CH376930A - Verfahren zur Herstellung von bisquaternären Salzen der Indolreihe - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     bisquaternären    Salzen der     Indolreihe       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von     bisquaternären        Salzen    der Formel  
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    worin     R1    und     R,"    Wasserstoff oder die     Methoxy-          gruppe,        R,    Wasserstoff oder ein gegebenenfalls mit  einer freien oder     verätherten        Hydroxylgruppe    substi  tuiertes     Alkyl-    oder     Alkylidenradikal,

      X das Äqui  valent eines Anions und R4 zusammen mit X ein       Quaternisierungsmittel    bedeutet.     R4    steht beispiels-    weise für einen     Alkyl-    oder     Alkenylrest    und X für  das Äquivalent eines .anorganischen Anions.  



  Diejenigen Verbindungen der Formel I, in wel  cher     R1    und     R2    Wasserstoff,     R3    die     Äthylidengruppe     und     R4    die     Methylgruppe    bedeuten, sind unter der  Bezeichnung     Dihydrotoxiferinsalze    bekannt.    Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der Formel  
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    in beliebiger Reihenfolge einerseits mit dementspre  chenden     Quaternisierungsmittel    behandelt und ander-         seits    durch Erwärmung, zweckmässig in Gegenwart  von Säure, kondensiert.

        Zur Darstellung der als     Ausgangsmaterialien    ver  wendeten     Aldehvde    kann man von den natürlichen       Strychnosalkaloiden    ausgehen. So wird z. B. der  Aldehyd der Formel Il, in welcher     R1    und     R2     Wasserstoff und     R3    die     Äthylidengruppe    bedeuten,  durch Eliminierung der primären     Hydroxylgruppe    in  an sich bekannter Weise aus dem von Wieland und       Gumlich    aus Strychnin erhaltenen Aldehyd     [Ann.    der  Chemie,     Bd.    494 (1932), 191 und     B.d.    506 (1933),  50,

   insbesondere 72] gewonnen.  



       R3    bedeutet z. B. den     Methyl-,    Äthyl- oder  n     Butylrest,    oder z. B. die     Äthylidengruppe    oder auch  einen     m-Hydroxy-alkylidenrest    oder den     Methoxy-          äthylrest.    Das     Quaternisierungsmittel    der Formel       R4X    ist z.

   B. ein     Alkyl-    oder     Alkenylhalogenid,    wie       Methyljodid,        Methylbromid,        Allylbromid.    Eine geeig  nete Ausgangsverbindung ist das     6-Formyl-13-          äthyliden    -1, 2, 3 a, 4,5,6, 6a, 7 -     octahydro    - 3,5 -     äthano-          pyrrolo[2,3-d]carbazol.     



  Man kann z. B. in der Weise vorgehen, dass man  den Aldehyd der Formel     1I    zuerst am tertiären  Stickstoffatom     quaternisiert.    Diese Reaktion kann     in     an sich bekannter Weise, zweckmässig in einem Lö  sungsmittel, wie z. B. Alkohol oder Aceton, durch  geführt werden. Darauf wird     das    gebildete     quartäre          Salz    des     genannten    Aldehyds, wie gesagt, durch Erwär  men kondensiert. Diese Kondensation     erfolgt    zweck  mässig in saurer Lösung. Nach einer bevorzugten  Ausführungsart wird das genannte     quartäre    Salz (z. B.

    in verdünnter Essigsäure) auf eine Temperatur zwi  schen 50 und 100  C erwärmt.  



  Man kann auch so vorgehen, dass man den  Aldehyd der Formel     II    zuerst in der oben beschrie  benen Weise kondensiert und das entstandene Kon  densationsprodukt anschliessend     quaternisiert.    In die  sem Fall bedarf es zur     Quaternisierung    des Konden  sationsproduktes der     doppeltmolaren    Menge     Quater-          nisierungsmittel.     



  Man kann auch     äquimolekulare    Mengen des       Aldehydes    der Formel Il und eines durch     Quaterni-          sierung    erhaltenen     quartären    Salzes desselben     Alde-          hydes    kondensieren, worauf das zunächst entstehende,  bloss eine     quartäre        Ammoniumgruppe    aufweisende  Zwischenprodukt weiter zur Verbindung der Formel  I     quaternisiert    werden.  



  Zur Reinigung können die erhaltenen     bisquater-          nären    Salze der Formel I mit     Hilfe    einer Papier  säule     chromatographiert    werden. Sie können auch  über ihre     schwerlöslichen        Dijodide    gereinigt werden.  



  Die erfindungsgemäss erhaltenen     Verfahrensend-          stoffe    sind kristalline Verbindungen, die sich durch  starke     curarisierende    Wirkung auszeichnen; sie sollen  dementsprechend als Arzneimittel verwendet werden.  <I>Beispiel 1</I>  100 mg     6-Formyl-13-äthyliden-1,2,3a,4,5,6,6a,7-          octahydro-3,5-äthano-pyrrolo[2,3-d]carbazol    werden  in 10 ml     Benzol-Tetrachlorkohlenstoff    (1 : 1) gelöst  und mit einem Überschuss von     Methyljodid    versetzt.  Nach 5 Minuten saugt man von dem     ausgefallenen            Methojodid    ab.

   Das     Methojodid    wird in     Aceton-          Wasser    (1 :1) gelöst und durch eine Säule von        Amberlite        IRA-400     (Markenprodukt) in die       Chloridform    gegeben. Die     gewonnene    Lösung des       Methochlorids    dampft man im Vakuum zur Trockne  ein. Der Rückstand wird an Papierpulver     chromato-          graphiert,    wobei wassergesättigtes     Methyläthylketon     mit einem Zusatz von 1     Vol.O/o    Methanol als Fliess  mittel dient.

   Die Fraktionen, die nach     papierchro-          matographischer    Kontrolle aus reinem     6-Formyl-13-          äthyliden-1,    2,     3a,4,5,6,6a,7-octahydro-    3,5     -äthano-          pyrrolo[2,3-d]carbazol-3-methochlorid    bestehen,     wer-          den        zusammengefasst        und        in        10        ml    5     %iger        Essig-          säure    während 10 Stunden auf 75  erwärmt.

   Nach  Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum     chromato-          graphiert    man das Reaktionsprodukt mit dem oben  angegebenen Fliessmittel an Papierpulver. Diejenigen  Fraktionen, die laut Farbreaktion mit     Cer(IV)sulfat-          lösung    und     Papierchromatogramm    reines     Dihydro-          toxiferin-.dichlorid    enthalten, werden zusammenge  nommen     und    im Vakuum eingedampft. Den Rück  stand     löst    man in 1 ml Wasser und fällt mit gesättig  ter wässriger     NaJ-Lösung    das     Dihydrotoxiferin-dijodid     aus.

   Ausbeute nach Umkristallisation aus     Aceton-          Wasser    35 mg.  



  <I>Beispiel 2</I>  Ein     äquimolekulares    Gemisch von     6-Formyl-13-          äthyliden    -1, 2, 3 a, 4,5,6,6a,7 -     octahydro    - 3,5 -     äthano-          pyrrolo[2,3-d]carbazol    und     6-Formyl-13-äthyliden-          1,    2, 3a,4,     5"6,    6a, 7 -     octahydro-    3,5 -     äthano    -     pyrrolo-          [2,3-d]carbazol-3-methochlorid    wird, wie in Beispiel  1     beschrieben,

          10        Stunden        in    5     %iger        Essigsäure        auf     75      erwärmt.    Hierauf dampft man die Lösung zur  Trockne ein, löst den Rückstand in Wasser und fil  triert die Lösung durch eine Säule von      Amberlite          IRA-400     (Chloroform).

   Der nach dem Eindampfen  der     Lösung    erhaltene Rückstand, der ein Gemisch  von     Dihydrotoxiferin-dichlorid,        Bis-nordihydrotoxi-          ferin-dihydrochlorid    und     Nordihydrotoxiferin-chlorid-          hydrochlorid    ist, wird mittels einer Mischung von  Essigester :     Pyridin    : Wasser (7,5 : 2,3 :1,65) an einer       Papierpulversäule        chromatographisch    getrennt.

   Die  beiden letzteren Verbindungen     (Bis-nor-    und     Nor-          Verbindung)    geben bei der     Weitermethylierung        Di-          hydrotoxiferin-dichlorid.     



  <I>Beispiel 3</I>  500 mg     Wieland-Gumlich-Aldehyd    (6-Formyl       13-(2-.hydroxyäthyliden)-1,2,3a,4,5,6,6a,7-octahydro-          3,5-äthano-pyrrolo[2,3-d]carbazol),    1,1 g Natrium  acetat (wasserfrei) und 35 ml Eisessig werden nach  sorgfältiger Entgasung im Vakuum im     Einschlussrohr     15 Stunden auf 80  erhitzt. Dann dampft man das  Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne ein. Den  Rückstand löst man in Wasser. Die Lösung wird  alkalisch gemacht und     erschöpfend    mit Chloroform  ausgeschüttelt. Die     Chloroformlösung    trocknet man  mit     K.C03    und dampft sie dann ein.

   Der Rückstand       wird        an        42g        Aluminiumoxyd        (Brockmann,        12%     Wasser)     chromatographiert:       
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    Fraktionen <SEP> Lösungsmittel <SEP> Substanz
<tb>  1-3 <SEP> Benzol <SEP> Vorlauf
<tb>  4-16 <SEP>   <SEP> Caracurin <SEP> V
<tb>  17-23 <SEP>   <SEP> Gemisch
<tb>  24-30 <SEP> Benzol <SEP> + <SEP> 20 <SEP> % <SEP> Äther <SEP> Wieland-Gumlich-Aldehyd
<tb>  (krist.)       Das aus den Fraktionen 4-16 isolierte     Caracurin     V erwies sich in     allen    Eigenschaften mit dem Natur  produkt identisch. Es zeigt z.

   B. die folgenden     Farb-          reaktionen:     mit konzentrierter Schwefelsäure bräunlich  mit 50     1/oiger    Schwefelsäure schwach       orangebraun     mit     Ferrichlorid-Schwefelsäure    blau  mit konzentrierter Salpetersäure     purpur     mit     Cerisulfat-Schwefelsäure    purpurrot  Das     Hydrochlorid    und das     Pikrat    kristallisieren  leicht. Die Verbindung besitzt das U.     V.-Spektrum     eines     Indolinderivates.     



  Aus dem erhaltenen     Caracurin    V erhält man  durch Behandlung mit Säure     Caracurin    Va und  durch     Quaternisierung    des letzteren in Benzol mit  überschüssigem     Methyljodid,    unter Erwärmung       C-Toxiferin-dijodid.        Caracurin    V kann auch wie  folgt in     C-Toxiferin    umgewandelt werden:  65 mg des erhaltenen     Caracurins    V werden     in     wenig Benzol gelöst und mit einem     überschuss          Methyljodid    versetzt. Nach einer Stunde saugt man  ab.

   Der Niederschlag wird mit     Aceton-Wasser    in  Lösung gebracht. Die Lösung gibt man durch eine  Säule von      Amberlite    IRA 400      (Chloridform).     Das     Eluat    dampft man im Vakuum ein. Der Rück  stand wird mit 5 ml     pH        4,0-Puffer        (Me        Ilvaine,    1 : 10  verdünnt) nach sorgfältigem Entgasen im Hoch  vakuum während 24 Std. im     Einschlussrohr    auf 800  erhitzt.

   Anschliessend fällt man mit wässriger     Pikrin-          säure    das     Toxiferin-dipikrat    aus, das nach sorg  fältigem Waschen :mit Wasser aus     Aceton-Wasser     umkristallisiert wird.  



  <I>Beispiel 4</I>  <B>100</B> mg     6-Formyl-13-äthyliden-1,2,3a,4,5,6,6a,7-          octahydro-3,5-äthano-pyrrolo[2,3-d]carbazol    werden  in 3 ml Benzol gelöst und mit 6 ml .reinem     Methyl-          jodid    versetzt. Nach 5 Min. bei     20     wird das aus  gefallene     Jodmethylat    abgesaugt, mit Äther nachge  waschen, getrocknet und in     wässrig-acetonischer    Lö  sung an      Amberlite    IRA 400      (Chloridform)    in  üblicher Weise in das Chlorid umgewandelt.

   Das  erhaltene amorphe Chlorid     wind    in einer Lösung  von 240 mg Eisessig und 368 mg Natrium  acetat - 3     H."0    in 4 ml Wasser     (pH    4,6) aufgenom  men, die Reaktionsmischung in einem Bombenrohr  unter gutem Hochvakuum     eingeschmolzen    und  anschliessend 4 Stunden auf 70  erhitzt. Darnach ver  dünnt man mit 2 ml Wasser und fällt durch     Zusatz     von gesättigter wässriger     Natriumpikratlösung    das       Pikrat,    das nach sorgfältigem Waschen mit Wasser  an      Amberlite    IRA     400     in bekannter     Weise    in das    Chlorid umgewandelt wird.

   Das erhaltene rohe  Chlorid wird in Lösungsmittel      C         [Helv.    41, 1269  (1958)] an     Zellulosepulver        (Whatman        Nr.l)    der       Verteilungschromatographie    unterworfen, wobei die       Eluate        papierchromatographisch    verfolgt werden.

   Die  das Endprodukt in weitgehend reiner Form enthal  tenden Fraktionen werden aus     Methanol/Äther    um  kristallisiert und liefern das Endprodukt vom  [a]     ö    -599   4   (c = 0,583;     50proz.    Alkohol), das die gleiche biolo  gische Aktivität wie natürliches     Dihydrotoxiferin-          dichlorid    zeigt und bei der thermischen Zersetzung       Nordihydrotoxiferin    ergibt.  



  <I>Beispiel 5</I>  500 mg     6-Formyl-13-(2-hydroxy-äthyliden)-          1,2,    3a,4,     5,.;6,    6a, 7 -     octahydro.-    3,5 -     äthano-        pyrrolo-          [2,3-d]        carbazol-methochlorid    (erhalten durch     Qua-          ternisierung    von     Wieland-GumlichAldehyd)    und  1,0 g     Natriumacetat    (wasserfrei) werden in 40 ml  Eisessig gelöst.

   Man schmilzt die Lösung nach     sorb          fältigem    Entgasen im Hochvakuum ein und erhitzt  sie während 15 Stunden im Wasserbad auf 70 .  Anschliessend bringt man sie im Vakuum zur  Trockene. Den Rückstand leitet man in wässriger  Lösung durch eine Säule von      Amberlite        IRA    400        (Chloridform),    worauf man wieder im Vakuum ein  dampft. Den Rückstand löst man     in    10 ml Eisessig,  trennt von ungelöstem Kochsalz ab und gibt zum  Filtrat 5 ml 0,08 m     p-Toluolsulfosäurelösung    in Eis  essig.

   Nach 15 Minuten     Aufbewahrung    bei     Zimmer-          temperatur    wird die     p-Toluolsufosäure    durch  wasserfreie Soda neutralisiert. Anschliessend dampft  man das Gemisch im Vakuum zur Trockene ein.  Aus der konzentrierten     wässrigen    Lösung des Rück  standes fällt man mit wässriger     Pikrinsäure    das     Pikrat     aus, welches nach sorgfältigem Waschen mit Wasser  mit     Hilfe    eines     Ionenaustauschers    wieder in das  Chlorid umgewandelt wird. Das     Chloridgemisch    ver  seift man während 4 Stunden mit 10 ml konzen  triertem Ammoniak bei Raumtemperatur.

   Nach dem  Eindampfen verbleibt ein gelblicher Rückstand, aus  welchem durch Kristallisation aus     Äthanol-Methanol     reines kristallisiertes     C-Toxiferin-dichlorid        gewonnen     wird.  



  <I>Beispiel 6</I>  90,0 g     Wieland-Gumlich-Aldehyd    werden in  mindestens 2 Liter Chloroform unter     Rückfluss    gelöst  und die warm filtrierte Lösung auf unter 300 :gekühlt.  Unter Umschwenken gibt man auf einmal 48,0 g       Methyljod:id    in 200 ml Chloroform zu. Sehr bald  beginnt die     Absch,eidung    des     amorph-gallertigen              Methojodides.    Nach Stehen über Nacht bei 0  wird  geputscht, der Niederschlag je einmal mit 500 ml  Chloroform und 500 ml tiefsiedendem     Petroläther     gewaschen und im Vakuum unter     Lichtausschluss     über     Kaliumhydroxyd    getrocknet.

   Nach Umkristalli  sation aus etwa 4 Liter Methanol erhält man 80 g       Methojodid    und durch Einengen der Mutterlauge  weitere 31g     Methojodid.     



       [a]D    = -64,9  (c = 0,93 in Salzsäure);  21     n,ax    = 298     nu,        f    = 3080, 2.i" = 268     my,          2,        maz    = 243     my.    (in Methanol);       Smp.:    ab 250  (braun werdend).

    Orangegelbe     Farbreaktion    ,mit     Ce(IV)-sulfat.     31,9 g des erhaltenen     Wieland-Gumlich-Aldchyd-          methojodids    werden in 2 Liter     50o/oigem    Methanol  warm gelöst und die Lösung durch eine Säule von  320 ml      Amberlite        IRA-400         (Chloridform)    in  50     o/oigem    Methanol     laufengelassen.    Die Säule wird  mit 300 ml 50     o/oigem    Methanol nachgespült und  das     Eluat    im Vakuum zur Trockne eingeengt.

   Der  Rückstand (25,7 g) ergibt beim     Umkristallisieren     aus     Athanol    und Einengen der Mutterlauge total  20,3 g reines     Wieland-Gumlich-Aldehyd-metho-          chlorid.    Orangegelbe Farbreaktion mit     Ce(IV)-sulfat.     



  <I>71</I>     ",a,    = 298     mii,    - = 3120,     A,",;"    = 268     my,          2,,2",a,   <I>= 242</I>     my    (in Methanol);       Smp.    ab 250  (schwarz werdend).  



  5 g des so erhaltenen     Wieland-Gumlich-Aldehyd-          methochlorids    werden in 40 ml entlüfteter     Isobutter-          säure    suspendiert und unter Rühren im Stickstoff  strom 1 Stunde auf 120  erwärmt. Die     Isobuttersäure     wird am Rotationsverdampfer bei 80  im Vakuum  entfernt, der Rückstand in 150 ml Äther suspendiert  und der Niederschlag geputscht, dreimal mit je 50 ml  Äther gewaschen und im Vakuum unter Licht- und       Luftausschluss    über     Kaliumhydroxyd    getrocknet.

   Das  Produkt wird in 80 ml Methanol heiss gelöst und       filtri.-rt.    Auf dem Dampfbad wird nun auf 40     m1     eingeengt, mit 40 ml     Äthanol    versetzt und bis zur  beginnenden     Kristallisation    weiter eingeengt. Nach  Stehen bei 0  wird geputscht, zweimal mit je 5     ml     Äthanol und zweimal mit je 30 ml Äther gewaschen.

    Das Produkt wird 15 Stunden unter Luft- und Licht  ausschluss bei     60     und 0,1     Torr.    getrocknet.     Man     erhält 3,4-3,8 g reines farbloses     C-Toxiferin-dichlorid;          2",a,    = 292     my,        E    = 46400 (in Methanol).  



  Eine andere Ausführungsform besteht darin, dass  man 4 g getrocknetes     Wieland-Gumlich-Aldehyd-          methojodid    durch 5stündiges Rühren mit 3,7 g  wasserfreiem     Natriumacetat    in 120 ml entlüftetem  Eisessig (pro anal.)     im    Stickstoffstrom auf 90      dime-          risiert.    Nach 30-60 Minuten geht das Ausgangspro  dukt in     Lösung    und bald darauf .beginnt das Reak  tionsprodukt auszufallen.

   Man kühlt auf 15 , putscht,  wäscht den Niederschlag einmal mit 20 ml Eisessig  und dreimal mit je 50 ml Äther, und trocknet im  Vakuum über     Kaliumhydroxyd.    Man erhält so 3,82 g       Caracurin-V-dimethojodid;       71     ",ax    = 298     mp,    F = 7250,     il        i:;"    = 280     my,          22",a,    = 257     mii,        f    = 15900 (in Methanol).  Violette Farbreaktion mit     Ce(IV)-sulfat,    wenig  verblassend.  



  10 g     Caracurin-V-dimethojodid    und 250 ml     dest.     Wasser werden mit 300 ml      Amberlite        IRA-400           (Chloridform)    2 Stunden geschüttelt. Dabei geht das       Dijodid    in Lösung. Der     lonenaustauscher    wird     ge-          nutscht    und dreimal mit total 300 ml Wasser ge  waschen. Filtrat und Waschwasser werden durch eine  Säule von 200 ml      Amberlite        IRA-400     (Chlorid  form)     laufengelassen    und mit 200 ml Wasser nach  gewaschen.

   Diese Lösung wird nun unter Lichtaus  schluss 4 Stunden im Stickstoffstrom unter     Rückfluss     gekocht und dann unter     Luftausschluss    im Vakuum  zur Trockne eingeengt. Den Rückstand löst man  warm in 200 ml     Äthanol-Methanol    1 :1, entfärbt  mit 1 g      Carboraffin     (Markenprodukt), und engt  auf 150 ml ein. Nach 15 Stunden bei 0  wird     ge-          nutscht,        mit    Äther gewaschen und im Vakuum unter  Licht- und     Luftausschluss    getrocknet. Die Substanz  enthält lufttrocken 5     Mol    Kristallwasser.

   Man erhält  5,3g     C-Toxiferin-dichlorid;          J.",a@    = 292     m,ii,        E    = 46400 (in Methanol);  [a] D = -520  (c = 1,0 in Methanol).  Violette Farbreaktion mit     Ce(IV)-sulfat,     verblassend.  



  <I>Beispiel 7</I>  b2,0 g     Wieland-Gumlich-Aldehyd    in 2 Liter  Chloroform werden mit 36 g     Allyljodid    in 200 ml  Chloroform umgesetzt. Man erhält 90,5 g     Jod-allylat,          Smp.    ab 190  (langsam braun werdend);  [a] D = -43,3  (c - 1,003 in     1n        Salzsäure);          .?1",a,    = 299     mp,        E    = 3030,     i",i"    = 267     mp,          .?2",a@    = 242     mli.    (in Methanol).  



  Orangegelbe Farbreaktion mit     Ce(IV)-sulfat.     Unter     Lichtausschluss    werden 15,0 g im Hoch  vakuum bei     50     getrocknetes     Wieland-Gumlich-          Aldehyd-jodallylat    mit 360 ml entlüftetem Eisessig  (pro anal.) und 11,1g wasserfreiem     Natriumacetat     unter Rühren 5 Stunden im Stickstoffstrom auf 90   erhitzt. Im Verlaufe der ersten Stunde geht der vor  handene Niederschlag weitgehend in Lösung und bald  scheidet sich an den Gefässwandungen ein gelblich  gefärbter schwerer Niederschlag ab.

   Nach Beendi  gung der Reaktion wird unter weiterer     Stickstoff-          Begasung    auf 20  abgekühlt, der Niederschlag     ge-          nutscht,    einmal mit 20 ml Eisessig und dreimal mit  50 ml Äther gewaschen und unter Licht- und Luft  ausschluss im Vakuum über     Kaliumhydroxyd    ge  trocknet.

   Man erhält so 13,8g     Diallyl-nor-C-toxi-          fsrin-dijodid;          2.",a,    = 291     m,ei,        f    = 39900,     /.@,,@,"lter    bei 320     mp,          A",i"    bei 236     mu.    (breit) (in Methanol).  



  Violette Farbreaktion mit     Ce(IV)-sulfat,     rasch verblassend.      31,0 g     Diallyl-nor-C-toxiferin-dijodid    werden in  1 Liter Wasser suspendiert und mit<B>1100</B> ml  Am       berlite        IRA-400         (Chloridform)    2 Stunden geschüt  telt. Das     Dijodid    geht dabei in Lösung. Der     Ionen-          austauscher    wird     genutscht    und in drei Portionen mit  total 1 Liter Wasser nachgewaschen.

   Die vereinigten  Filtrate werden durch eine Säule von 300 ml      Am-          berlite        IRA-400         (Chloridform)        laufengelassen,    mit  300 ml Wasser nachgespült und das     Eluat    unter       Luftabschluss    im Vakuum zu Trockne eingeengt. Der  Rückstand ergibt bei der Umkristallisation aus       Methanol-Äthanol    kristallines, reines, farbloses     Di-          allyl-nor-C-toxiferin-dichlorid    in     einer    Ausbeute von  18,6 g.

   Die Verbindung enthält lufttrocken 5     Mol     Kristallwasser und zeigt folgende     Charakteristika:          [a]2    = -348  (c = 1,0 in Methanol);       /6",M    = 292     in/i,    F = 43 000,     .1ae,",iter    bei 317     mss,          2,";"    bei 236     m/c    (breit) (in Methanol).  



  Das Präparat ist im     Papierchromatogra#mm    einheitlich       [Methyläthylketon    ges. .mit Wasser + 1     a/oo    Methanol;       Nachweis        mit    1     %        Ce(IV)-suifat        in        2n        Schwefelsäure]     Violett, rasch verblassend (wie     Toxiferin).     



  <I>Beispiel 8</I>  62,0 g     Wieland-Gumlich-Aldehyd    werden warm  in 2 Liter Chloroform gelöst, die Lösung filtriert  und auf 30" gekühlt. Dann gibt man auf einmal 32 g       Äthyljodid,    gelöst in 20.0 ml Chloroform, zu. Das       Jodäthylat    beginnt sich rasch abzuscheiden. Nach  Stehen über Nacht bei 0" wird     genutscht,    der Nieder  schlag mit Aceton und     Petroläther    gewaschen und  getrocknet.

   Man erhält 89,5 g     Wieland-Gumlich-          Aldehyd-jodäthylat;          Smp.    ab 230  (langsam braun werdend);  [a] D = -49,9  (c = 0,531 in     1n        Salzsäure).          2.1    = 300 m     u,    a = 3060,     il    ",;" = 268     m,cs,          .?2",a.,    = 243     m,u    (in Methanol).  



  Orangegelbe Farbreaktion mit     Ce(IV)-sulfat.     15,0g     Wieland-Gumlich-Aldehyd-jodäthylat    wer  den, wie in Beispiel 7 für das     Allyl-Dexivat    beschrie  ben, durch fünfstündiges Erwärmen mit 11,1g was  serfreiem     Natriumacetat    und 360 ml entlüftetem Eis  essig (pro anal.) im     Stickstoffstrom    unter Rühren auf  90      dimerisiert.    Nach Kühlen auf     20     wird     genutscht,

       der Niederschlag einmal mit 20 ml Eisessig und drei  mal mit je 50 ml Äther gewaschen und unter     Licht-          und        Luftausschluss    im Vakuum über     Kaliumhydroxyd     getrocknet. Man erhält so 11,8g     Diäthyl-nor-C-toxi-          ferin-dijodid    als gelbliches Pulver;       7,",;"    = 291     mY,        .@    = 38500,     @g,.i",lter    bei 317     m,u,     = 240     mu    (breit) (in Methanol).  



  Violette Farbreaktion mit     Ce(IV)-sulfat,     rasch verblassend.  



  20,5g     Diäthyl-nor-C        toxiferin-dijodid    werden in  400 ml Wasser suspendiert und mit 600 ml      Am-          berlite        IRA-400         (Chloridform)    2 Stunden geschüt  telt. Das     Dijodid    geht dabei in Lösung. Der Ionen-         austauscher    wird     abgenutscht    und in 3 Portionen  mit total 500 ml Wasser nachgewaschen.

   Die vereinig  ten Filtrate werden durch eine Säule von 200     ml           Amberlite        IRA-400         (Chloridform)        l.aufengelassen,     mit 200 ml Wasser nachgespült und das     Eluat    unter       Luftausschluss    im Vakuum zur Trockne     eingeengt.     Der     Rückstand    ergibt bei der     Umkristallisation    aus       Methanol-Äthanol    kristallines, reines und farbloses       Diäthyl-nor-Gtoxiferin-dichlorid    in einer Ausbeute  von 12,4 g.

   Die Verbindung enthält lufttrocken 5     Mol          Kristallwasser    und zeigt folgende     Charakteristika:          [a]2    = -402  (c =<B>0,96</B> in Methanol);       2","    = 291     m,u,        s    = 43100,     2#g","Iter    bei 317     m,u,          Omi"    = 237     my    (breit) (in Methanol).  



  Das Präparat ist     papierchromato,graphisch        einheitlich     (gleiche Bedingungen wie bei der     Diallyl-Verbin-          dung).    Violette Farbreaktion mit     Ce(IV)-sulfat,    rasch  verblassend.  



  <I>Beispiel 9</I>  21,8 g Wieland -     Gumlich    - Aldehyd werden     in     300 ml Methanol warm gelöst und mit 12 g     Iso-          propyljodid    4 Stunden unter     Rückfluss    gekocht. Man       lässt    über Nacht bei 20  stehen, entfernt das Lösungs  mittel im Vakuum und nimmt den bräunlich gefärb  ten schaumigen Rückstand in einem Gemisch von  300 ml Chloroform und 500 ml Wasser auf. Die  Chloroform-Lösung wird noch zweimal     mit    Wasser  und die     wässrige    Phase noch zweimal mit     Chloroform     ausgezogen.

   Aus den vereinigten     Chloroform    Aus  zügen lassen sich durch Entfernen des     Lösungsmittels     im Vakuum 6,5 g unveränderter     Wieland-Gumlich-          Aldehyd    zurückgewinnen.

   Die vereinigten     wässrigen     Extrakte ergeben nach Eindampfen im Vakuum,  Kristallisieren aus Alkohol und Einengen der Mutter  lauge total 19,8g     Wieland-Gumlich-Aldehyd-jodiso-          propylat;          A,1        ","x    = 300     m/c,        E    = 3080,     ),"i"    = 267     my,     22     ",y#,    = 243     m,u    (in Methanol).  



  Orangegelbe Farbreaktion mit     Ce(IV)-sulfat.     



  14,5<B>g</B>     Wieland-Gumlich-Aldehyd-jodisopropylat     werden während 5     Stunden    mit 11,2     ,g        wasserfreiem          Natriumacetat    und 250     ml    entlüftetem Eisessig (pro  anal.) unter Rühren im Stickstoffstrom auf 90"  erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend  im Vakuum unter     Luftausschluss    zur Trockne ein  geengt und die noch vorhandene Essigsäure durch       zweimaliges    Einengen mit je 50     ml    Äthanol entfernt.

    Den Rückstand löst man in 50     o/aigem    warmem  Methanol und versetzt mit überschüssiger wässriger       Natriumpikratlösung,        bis    kein weiterer Niederschlag  mehr entsteht. Nach Stehen über Nacht wird     ge-          nutscht    und gut mit Wasser nachgewaschen. Das  noch feuchte     Pikrat    wird in 800 ml Aceton gelöst,  800 ml Wasser zugesetzt und die Lösung durch eine  Säule von 300 ml      Amberlite        IRA-400         (Chlorid-          form)    (hergestellt in     50o/oigem    Aceton) laufenge  lassen.

   Das     Eluat    wird     im    Vakuum zur Trockne  eingeengt. Der Rückstand zeigt im Papierchromato-      g ramm neben dem gewünschten     Di-isopropyl-no:r-C-          toxiferin-dichlorid    noch das entsprechende     Caracurin-          V-Derivat.    Nach Erhitzen mit 300 ml Wasser wäh  rend 21     11    Stunden unter     Rückfluss    im Stickstoff  strom ist das     Caracurin-V-Derivat    fast vollständig  in das     C-Toxiferin-Derivat    umgewandelt.

   Dabei bil  det sich aber noch     Wieland-Gumlich-Aldehyd-chlor-          isopropylat    (orangegelbe     Farbreaktion    mit     Ce(IV)-          sulfat).    Mit Vorteil reinigt man den nach Entfernen  des Wassers im Vakuum erhaltenen Rückstand     an     einer     Cellulose-Säule.     



  Man erhält nach Umkristallisation aus     Äthanol-          Essigester   <B>1,1</B> g reines     Di-isopropyl-nor-C-toxiferin-          dichlorid;          2111,a,   <I>= 292</I>     m ,    a = 41800,     /.s,ilulter        bei    315 mit,       4,111   <I>= 242</I>     mu.     



  Violette     Ce(IV)-sulfat-Reaktion,    rasch verblassend.  <I>Beispiel 10</I>  31,0g     Wieland-Gumlich-Aldehyd    werden warm in  1 Liter Chloroform gelöst und wie oben mit einer  Lösung von 20,1g     Dimethylallylbromid    in 100 ml       Chloroform    versetzt. Das     Quaternisierungsprodukt     beginnt sich sofort abzuscheiden.

   Nach Stehen über  Nacht bei 0  wird geputscht, der Niederschlag mit  Aceton und     Petroläther    gewaschen und     getrocknet.     Man erhält 32,9 g reines     Bromdimethylallylat;     21 ",     a,    = 299     mu,        @    = 3020     mp,        211        ",1"    = 269     mu,          2,211,a,    = 245     m,u    (in Methanol).  



  Orangegelbe Farbreaktion mit     Ce(IV)-sulfat.     



  5,0 g des erhaltenen     Wieland-Gumlich-Aldehyd-          bromdimethylallylats    werden in 100 ml     Isobutter-          säu.re    während 21/2 Stunden unter Rühren im Stick  stoffstrom auf 125  erhitzt.     Der    zuerst vorhandene  Niederschlag wandelt sich mit der Zeit in eine  Schmiere um. Nach Kühlen auf 40  wird das ausge  fallene     Reaktionsprodukt    durch Zusatz von Methanol  in Lösung gebracht und     das        Gemisch    im     Vakuum    bis  auf ein kleines Volumen eingeengt.

   Den Rückstand  lässt man nach Zugabe von 200 ml Äther über Nacht  bei 0  stehen, putscht ab, wäscht mit Äther nach       und    trocknet im Vakuum über     Kaliumhydroxyd.     Man erhält 4,3g eines     Produktes,    das nach     UV-          Spektrum          (a21        ",a_,    = 297     mp,   <I>21</I>     ",;"    = 272     mA    [breit];

         212",a1    = 244     my,        ?.",i"    = 227 m,.))  und     Papierchromatogramm    ein Gemisch von wenig       unverändertem    Ausgangsprodukt     (orangegelbe        Farb-          reaktion    mit     Ce(IV)-sulfat),        Bis-dimethyl-allyl-cara-          curin-V-dibromid    (violette Farbreaktion mit     Ce(IV)-          sulfat,    wenig verblassend) und     Bis-dimethyl-allyl-nor-          C-.toxiferin-dibromid    darstellt.

   Die 3,4 g Reaktions  produkt werden in<B>150</B>     ml        Wasser    suspendiert und  mit 130 ml      Amberlite        IRA-400         (Chloridform)     2 Stunden geschüttelt. Das     Dibromid    .geht rasch     in     Lösung. Der     Ionenaustauscher    wird geputscht und in  3 Portionen mit total<B>150</B> ml Wasser nachgewaschen.

    Die vereinigten Filtrate werden durch eine Säule von    50 ml      Amberlite        IRA-400         (Chloridform)    laufen  gelassen, mit 50 ml Wasser nachgespült und das       Eluat        im    Stickstoffstrom 21     '2    Stunden unter Rück  fluss gekocht (Umwandlung des     Caracurin,Derivates     in das     C-Toxiferin-Derivat).    Nach Einengen im Va  kuum wird der Rückstand an einer Säule von     Cellu-          losepulver    fraktioniert.

   Man erhält so nach Kristalli  sation aus     Äthanol    0,9 g reines     Bisdimethylallyl-          nor-C-toxiferin-dichlorid;          21",a,,    = 294     m,u,        E    = 42 900, bei 320     mli,          21",i"    = 248     m,,    (breit) (in Methanol).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von bisquaternären Salzen der Formel EMI0006.0106 worin R1 und R, Wasserstoff oder die Methoxy- gruppe, R3 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls mit einer freien oder verätherten Hydroxylgruppe substi tuiertes Alkyl- oder Alkylidenradikal, X das Äqui valent eines Anions, und R4 zusammen mit X ein Quaternisierungsmittel bedeutet, dadurch gekenn zeichnet,

   dass man einen Aldehyd der Formel EMI0006.0117 in beliebiger Reihenfolge einerseits .mit dem entspre chenden Quaternisierungsmittel behandelt und ander seits durch Erwärmung kondensiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Quaternisierungsmittel eine Verbindung der Formel R4X verwendet, worin R4 einen Alkyl- oder Alkenylrest und X das Äqui valent eines anorganischen Anions bedeutet. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kon- densation in Gegenwart von Säure durchgeführt wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unter ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation durch Erwärmen auf 75 in Gegenwart von 5 o/oiger Essigsäure erfolgt. 4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial 6-Formyl-13-äthyliden- 1,2,3 a,4,5,6,6a,7-octahydro-3,5-äthano-pyrrolo[2, 3-d]- carbazol verwendet wird.

   5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unter ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 einen co-Hydroxy-alkylidenrest bedeutet. 6. Verfahren nach Patentanspruch und den Unter ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Quaternisieru:ngsmittel ein Allylhalogennd verwendet.