.,        E   <I>-</I> 11630.  



  <I>Beispiel 6</I>       4-Flcior-testosteron-acetat     
EMI0002.0070     
      Man löst 1 g eines Gemisches von     4ss,5-Epoxy-          ätiocholan-17ss-ol-3-on-acetat    und     4a,5-Epoxy-andro-          stan-17ss-ol-3-on-acetat    in 30 ml Chloroform und  30 ml absolutem Äthanol und behandelt während  1 Stunde mit wasserfreiem HF. Hierauf fügt man     2-n-          Natronlauge    zu, bis die Lösung schwach sauer rea-    giert.

   Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser  gewaschen und getrocknet, worauf man das Lösungs  mittel     abdestilliert.    Durch     Umkristallisieren    aus Äther  erhält man 190 mg     4-Fluor-testosteronacetat,    Schmelz  punkt 178-180  C,     A",ax    = 241     my,        E   <I>=</I> 11670.

      <I>Beispiel 7</I>       4-Fluor-testosteron-propionat     
EMI0003.0014     
    Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 6 erhält  man, ausgehend von einem Gemisch von     4ss,5-Epoxy-          ätiocholan-17ss-ol-3-on-propionat    und     4a,5-Epoxy-          androstan-17ss-ol-3-on-propionat,    das nach     Umkri-          stallisieren    aus     Petroläther    einen Schmelzpunkt von  128-130  C     zeigt,        A",a@    = 243     my,        e   <I>=</I> 12 300.  



  Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren her  stellbaren Produkte zeigen folgende pharmakologische  Wirkung:  Das     4-Chlor-testosteron-propionat    bewirkt eine  Gewichtszunahme des M.     levator        ani    von 5 auf  27 mg; das     4-Chlor-testosteron    von 5 auf 19 mg; das         4-Chlor-17a-methyl-testosteron    von 9,8 auf 24,5 mg;  das     4-Fluor-testosteron-propionat    von 7,9 auf 20 mg.

    Das     4-Chlor-testosteron-propionat    bewirkt eine Ge  wichtszunahme der Prostata von 6,7 auf 43 mg (Ver  hältnis der     anabolischen    zur     androgenen    Wirkung  = 0,61); das     4-Chlor-testosteron    von 6,7 auf 31,5 mg  (das oben angegebene Verhältnis beträgt 0,57); das       4-Chlor-17a-methyl-testosteron    von 4,2 auf 48,7 mg  (das oben angegebene Verhältnis beträgt 0,35); das       4-Fluor-testosteron-propionat    von 5,2 auf 39,2 mg  (das oben angegebene Verhältnis beträgt 0,35).



  Process for the preparation of 4-halo-3-keto-d 4-steroids In the main patent specification a process is described and claimed for the preparation of steroid compounds of the formula I substituted in the 4-position
EMI0001.0007
    where R (H) OH, (H) OCOCH3, O, (H) COCH3, (H) COCH20H, (H) COCH20COCH3 or (OH) COCH20COCH3, R 'H2, (H) OH or O, and R "OH, Br,

      Cl or F mean.



  In this process, a 4,5-epoxy-3-keto steroid of the formula
EMI0001.0019
    treated in an organic solvent with mineral acids.



  According to the said process, new steroid derivatives of the formula I, which have a strong anabolic effect with a low androgenic effect, can be prepared, but only the ss forms of 4,5-epoxides can be used as starting materials.



  It has now been found that the steroids of the formula I, wherein R (H) OH, (H) OR "', O, (CH3) OH, R' H2, (H) OH, O, R" Cl, F and R "'mean an acyl radical, also from the a-form or a mixture of the a- and ss-form of the 4,5-epoxides who can, if they are in an inert organic solvent,

      preferably in pure chloroform or in chloroform containing ethanol, with anhydrous hydrogen chloride or pyridinium chloride to form a 4-chloro-3-keto-44-steroid or with anhydrous hydrogen fluoride to form a 4-fluoro-3-keto-44-steroid .



  It is accordingly possible with the help of the present inventive method to prepare the 4-chloro and 4-fluoro steroids directly from the mixture of 4,5, B- and 4,5a-epoxides, which is obtained by treating the 3-keto -44-steroids obtained with alkaline hydrogen peroxide, which, in addition to simplifying the process, achieved a considerable increase in yields.



  The compounds produced according to the invention show a strong anabolic effect on protein synthesis, but no significant androgenic effect, while the two mentioned effects always occur with the same intensity with the steroids previously used in therapy.



  It is now possible to use the anabolic effect without stimulating sexual activity at the same time, which is very valuable for the treatment of weaknesses, osteoporosis, leanness, convalescents, premature births, underdevelopment and senility. The new products according to the invention also show the other properties of the previously used anabolic steroids in that they can be used for the treatment of breast cancer, certain functional disorders of the ovaries, etc.



  <I> Example 1 </I> 4-chloro testosterone
EMI0002.0005
    15 g of a mixture of 4f, 5-epoxy-etiocholan-17/1-ol-3-one and 4a, 5-epoxy-androstan-17f-ol-3-one dissolved in 375 ml of chloroform is added for about 2 hours Treated room temperature with a stream of gaseous HCl.



  The chloroform solution is washed with sodium bicarbonate solution and water and dried, and the solvent is distilled off.



  The residue is crystallized from benzene or aqueous methanol, 9 g of needle-shaped crystals having a melting point of 186-188 ° C. being obtained. A further 3.2 g of a product melting at 180-184 ° C. are obtained from the mother solution. A ", ax 256 m, u, e <I> = </I> 13160.



  The same result is obtained if, instead of chloroform, methylene chloride, which contains 3 ° of methanol, is used, or if saturation with gaseous HCl takes place at -8 ° C. for 2 hours.



  <I> Example 2 </I> 4-chloro-testosterone acetate 2g 4a, 5-epoxyandrostan-17ss-ol-3-on-acetate, melting point 170-172 ° C., dissolved in 50 ml of anhydrous chloroform, are used during 2 Treated with anhydrous HCt for hours at room temperature, the solution turning pale yellow without further darkening. It is then washed neutral and evaporated. The residue is recrystallized from methanol, 1.5 g of 4-chloro-testosterone acetate, melting point 226-228 ° C., being obtained.



  <I> Example 3 </I> 4-chloro-testosterone acetate 1 g of 4a, 5-epoxy-androstane-17f-ol-3-one acetate is mixed with 15 ml of a 1.2 N solution of pyridinium chloride in Chloroform is heated to boiling for 8 hours.



  The resulting solution is washed with dilute hydrochloric acid, dilute sodium bicarbonate solution and water and finally evaporated. 4-chloro-testosterone acetate is obtained in an almost quantitative yield. <I> Example 4 </I> 4-chloro-1 7a-tnetlzyl-testosteroii
EMI0002.0037
    3 g of 4a, 5-epoxy-17a-methyl-androstan- 17ss-ol-3-one, melting point 80-82 ° C., [a] D = + 12 4, are dissolved in 90 ml of chloroform and 9 ml of ethanol and passed into the anhydrous HCI solution until saturated.

    After standing for 15 minutes, the solution is washed with water, dried and the solvent is distilled off. The residue is fractionated by chromatography on 90 g of Florisil, the individual fractions being eluted with ether and recrystallized from ether. 2.2 g of 4-chloro-17a-methyl-testosterone, melting point 148-150 "C, 256 m <i., E = 14,000 are obtained.



  <I> Example 5 </I> 4-chloro-adrenosterone
EMI0002.0053
    0.2 g of a mixture of 4 / 3,5-epoxy-etio-cholan-3,11,17-trione and 4a, 5-epoxy-androstan-3,11,17-trione (obtained by epoxidizing 0.2 g of adrenosterone with H, 0., and NaOH) are dissolved in 15 ml of chloroform and 1.5 ml of ethanol and treated with anhydrous HCl for 30 minutes. The solution is then worked up in the usual way and the residue is recrystallized from ether.

   90 mg of 4-chloro-adrenosterone, melting point 175-177 C, i ", a, = 255 m, ci., E <I> - </I> 11630 are obtained.



  <I> Example 6 </I> 4-Flcior-testosterone-acetate
EMI0002.0070
      Dissolve 1 g of a mixture of 4ss, 5-epoxy-ätiocholan-17ss-ol-3-on-acetate and 4a, 5-epoxy-androstane-17ss-ol-3-on-acetate in 30 ml of chloroform and 30 ml of absolute ethanol and treated with anhydrous HF for 1 hour. 2N sodium hydroxide solution is then added until the solution reacts slightly acidic.

   The precipitate is separated off, washed with water and dried, whereupon the solvent is distilled off. Recrystallization from ether gives 190 mg of 4-fluoro-testosterone acetate, melting point 178-180 C, A ", ax = 241 my, E <I> = </I> 11670.

      <I> Example 7 </I> 4-fluoro testosterone propionate
EMI0003.0014
    Using the same procedure as in Example 6, starting from a mixture of 4ss, 5-epoxy-ätiocholan-17ss-ol-3-one-propionate and 4a, 5-epoxy-androstane-17ss-ol-3-one-propionate , which after recrystallization from petroleum ether shows a melting point of 128-130 C, A ", a @ = 243 my, e <I> = </I> 12 300.



  The products that can be produced by the process according to the invention show the following pharmacological action: 4-chloro-testosterone propionate increases the weight of M. levator ani from 5 to 27 mg; 4-chloro-testosterone from 5 to 19 mg; the 4-chloro-17a-methyl-testosterone from 9.8 to 24.5 mg; the 4-fluoro testosterone propionate from 7.9 to 20 mg.

    The 4-chloro testosterone propionate increases the weight of the prostate from 6.7 to 43 mg (ratio of anabolic to androgenic effects = 0.61); the 4-chloro-testosterone from 6.7 to 31.5 mg (the ratio given above is 0.57); the 4-chloro-17a-methyl-testosterone from 4.2 to 48.7 mg (the ratio given above is 0.35); the 4-fluoro-testosterone propionate from 5.2 to 39.2 mg (the ratio given above is 0.35).

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-3-keto-d4-steroiden mit starker anaboler und geringer andro- gener Wirkung der Formel EMI0003.0043 worin R (H)OH, (H)OR"', O, (CH3)OH, R' H." (H)OH, O, R" Cl, F und R"' einen Acylrest bedeuten, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein 4,5-Epoxy-3-keto- steroid der Formel . PATENT CLAIM Process for the production of 4-halogen-3-keto-d4-steroids with a strong anabolic and low androgenic effect of the formula EMI0003.0043 where R (H) OH, (H) OR "', O, (CH3) OH, R' H." (H) OH, O, R "Cl, F and R" 'mean an acyl radical, characterized in that a 4,5-epoxy-3-keto steroid of the formula. EMI0003.0051 oder ein Gemisch eines solchen 4a,5-Epoxy-3-keto- steroids mit dem entsprechenden 4ss,5-Epoxy-3-keto- steroid in einem inerten organischen Lösungsmittel mit wasserfreiem Chlorwasserstoff oder Pyridinium- chlorid zum 4-Chlor-3-keto-44-steroid oder mit was serfreiem Fluorwasserstoff zum 4-Fluor-3-keto-44- steroid umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. EMI0003.0051 or a mixture of such a 4a, 5-epoxy-3-keto steroid with the corresponding 4ss, 5-epoxy-3-keto steroid in an inert organic solvent with anhydrous hydrogen chloride or pyridinium chloride to form 4-chloro-3-keto -44-steroid or with anhydrous hydrogen fluoride to the 4-fluoro-3-keto-44- steroid. SUBCLAIMS 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein 4a,5- Epoxy-3-ketosteroid verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein 4ss,5 Epoxy-3-keto-steroid verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein Gemisch der 4a,5- und 4ss,5-Epoxy-3-keto-steroide verwendet, wie es durch direkte Epoxydation eines 3-Keto-J4- steroids mit Wasserstoffsuperoxyd in alkalischem Milieu erhältlich ist. 4. Process according to claim, characterized in that a 4a, 5-epoxy-3-ketosteroid is used as the starting material. 2. The method according to claim, characterized in that a 4ss, 5 epoxy-3-keto-steroid is used as the starting material. 3. The method according to claim, characterized in that a mixture of 4a, 5- and 4ss, 5-epoxy-3-keto-steroids is used as the starting material, as is achieved by direct epoxidation of a 3-keto-J4- steroid with hydrogen peroxide is available in an alkaline medium. 4th Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das 4,5-Epoxy-3-keto-steroid in reinem Chloroform oder in Äthanol enthaltendem Chloroform gelöst und mit einem Strom von Chlor wasserstoff behandelt wird. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das 4,5-Epoxy-3-keto-steroid mit einer chloroformischen Lösung von Pyridinium- chlorid zum Sieden erhitzt. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das 4,5-Epoxy-3-keto-steroid in Chloroform mit Fluorwasserstoff behandelt. Process according to claim, characterized in that the 4,5-epoxy-3-keto-steroid is dissolved in pure chloroform or in chloroform containing ethanol and treated with a stream of hydrogen chloride. 5. The method according to claim, characterized in that the 4,5-epoxy-3-keto-steroid is heated to boiling with a chloroformic solution of pyridinium chloride. 6. The method according to claim, characterized in that the 4,5-epoxy-3-keto-steroid is treated in chloroform with hydrogen fluoride.
CH3878656A 1956-04-23 1956-10-22 Process for the preparation of 4-halo-3-keto-4-steroids CH376097A (en)

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IT611656 1956-04-23
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WO2001042275A1 (en) * 1999-12-08 2001-06-14 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Unsaturated 14,15-cyclopropane-androstanes, a method for their production and pharmaceutical compositions containing these compounds

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