Verfahren zur Herstellung von Harnstoffderivaten
Es wurde gefunden, dass man zu pharmazeutisch wertvollen neuen Verbindungen gelangt, wenn man Arylsulfoisocyanate oder ihre unter den angewendeten Reaktionsbedingungen spaltbaren Addukte an Verbindungen mit aktivem Wasserstoffatom mit O-Alkyl-hydroxylaminen oder O,N-Dialkylhydroxylaminen umsetzt.
Als Arylsulfoisocyanate seien erwähnt: Benzolsulfoisocyanat, o-, m- und p-Alkylbenzol-sulfoiso- cyanate mit 1-5 C-Atomen im Alkylrest, Halogenbenzol-sulfoisocyanate, wie z. B. o-, m- und p-Chlorbenzol-sulfoisocyanate oder o-, m- und p-Brombenzol-sulfoisocyanate sowie o-, m- und p-Nitrobenzol-sulfoisocyanate, Benzol-sulfoisocyanate mit mehreren der genannten Substituenten, Sulfoisocyanate der Naphthalinreihe sowie Verbindungen mit mehreren Sulfoisocyanatgruppen.
Im einfachsten Falle werden die genannten Sulfo- isocyanate in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Chlorkohlenwasserstoffe der alipha- tischen und aromatischen Reihe mit Alkylhydroxylaminen umgesetzt. Die Reaktion verläuft unter Wärmeentwicklung, und die neuen Verbindungen scheiden sich kristallin ab.
O-Alkyl-hydroxylamine sind in bekannter Weise herstellbar durch Alkylierung von Hydroxylamin Derivaten mit geschützter Aminogruppe, beispielsweise aus Hydroxylamin-disulfonsäure oder aus Hydroxy-urethanen. Geeignete O-Alkylhydroxylamine für die erfindungsgemässe Reaktion sind solche, deren Alkylrest 1-6 C-Atome enthält, z. B. O-Methylhydroxylamin, O-Äthylhydroxylamin, O-Propylhydroxylamin, O-Isopropylhydroxylamin, O-Butylhydroxylamin, O-Isobutylhydroxylamin usw.
Geeignete O,N-Dialkylhydroxylamine sind solche, die in den Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. Dimethyl-, Dipropyl- usw. -hydroxylamine, wobei die Alkylgruppen an Stickstoff und am Sauerstoff gleich oder verschieden sein können.
Eine besondere Ausführungsform der Reaktion geht an Stelle der freien Sulfoisocyanate von deren rückspaltbaren Addukten an Verbindungen mit aktivem Wasserstoffatom aus. Als solche seien genannt: Arylsulfourethane, die sich von Alkoholen oder Phenolen ableiten, Umsetzungsprodukte von Arylsulfoisocyanaten mit Malonester, Acetessigester usw.
Die bisher unbekannten Verbindungen, die als N-Arylsulfo-N'-alkoxy-Harnstoffe bezeichnet werden können, zeichnen sich durch eine sehr gute blutzuckersenkende Wirkung aus und können z. B. als orale Antidiabetica Verwendung finden.
EMI1.1
Zu einer aus 19,7 g (0,1 Mol) p-Toluolsulfoisocyanat und 100 cm abs. Benzol bestehenden Mischung tropft man unter Rühren und gelinder Kühlung ein Gemisch aus 9,8 g (0,11 Mol) n-Butoxyamin und 15 cmÜ abs. Benzol. Es bildet sich ein weisser Kristallbrei, den man einige Stunden bei Raumtemperatur nachrührt, absaugt und mit Benzol wäscht. Das luftgetrocknete Präparat der obigen Formel (etwa 20 g) schmilzt bei 133-135 .
C12H18N2O4S (286,2)
Ber.: C 50,31 H 6,34 N 9,79 0 22,36
S 11,20
Gef.: C 50,43 H 6,24 N 9,95 0 22,78
S 10,95
Beispiel 2
Zu einer aus 36,6 g (0,2 Mol) Benzolsulfoisocyanat und 100 cm3 abs. Benzol bestehenden Mischung tropft man unter Rühren und Kühlen mit fliessendem Wasser innerhalb einer halben Stunde 17,8 g (0,2 Mol) O-n-Butyl-hydroxylamin, welches man vorher mit 30 cm3 abs. Benzol verdünnt hat.
Man rührt noch 1 Stunde bei Raumtemperatur nach, kühlt auf etwa + 60 ab und saugt den ausgeschiedenen weissen kristallinen N-Benzolsulfonyl-N'-nbutoxy-harnstoff ab. Er wird mit wenig Benzol gewaschen und trocknen gelassen. Man erhält 32,5 g des Produktes vom Schmelzpunkt 1201220.
Beispiel 3
Man legt ein Gemisch aus 39,4 g (0,2 Mol) p-Toluolsulfoisocyanat und 200 cm3 abs. Benzol vor und lässt unter Eiskühlung und Rühren innerhalb einer Stunde eine Mischung aus 9,4 g (0,2 Mol) O-Methyl-hydroxylamin und 50 cm3 abs. Benzol eintropfen. Dann wird noch etwa 2 Stunden lang bei gelinder Kühlung nachgerührt und die ausgeschiedene halbfeste weisse Masse abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Man lässt das Filtergut freiwillig trocknen und erhält 38 g rohen N-p-Toluolsulfonyl N'-methoxy-harnstoff vom Schmelzpunkt 121-124".
Zur Reinigung kristallisiert man zweimal aus der fünffachen Menge Essigester um und erhält 28,2 g des Produktes vom Schmelzpunkt 128-129 .
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Zu einem aus 21,8 g (0,1 Mol) p-Chlorbenzolsulfoisocyanat und 80 cm3 absolutem Benzol bestehenden Gemisch lässt man unter Eiskühlung und Rühren innerhalb 30 Minuten 8,9 g (0,1 Mol) Butoxyamin, welches mit 20 cm3 absolutem Benzol verdünnt ist, eintropfen. Man rührt all/2 Stunden bei Raumtemperatur und 30 Minuten unter Eiskühlung nach, saugt ab und wäscht den rohen N-p-Ghlor- benzolsulfonyl-N'-n-butoxy-harnstoff mit Benzol. Man erhält nach Trocknen 25,2 g vom Fp. 136-139 .
Man kristallisiert zweimal aus je 250 cm3 Benzol um und erhält 21,7 g der reinen Verbindung vom Fp. 139-141".
Beispiel 5
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Man legt ein Gemisch aus 19,7 g (0,1 Mol) p-Toluolsulfoisocyanat und 100 cm3 abs. Benzol vor und lässt unter Eiskühlung und Rühren eine aus 8,9 g (0,1 Mol) O,N-Diäthylhydroxylamin und 30 cm3 abs. Benzol bestehende Mischung eintropfen. Die erhaltene klare Lösung wird im Vakuum vom Benzol befreit. Den als Rückstand resultierenden Kristallbrei verrührt man mit Petroläther und gewinnt durch Absaugen, Waschen mit Petroläther und Trocknen 22,5 g rohen N-p-Toluolsulfonyl-N'-äthyl-N'-äthoxyharnstoff vom Fp. 80-860. Zur Reinigung wird einmal aus Äther und zweimal aus Essigester umkristallisiert. Die reine Verbindung schmilzt dann bei 93-940.
Process for the production of urea derivatives
It has been found that pharmaceutically valuable new compounds are obtained if aryl sulfoisocyanates or their adducts, which can be cleaved under the reaction conditions used, on compounds having an active hydrogen atom are reacted with O-alkyl-hydroxylamines or O, N-dialkylhydroxylamines.
Aryl sulfoisocyanates that may be mentioned are: benzenesulfoisocyanate, o-, m- and p-alkylbenzene sulfoisocyanates with 1-5 carbon atoms in the alkyl radical, halobenzene sulfoisocyanates, such as. B. o-, m- and p-chlorobenzene sulfoisocyanates or o-, m- and p-bromobenzene sulfoisocyanates and o-, m- and p-nitrobenzene sulfoisocyanates, benzene sulfoisocyanates with several of the substituents mentioned, sulfoisocyanates of the naphthalene series as well as compounds with several sulfoisocyanate groups.
In the simplest case, the sulfoisocyanates mentioned are reacted with alkyl hydroxylamines in an inert solvent such as benzene, toluene, chlorinated hydrocarbons of the aliphatic and aromatic series. The reaction takes place with the development of heat and the new compounds separate out in crystalline form.
O-alkyl-hydroxylamines can be prepared in a known manner by alkylating hydroxylamine derivatives with a protected amino group, for example from hydroxylamine disulfonic acid or from hydroxyl urethanes. Suitable O-alkylhydroxylamines for the reaction according to the invention are those whose alkyl radical contains 1-6 carbon atoms, e.g. B. O-methylhydroxylamine, O-ethylhydroxylamine, O-propylhydroxylamine, O-isopropylhydroxylamine, O-butylhydroxylamine, O-isobutylhydroxylamine, etc.
Suitable O, N-dialkylhydroxylamines are those which contain 1-6 carbon atoms in the alkyl groups, e.g. B. dimethyl, dipropyl, etc. hydroxylamines, where the alkyl groups on nitrogen and on oxygen can be the same or different.
A particular embodiment of the reaction starts from the free sulfoisocyanates from their cleavable adducts with compounds with an active hydrogen atom. These include: arylsulfourethanes, which are derived from alcohols or phenols, reaction products of arylsulfoisocyanates with malonic esters, acetoacetic esters, etc.
The previously unknown compounds, which can be referred to as N-arylsulfo-N'-alkoxy ureas, are characterized by a very good blood sugar-lowering effect and can, for. B. find use as oral antidiabetic agents.
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To one of 19.7 g (0.1 mol) of p-toluenesulfoisocyanate and 100 cm abs. Benzene existing mixture is added dropwise with stirring and gentle cooling a mixture of 9.8 g (0.11 mol) of n-butoxyamine and 15 cmÜ abs. Benzene. A white crystal slurry forms, which is stirred for a few hours at room temperature, filtered off with suction and washed with benzene. The air dried preparation of the above formula (about 20 g) melts at 133-135.
C12H18N2O4S (286.2)
Calcd .: C 50.31 H 6.34 N 9.79 0 22.36
S 11.20
Found: C 50.43 H 6.24 N 9.95 0 22.78
S 10.95
Example 2
To one of 36.6 g (0.2 mol) of benzene sulfoisocyanate and 100 cm3 of abs. Benzene-existing mixture is added dropwise with stirring and cooling with running water within half an hour 17.8 g (0.2 mol) of O-n-butyl-hydroxylamine, which one beforehand with 30 cm3 abs. Has diluted benzene.
The mixture is stirred for a further 1 hour at room temperature, cooled to about +60 and the precipitated white crystalline N-benzenesulfonyl-N'-n-butoxy urea is filtered off with suction. It is washed with a little benzene and left to dry. 32.5 g of the product with a melting point of 1201220 are obtained.
Example 3
A mixture of 39.4 g (0.2 mol) of p-toluenesulfoisocyanate and 200 cm3 of abs. Benzene and, while cooling with ice and stirring, leaves a mixture of 9.4 g (0.2 mol) of O-methyl-hydroxylamine and 50 cm3 of abs. Drip in benzene. The mixture is then stirred for a further 2 hours with gentle cooling and the semisolid white mass which has separated out is filtered off with suction and washed with benzene. The filter material is left to dry voluntarily and 38 g of crude N-p-toluenesulfonyl N'-methoxy urea with a melting point of 121-124 "are obtained.
For purification, it is recrystallized twice from five times the amount of ethyl acetate and 28.2 g of the product with a melting point of 128-129 are obtained.
EMI2.1
8.9 g (0.1 mol) of butoxyamine, mixed with 20 cm3 of absolute benzene, are added to a mixture consisting of 21.8 g (0.1 mol) of p-chlorobenzenesulfoisocyanate and 80 cm3 of absolute benzene over a period of 30 minutes while cooling with ice and stirring is diluted, drip in. The mixture is stirred every 1/2 hours at room temperature and for 30 minutes with ice cooling, filtered off with suction and the crude N-p-chlorobenzenesulfonyl-N'-n-butoxyurea is washed with benzene. After drying, 25.2 g of melting point 136-139 are obtained.
It is recrystallized twice from 250 cm3 of benzene each time and 21.7 g of the pure compound of melting point 139-141 "are obtained.
Example 5
EMI2.2
A mixture of 19.7 g (0.1 mol) of p-toluenesulfoisocyanate and 100 cm3 of abs. Benzene and, while cooling with ice and stirring, leaves a mixture of 8.9 g (0.1 mol) of O, N-diethylhydroxylamine and 30 cm3 of abs. Drip in existing mixture of benzene. The clear solution obtained is freed from benzene in vacuo. The resulting crystal slurry is stirred up with petroleum ether and 22.5 g of crude N-p-toluenesulfonyl-N'-ethyl-N'-ethoxyurea with a melting point of 80-860 are obtained by suction, washing with petroleum ether and drying. For purification, it is recrystallized once from ether and twice from ethyl acetate. The pure compound then melts at 93-940.