CH376928A

CH376928A - Verfahren zur Herstellung von Indolo-chinolizinen

Info

Publication number: CH376928A
Application number: CH6312458A
Authority: CH
Inventors: Cohen Aaron; George Philpott Peter
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1957-09-12
Filing date: 1958-08-21
Publication date: 1964-04-30

Description

Verfahren zur Herstellung von Indolo-chinolizinen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,2,3,4,6,7,12;12b- Octahydro-indolo[2,3-a]chinolizinen der Formel
EMI0001.0008
worin R2 Wasserstoff oder Alkyl, und R" und R4 je Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entspre chende 2-Oxo-octahydro-indolo-chinolizine reduziert.

Das als Reduktionsprodukt entstandene Carbinol kann acyliert werden. Als Acylradikale kommen z. B. Acetyl, Propionyl, Isobutyryl oder auch Benzoyl, Phenacetyl und andere in Betracht. Die Radikale R2, R3 und R4 können z.

B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl und ähnliche dar stellen. R., und R4 können auch Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxyreste oder Chlor, Brom oder Jod bedeuten. R3 und R4 können z. B. in den Stellungen 9 und 10 der obigen Formel stehen.

Die Reduktion der genannten Oxoverbindung kann z. B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platin oder Palladium, durchgeführt werden. Nach einer andern Ausfüh rungsform behandelt man die Oxoverbindung mit einem Alkalimetall-Metallhydrid, z. B. mit Lithium- Aluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder mit Natrium bzw. Kaliumborhydrid in Methanol.

Falls man die Acylderivate erhalten will, behan delt man das erhaltene Carbinol mit einem entspre chenden Säurederivat, z. B. einem Säureanhydrid, einem Säureester usw. Wenn z.

B. ein Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, But- tersäureanhydrid, als Acylierungsmittel verwendet wird, so erfolgt die Reaktion zweckmässig in Gegen wart einer tertiären Base, wie Pyridin; verwendet man dagegen einen Ester der entsprechenden Säure, dann erfolgt die Acylierung am besten in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie Natriummetall, oder einem Alkalimetallalkoholat, z.

B. Natriummethan- olat.

Je nachdem, ob R2 Wasserstoff oder Alkyl be deutet, enthalten die Verfahrensprodukte 2 oder 3 asymmetrische Kohlenstoffatome. Bei der Reduktion entstehen deshalb 2 bzw. 4 verschiedene Racemate, wobei das Verhältnis zwischen den verschiedenen Racematen mit den Versuchsbedingungen variieren kann.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Chinolizine kön nen in an sich bekannter Weise in Salze übergeführt werden. Zur Salzbildung können die erhaltenen Carbinole oder deren Acylderivate mit anorganischen Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel- oder Phosphor säure, oder mit organischen Säuren, wie z. B.

Essig säure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicyl- säure, Ascorbinsäure, p-Toluolsulfosäure, umgesetzt werden. Falls man aus einem Säureadditionssalz die freie Base bilden will, so kann das Salz mit Alkali, z. B. Natriumhydroxyd, behandelt werden.

Falls es sich um ein Salz eines Acylderivates handelt, so muss die Alkalibehandlung unter besonders milden Bedin gungen durchgeführt werden, damit nicht gleichzeitig die Acyloxygruppe hydrolysiert wird. Die als Ausgangsmaterial verwendeten Oxover- bindungen sind zum Teil neue Verbindungen.

Sie können durch Kondensation eines entsprechend sub stituierten 1-Carboxymethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H- pyrid[2,3-b]indols mit einem gegebenenfalls substi tuierten Acrylsäureester, Zyklisierung des gebildeten Diesters nach Dieckmann und anschliessender Hydro lyse und Decarboxylierung des erhaltenen Zyklisie- rungsproduktes erhalten werden.

Den Endstoffen des erfindungsgemässen Verfah rens kommen wertvolle pharmakologische Eigenschaf ten zu. Sie können als Sedativa oder Hypotensiva ver wendet werden.

Beispiel 1 1,78 g2-Oxo-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo- [2,3-a]chinolizin werden in einem Gemisch von 100 ml trockenem Äther und 25 ml trockenem Dioxan gelöst und zu einer Suspension von 0,3g Lithium- Aluminiumhydrid in einem Gemisch von 100 ml trockenem Äther und 25 ml trockenem Dioxan gegeben. Die Mischung wird während einer Stunde unter Rückfluss und Rühren erwärmt und anschlie ssend 16 Stunden stehengelassen.

Darauf wird wenig Wasser zugegeben, um den Metallkomplex zu zer stören, wobei das Lithium und das Aluminium als Hydroxyde ausfallen. Die Lithium- und Aluminium hydroxyde werden abfiltriert und mit Dioxan gewa schen. Dieses Dioxan wird mit dem Filtrat vereinigt, die Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Benzol auskristallisiert. Man erhält gelbbraune Nadeln von 2-Hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo- [2,3-a]chinolizin vom Schmelzpunkt 251-253 (unter Zersetzung).

Nach dem Behandeln einer methanoli- schen Lösung des Produktes mit Kohle, Filtrieren und Abkühlen der Lösung, fällt zuerst eine Portion farb loser Nadeln vom Schmelzpunkt 253-255 (unter Zersetzung) und anschliessend eine Portion vom Schmelzpunkt 262-265 (unter Zersetzung) aus. Beispiel 2 Eine Lösung von 2,0 g 2-Oxo-1,2,3,4,6,7,12,12b- octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wird zu einer Suspension von 0,4 g Lithium-Aluminiumhydrid in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben.

Die Mischung wird unter Rückfluss und Rühren während 2 Stunden erwärmt, dann abgekühlt und nacheinander mit 1 ml Äthyl- acetat, 0,5 ml Wasser und 2,0 ml 2n Natrium hydroxydlösung behandelt. Die Lösung wird filtriert und der feste Rückstand mit zweimal 10 ml Tetra- hydrofuran gewaschen. Die Waschlösungen werden mit dem Filtrat vereinigt und das Lösungsmittel ab gedampft. Man erhält farblose Nadeln von 2-Hydroxy- 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo [2,3-a] chinolizin vom Schmelzpunkt 262-265 (unter Zersetzung).

Beispiel 3 Eine Lösung von 1,0 g gemäss Beispiel 1 oder 2 erhaltenem 2-Hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro- indolo[2,3-a]chinolizin in 15 ml trockenem Pyridin wird bei 0 mit 7,5 ml Essigsäureanhydrid behandelt und darauf im Dunkeln bei etwa 20 während 16 Stunden stehengelassen. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft und der amorphe Rückstand mit 25 ml 2n Ammoniaklösung behandelt. Der feste Rückstand wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Nach der chromatographischen Rei nigung über neutrales Aluminiumoxyd in Benzol er hält man farblose Nadeln von 2-Acetoxy-1,2,3, 4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin vom Schmelzpunkt 188-189 (nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther;

Siedebereich 60-80 ). Beispiel 4 Eine Lösung von 1,0 g gemäss Beispiel 1 oder 2 erhaltenem 2-Hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro- indolo[2,3-a]chinolizin in 100 ml trockenem Dioxan wird unter Rückfluss in einer kurzen Fenske- Kolonne erwärmt. Man fügt ein Stückchen Natrium zu und gibt darauf 1,06 ml Buttersäureäthylester zu. Das Lösungsmittel wird sehr langsam durch die Kolonne destilliert (50 ml innerhalb 2 Stunden) und darauf unter Vakuum bis zur Trockne abgedampft.

Der Rückstand wird zwischen Wasser und Äther verteilt, durch Filtrieren von wenig 2-Hydroxy- 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo [2,3-a] chinolizin befreit und die Ätherlösung wird getrocknet. Die Chromatographie über neutrales Aluminiumoxyd mit Äthylacetat/Benzol (1 : 1) führt zu einemÖl, welches durch Behandlung mit äthanolischer Chlorwasser stoffsäure in das entsprechende Hydrochlorid über geführt wird.

Durch Auskristallisieren aus Äthanol/ Äthylacetat erhält man farblose Mikrokristalle von 2 - Butyroxy - 1,2, 3,4, 6,7,12,12b - octahydro - indolo- [2,3-a]chinolizin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 279-282 (unter Zersetzung). Beispiel 5 2,0 g von gemäss Beispiel 1 oder 2 erhaltenem 2 - Hydroxy - 1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro - indolo- [2,3-a]chinolizin werden nach den Angaben des Bei spiels 4 mit 2,5 g Benzoesäureäthylester behandelt.

Nach dem Verdampfen des Dioxans wird das Roh produkt zwischen Äther und Wasser verteilt. Die Ätherextrakte werden getrocknet und das Lösungs mittel abgedampft. Der Rückstand wird mit äthano- lischer Chlorwasserstoffsäure in das Hydrochlorid übergeführt und aus wässerigem Methanol auskristal lisiert. Man erhält das 2-Benzoyloxy-1,2,3,4,6,7,12, 12b - octahydro - indolo [2,3-a] chinolizin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 294,5-295 (unter Zersetzung und Aufbrausen).

Durch Behandeln des Hydrochlorids mit trocke nem Ammoniak erhält man die freie Base. Das 2-Benzoyloxy -1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro-indolo- [2,3-a]chinolizin kristallisiert aus Äthylacetat/Petrol- äther (Siedebereich 60-80 ) als hellorange Blättchen vom Schmelzpunkt 163-165 (unter Zersetzung).

Beispiel 6 Eine Lösung von 0,76 g 2-Oxo-3-methyl-1,2,3, 4,6,7,12,12b - octahydro - indolo [2,3-a] chinolizin in 50 ml Methanol wird bei etwa 20 gerührt und portio- nenweise mit 0,13 g Kaliumborhydrid versetzt. Das Rühren wird 2 Stunden fortgesetzt und dann die Lösung unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit 10 ml 2n Natriumhydroxydlösung und mit 20 ml Wasser behandelt. Das Produkt wird auf 0 abgekühlt, gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Nach dem Kristallisieren aus Athyl- acetat erhält man farblose Mikrokristalle von 2-Hydroxy - 3-methyl -1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro- indolo[2,3-a]chinolizin vom Schmelzpunkt 270-272 (unter Zersetzung).

Beispiel 7 Eine Lösung von 1,5 g 2-Oxo-9,10-dimethoxy- 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo [2,3-a] chinolizin in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren zu einer Suspension von 0,5 g Lithium- Aluminiumhydrid in 50 ml trockenem Tetrahydro- furan getropft. Die Lösung wird dann während einer Stunde bei etwa 20 gerührt und dann während einer Stunde unter Rückfluss erhitzt.

Die Lösung wird abge kühlt und mit 1 ml Äthylacetat versetzt, worauf man vorsichtig 1 ml Wasser und 5 ml 2n Natriumhydr- oxydlösung zugibt. Die Suspension wird filtriert, der feste Rückstand zweimal mit 20 ml Tetrahydrofuran gewaschen, und das Filtrat und die Waschlösungen zusammen unter vermindertem Druck verdampft. Beim Kristallisieren des Rückstandes aus Äthanol erhält man farblose Mikrokristalle von 2-Hydroxy 9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo- [2,3-a]chinolizin vom Schmelzpunkt 245-248 (unter Zersetzung).

Beispiel 8 0,5 g 2-Oxo-9-chlor-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro- indolo[2,3-a]chinolizin werden entsprechend den An gaben in Beispiel 6 mit 0,1g Kaliumborhydrid redu ziert. Beim Auskristallisieren des Produktes aus 5 1/o Methanol enthaltendem Äthanol erhält man das 2 - Hydroxy - 9 -chlor-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro- indolo[2,3-a]chinolizin vom Schmelzpunkt 285-286 (unter Zersetzung).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,2,3,4,6,7,12,12b- Octahydro-indolo [2,3-a] chinolizi- nen der Formel EMI0003.0046 worin R2 Wasserstoff oder Alkyl und R3 und R4 je Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy bedeu ten, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende 2-Oxo-octahydro-indolo-chinolizine reduziert. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das als Reduktionsprodukt entstandene Carbinol acyliert. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz überführt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass zur Reduktion ein Alkalimetall- Aluminiumhydrid oder ein Alkalimetall-Borhydrid verwendet wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unter ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Oxo- 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro -indolo [2,3-a]chinolizin als Ausgangsmaterial verwendet wird.