CH377337A

CH377337A - Verfahren zur Herstellung von 11B,18-Oxido-steroiden

Info

Publication number: CH377337A
Application number: CH6947659A
Authority: CH
Inventors: Jeger Oskar Dr Prof; Duilio Dr Arigoni
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1959-02-12
Filing date: 1959-02-12
Publication date: 1964-05-15

Description

Verfahren zur Herstellung von llss,18-Oxido-steroiden Es wurde gefunden, dass man in einfacher Weise zu 11ss,18-Oxido-steroiden gelangen kann, wenn man entsprechende llss-Hydroxy-steroide mit oxydierend wirkenden Acyloxy-Radikalen umsetzt.

Das Verfahren ist im folgenden Teilformelschema veranschaulicht:
EMI0001.0006
Die oxydierend wirkenden Acyloxy-Radikale kön nen durch Spaltung von Metall-Acylaten erhalten werden. Von den Metall-Acylaten sind besonders zu nennen die Bleitetraacylate, z. B. Bleitetraacetat oder Bleitetrabenzoat. Die obigen Umsetzungen lassen sich durch Zugabe von Peroxyden, z. B. Benzoylperoxyd, katalysieren.

Die Reaktion wird vorzugsweise in ge eigneten, gegenüber dem Oxydationsmittel inerten Lösungsmitteln, wie Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol, durchgeführt. Besonders geeignet sind gesättigte Koh- lenwasserstoffe, wie Cyclohexan, in erster Linie Me- thylcyclohexan, ferner Dimethylcyclohexane usw., vorteilhaft in Gegenwart von schwachen Basen, z. B. Calciumcarbonat. Zweckmässig arbeitet man bei Temperaturen zwischen 50 und 100 . Es ist aber auch möglich, die Reaktion unterhalb oder oberhalb dieses Temperaturbereiches durchzuführen.

Als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren eignen sich beliebige llss-Hydroxy-steroide, die sich vom Cholestan, Koprostan, Ergostan, Spirostan, Cho- lan, Norcholan, Bisnorcholan, Pregnan oder Andro- stan ableiten.

Besonders zu nennen sind die 11ss Hydroxy-pregnane und llss-Hydroxy-androstane der 5a- und 5ss-Reihe. Die Ausgangsstoffe können im Ringsystem, insbesondere in einer oder mehreren der Stellungen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 14, 15, 16, 17, 20, 21 usw., weitere Substituenten aufweisen, wie veresterte oder verätherte Hydroxygruppen oder freie oder ketalisierte Oxogruppen, Alkylgruppen, wie Methyl oder Halogene. Ausserdem können die Aus gangsstoffe auch Doppelbindungen aufweisen, z. B.

ausgehend vom Kohlenstoffatom 5, das heisst in 4,5- oder 5,6-Stellung. Als Ausgangsstoffe eignen sich be sonders die folgenden Verbindungen: 3ss,11 ss-Di- hydroxy-cholestan, 3ss,11ss-Dihydroxy-spirostan, 3ss, 11ss-Dihydroxy-20-äthylendioxy-5a-pregnan, 3a,llss- Dihydroxy-20-äthylendioxy-5ss-pregnan, 3ss,11ss,17ss- Trihydroxy-5a-androstan, 3a,11ss,

17ss-Trihydroxy-5ss- androstan, sowie die 3-Monoester und 3-Monoäther bzw. die 3,17-Diester der genannten Verbindungen; ferner die 3,20-Bisketale von Hydrocortison, 2a-Me- thyl-hydrocortison, 6a-Methyl-hydrocortison, 6-Fluor- und 6-Chlor-hydrocortison, 16a-Hydroxy-hydrocor- tison, 16a- und 16ss-Methyl-hydrocortison,

Cortico- steron, l lss-Hydroxy-progesteron, sowie die 3,20-Bis- ketale der entsprechenden 9a-Halogen-, insbesondere 9a-Fluorderivate; die 3-Monoketale von 11ss Hydroxy-testosteron, llss-Hydroxy-17a-methyl-testo- steron-17ss-acetat, 9a-Fluor-llss-hydroxy-17a-methyl- testosteron-17ss-acetat.

Die genannten 11ss,18-Oxido-steroide sind phar makologisch wirksam. So zeigen die verfahrensgemäss erhältlichen Pregnan-Verbindungen eine Wirkung auf den Mineralstoffwechsel, die mit derjenigen bekann ter Nebennierenhormone vergleichbar ist. Die Andro- stan-Verbindungen weisen eine anabole Wirkung auf in Dosen, in denen die androgene Wirkung von unter geordneter Bedeutung ist. Ferner können z.

B. so wohl die Androstan- wie die Pregnan-Verbindungen auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von be kannten physiologisch wirksamen Verbindungen ver wendet werden. So lässt sich z. B. in ihnen die 11 :18 - Oxidogruppe mittels Chromtrioxyd oder Ruthenium-tetroxyd in die (11-18) Lakton- gruppe überführen, und man erhält so Verbindungen, die nach bekannten Methoden, z. B. in Derivaten des Aldosterons und seiner nächsten Verwandten, um gewandelt werden können.

Sofern in den Verfahrens produkten in 17-Stellung die Seitenketten der anderen oben erwähnten Steroidreihen vorhanden sind, lassen sich dieselben nach ebenfalls bekannten Methoden zu Androstan- oder Pregnan-Verbindungen abbauen.

Die Temperaturen sind im nachfolgenden Bei spiel in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 500 mg d5-3,20-Bisäthylendioxy-llss-hydroxy- pregnen werden in 30 cm33 Benzol gelöst, die Lösung mit 820 mg Blei-(IV)-acetat versetzt und über Nacht am Rückfluss gekocht. Die erhaltene Suspension wird auf Kaliumjodid-Lösung gegossen, das Gemisch mit Äther extrahiert und die organische Phase mit ver dünnter Natriumsulfit-Lösung und mit Wasser ge waschen. Der nach Abdampfen des Äthers erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an neu tralem Aluminiumoxyd der Aktivität II gereinigt.

Mit Benzol-Hexan 1:1 und Benzol eluiert, erhält man zuerst 295 mg d5-3,20-Bis-äthylendioxy-11-oxo- pregnen. Hierauf folgen, mit Benzol und Benzol- Essigester 9:

1 eluiert, 130 mg eines Oxo- und hy- droxylgruppenfreien Rohproduktes, das bei der Ketal- spaltung mittels p-Toluolsulfonsäure in Acetonlösung 15 mg d4-3,20-Dioxo-llss,18-oxido-pregnen (11,ss, 18-Oxido-progesteron) vom F. 151,5-153 liefert.

In analoger Weise lassen sich die in der Be schreibung genannten 11/3-Hydroxysteroide in die entsprechenden llss,18-Oxidoverbindungen überfüh ren, beispielsweise das 3ss-Acetoxy-llss-hydroxy-20- äthylendioxy-5a-pregnan (F. 141-143 ) in das 3ss Acetoxy-20-oxo-llss,18-oxido-5a-pregnan vom F. 145-146 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von llss.18-Oxido- steroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man entspre chende 18-unsubstituierte llss-Hydroxy-steroide mit oxydierend wirkenden Acyloxy-Radikalen umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die 11/3-Hydroxy-steroide mit oxydierend wirkenden Acyloxy-Radikalen umsetzt, die durch Spaltung von Metall-Acylaten entstehen. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man mit Bleitetraacetat umsetzt. 3.

Verfahren nach Patentanspruch und den Unter ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 11/3-Hydroxy-steroide der Cholestan-, Kopro- stan-, Ergostan-, Spirostan-, Cholan-, Norcholan-, Bisnorcholan-, Pregnan- oder Androstanreihe ver wendet. 4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3.20-Bisäthylenketal von llss-Hydroxy-progesteron als Ausgangsstoff ver wendet. 5.

Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verfahrensprodukten geschützte Oxogruppen in Freiheit setzt.