CH377339A - Verfahren zur Herstellung von wasser- und lipoidlöslichen Salzen von Steroidhormonen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von Wasser- und     lipoidlöslichen    Salzen von Steroidhormonen    Bei den in Wasser nicht oder nur in geringem  Umfange löslichen Steroidhormonen, die freie alko  holische     Hydroxylgruppen    enthalten und die wert  volle Arzneimittel darstellen, ist ein     völlig    befrie  digendes     Verfahren    zu ihrer sehr     allmählichen    Re  sorption in den Organismus bisher nicht gefunden  worden. Man hat versucht, durch Injektion von Lö  sungen der in Betracht kommenden Hormone in Öl  Depots im Körper zu erzeugen, aus denen das  Hormon zur Resorption gelangen sollte. Es hat sich  gezeigt, dass bei der Resorption dieser öligen Zu  bereitungen der freien Hormone, z. B.

   Testosteron,       Östron,        Östradiol    und deren Ester, die Resorption  zu schnell erfolgt, so dass nervöse Störungen auftreten  können, die häufig lange anhalten. Im allgemeinen  kann man sagen, dass die Aufnahme der Hormone  oder ihrer öllöslichen Ester in den Körper aus der  artigen Depots in einem Zeitraum von etwa 2-4  Wochen erfolgt.  



  Man hat weiterhin versucht, die Nachteile dieser  Applikation von Hormonen dadurch zu umgehen,  dass man     Implantationstabletten    eingenäht oder Kri  stallsuspensionen zur Depotbildung eingespritzt hat.  Bei dieser. Art der Anwendung der Hormone hat  sich jedoch ergeben, dass die festen Präparate schon  nach 14 Tagen so mit 'Wundsekret überzogen sind,  dass die Resorption nach Aufnahme eines     kleinen     Bruchteils zum     Stillstand    kommt. Auch bei     lingualer     oder     peroraler    Einverleibung konnte eine bindende  Resorption derartiger Verbindungen nicht erreicht  werden.  



  Es wurde nun gefunden, dass die Herstellung von  Wasser- und     lipoidlöslichen        Salzen    von mindestens  eine alkoholische     Hydroxylgruppe    enthaltenden, in  Wasser selbst weitgehend unlöslichen     Steroidhormo-          nen    dadurch     gelingt,

      dass man solche     Steroidhormone     mit einem Halbchlorid der     Malonsäure    oder einer         Monoalkyl-    oder     Dialkylmalonsäure    mit     Alkylseiten-          ketten    bis zu 3     Kohlenstoffatomen    umsetzt und die  erhaltenen     Estersäuren    mit Basen in ihre     Salze    über  führt. Als     salzbildende    Basen kommen physiologisch  unschädliche Basen in Betracht. Insbesondere haben  sich bei den     Malonsäureestern        Alkanolamine    als vor  teilhaft erwiesen.

   Besonders gute Ergebnisse werden  mit solchen     Alkanolaminen    erhalten, die sekundäre  oder tertiäre     Alkoholgruppen    aufweisen. Anstelle der  freien     Alkanolamine    können auch deren Äther oder  Ester eingesetzt werden. Bei den Homologen der       Malonsäure    werden gute Ergebnisse auch bei Ver  wendung von     Ammoniak    oder Alkalien als- salz  bildende Komponente erzielt.  



  Als in Wasser schwer lösliche Steroidhormone,  die gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfin  dung in gut resorbierbare, wasserlösliche Verbin  dungen übergeführt werden können, seien beispiels  weise genannt:    Testosteron,     17a-Methyltestosteron,          19-Nortestosteron,        Östradiol,        Stilböstrol,          17a-Hydroxyprogesteron    und ferner       44-Pregnen-17a-hydroxy-6a-methyl-3,20-dion,          44-Pregnen-(17a,21)-diol-3,20-dion,     d     4-Pregnen-(17a,11        f,21)-triol-3,20-dion,          d4-Pregnen-(17a,21)-diol-3,11-20-trion,

       d 1     @4-Pregnadien-(17        a,21)-diol-3,11-20-trion,     d     1,4_pregnadien-(1        7a,11f,21)-triol-3,20-dion,          41.4_pregnadien-(17a,11,r3,21)-triol-6a-methyl-          3,20-dion,     41     >4-Pregnadien-(17a,11        ss,21)-triol-16        a-methyl-          9a-fluor-3,20-dion,     d     1.4-Pregnadien-(1        7a,16a-11        ss,21)-tetraol-          9a-fluor-3,20-dion,          17a-Alkyl-19-norhydro-allotestosteron,

            17a-Methyl-1        1ss        hydroxy-9a-fluor-testosteron.         Die Umsetzung     mit    dem     Malonsäurehalbchlorid     wird     zweckmässigerweise    in etwa     molaren    Verhältnis  sen durchgeführt.

   Es ist jedoch vorteilhaft,     einen     gewissen     überschuss    an     Malonsäurehalbchlorid,    etwa       10-20%,        einzusetzen.        Sofern        die        in        Wasser        schwer     löslichen Steroidhormone mehr als eine     Hydroxyl-          gruppe    im Molekül enthalten, können wahlweise eine  oder mehrere     Hydroxylgruppen    in das     estersaure     Salz übergeführt werden.

   Die Umsetzung mit dem       Malonsäurehalbehlorid    bzw. dem Halbchlorid der       Monoalkyl-    oder     Dialkylmalonsäure    wird vorzugs  weise in Gegenwart indifferenter Lösungsmittel vor  genommen. Als solche eignen sich offene und     cy-          clische    Äther, wie     Diäthyläther,        Diisobutyläther,          Dioxan    oder     Tetrahydrofuran,    sowie aromatische       Kohlenwasserstoffe,    wie z. B. Benzol oder     Toluol.     



  Schon beim Zusammenbringen der Komponenten  beginnt sofort die Reaktion, die bei Zimmertempe  ratur     durchgeführt    werden kann. Meist ist es jedoch  zweckmässig, um die Umsetzung in technisch trag  baren Zeiten zu vollenden, bei erhöhter Temperatur,  beispielsweise zwischen 30 und 150  C, zu arbeiten.  Im allgemeinen wird man bei Siedetemperatur der  verwendeten Lösungsmittel oder nur einer wenig,  das heisst etwa 10-20C, darunter liegenden Tempe  ratur arbeiten.  



  Bei Verwendung des     Malonsäurehalbchlorids    ent  steht Chlorwasserstoff, und zur Beschleunigung der       Umsetzung    ist es zweckmässig, denselben aus dem  Reaktionsgemisch     zu    entfernen. Dies kann durch  Anlegen eines Vakuums, durch Durchleiten eines       inerten    Gases oder in anderer geeigneter Weise er  folgen. Zweckmässig ist es, durch Anlegen eines  Vakuums den     Chlorwasserstoff    zu entfernen, da da  bei gleichzeitig die Lösung allmählich eingedampft  werden kann. Es treten keine Nebenreaktionen auf,  so dass man nach dem völligen Eindampfen die       Malonestersäure    in reiner Form erhalten kann.

   Der  Grad der Umsetzung kann leicht daran erkannt wer  den, dass eine Spur des Rückstandes auf seine klare  Löslichkeit in wässriger     Kaliumbicarbonatlösung    ge  prüft wird.  



  Der beim Eindampfen der Umsetzungslösung des       Malonsäurehalbchlorids    mit der     Hydroxyl'gruppen     enthaltenden Verbindung erhaltene Rückstand wird       zweckmässigerweise    mit Äther ausgewaschen oder zu  nächst mit sehr wenig Wasser verrieben, um das im       Überschuss    angewandte Halbchlorid zu verseifen,  das dann als     Malonsäure    in Lösung geht.  



  Das     Malonsäurehalbchlorid        besitzt    gegenüber       sein=    Homologen den Vorzug der weitaus grössten  Reaktionsgeschwindigkeit beim Umsatz mit den     alko-          holischen        Hydroxylgruppen    der Steroide. Die     Mono-          und    auch die     Dialkylmalonsäurehalbchloride    reagie  ren unter gleichen Versuchsbedingungen mit sekun  dären     Alkoholen    wesentlich langsamer.  



  Die so erhaltenen     Estersäuren,    die gegebenenfalls  durch     Umkristallisieren    noch weiter gereinigt werden  können, werden dann mit geeigneten Basen zu Salzen  umgesetzt. Bei Anwendung der Homologen der Ma-    Tonsäure erhält man mit     Alkalihydroxyden    oder       -carbonaten,    wie beispielsweise     Natriumhydroxyd,          Kaliumhydroxyd,        Natriumbicarbonat,        Natriumcarbo-          nat,        Kaliumcarbonat,    sowie auch mit Ammoniak gut  lösliche Säure, die einwandfreie Injektionslösungen  ergeben.

   Besonders     vorteilhafte    Ergebnisse werden  bei der Verwendung von     Alkanolaminen    als basische  Komponente erhalten, die nur sekundäre oder tertiäre  alkoholische Gruppen besitzen. Vorzugsweise ver  wendet man zur Salzbildung     Trialkanolamine,    wie  beispielsweise       Tripropanol-(2)-amin-(1),          Di-    und     Tributanol-(2)-amin-(1),          Di-    und     Triisobutanolamin,          2-Methyl-(2)-propanol-amin-(1),          Butanol-(2)-amin-(3),          Pentol-(3)-amin-(2)    und ähnliche.  



  Um neutrale Lösungen zu erhalten, wird selbst  verständlich die äquivalente Menge des     Malonsäure-          halbesters    mit der entsprechenden Menge Base um  gesetzt. Vorteilhaft nimmt man die Salzbildung unter       Verwendung    von Aceton als Lösungsmittel vor. Die  Lösung des Salzes wird dann     zweckmässigerweise    mit  Wasser verdünnt und auf dem Wasserbad bzw. im  Vakuum zwecks Entfernung des Acetons bis zu der  gewünschten Konzentration eingedampft. Es ist so  ohne Schwierigkeiten möglich, konzentrierte     wässrige     Hormonlösungen zu erhalten, die bis zu     35-4011/0    an  Hormon aufweisen.

   Derartige     wässrige    Lösungen  sind zwar viskos, lassen sich aber auch durch rela  tiv dünne Kanülen gut injizieren. Depots, die mit       30-401/eigen    Hormonlösungen der erfindungsge  mässen Art hergestellt sind, benötigen zu ihrer voll  ständigen Resorption mehr als 3 Monate. Diese  Depots imitieren die natürliche Hormonbildung so  gut, dass keine nervösen Störungen vorkommen, auch  nicht, wenn in einem Depot Mengen von 700-300 mg  an Hormon angewendet werden.  



  Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäss ge  wonnenen Salze liegt darin, dass sie auch durch die  Schleimhäute des Mundes, des Darmes und der  Sexualorgane resorbiert werden, so dass durch reine       Schleimhautresorption    jede Hormoninsuffizienz in  kurzer Zeit vollständig behoben werden kann. Bei       peroraler    Einverleibung müssen die     Salze    durch An  wendung     dünndarmlöslicher        Gelatinekapseln    durch  die saure Magenzone durchgeschleust werden.  



  <I>Beispiel I</I>  Ein Gewichtsteil Testosteron wird in etwa 20  Gewichtsteilen wasserfreiem     Dioxan    gelöst und die  Lösung mit einem halben Gewichtsteil frisch her  gestelltem und aus einer Mischung von Chloroform  und     Petroläther    umkristallisiertem     Malonsäurehalb-          chlorid    versetzt. Das     Malonsäurehalbchlorid    löst sich  sofort klar auf und tritt in Reaktion. Durch Anlegen  eines Vakuums     (Wasserstrahlpumpe)    wird der ent  stehende Chlorwasserstoff bei 20  C laufend abge  saugt, wodurch die Umsetzung beschleunigt und die  Lösung allmählich eingedampft wird.

   Nach dem      völligen Eindampfen im Vakuum und Prüfung einer  Spur des     Rückstandes    auf klare Löslichkeit     in     wässriger     Kaliumbicarbonatlösung    wird der Rück  stand mit sehr wenig Wasser verrieben, wobei das  in überschüssiger Menge angewandte     Malonsäure-          halbchlorid    sofort     verseift    wird und     als    freie Säure  in Lösung geht.

   Der zurückbleibende     Testosteron-          malonsäurehalbester    erweist sich durch seine klare  Löslichkeit in     Kaliumbicarbonatlösung    als frei von  neutralen Estern und von unverändert gebliebenem  Testosteron. Er erstarrt beim     Digerieren    mit wenig  Äther oder Wasser. Die Verbindung kann aus     Äther     umkristallisiert werden. Sie zersetzt sich bei 165  C.  



  Zur Herstellung der     Salze    werden genau gewo  gene äquivalente Mengen von     Testosteronmalon-          säurehalbester    und einer geeigneten     Alkanolamin-          base,    z. B.  



       Tripropanol-(2)-amin-(1),          Di-    und     Tributanol-(2)-amin-(1),          Di-    und     Triisobutanolamin,          2-Methyl-2-propanolamin-(1),     in einer kleinen Menge Aceton gelöst, wobei Salz  bildung eintritt.  



  Injektionslösungen können hergestellt werden,  indem die Lösung mit Wasser verdünnt und zur Ent  fernung des Acetons auf dem Wasserbad bis zu der  gewünschten     Konzentration    eingedampft wird. Es       gelingt        ohne        Schwierigkeiten,        30-40        %        ige        wässrige     Lösungen herzustellen. Die Viskosität derartiger Lö  sungen entspricht etwa der von Glycerin.  



  <I>Beispiel 2</I>  0,5 g     17a-Hydroxy-progesteron    und 0,6 g rein  stes     Malonsäurehalbchlorid    werden in 20     cm3        Dioxan     gelöst; das Gemisch wird 30 Minuten auf 100  er  hitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Va  kuum     abdestilliert,    der Rückstand mit Wasser zer  setzt und das abgeschiedene Öl in Äther aufgenom  men. Aus dem öligen Ätherrückstand     kristallisiert     der     Malonsäurehalbester    beim Anreiben mit wenig  Methanol. Er ist klar löslich in verdünnter Natron  lauge und zersetzt sich bei 160 .  



  Die Darstellung der     Salze    der Halbester mit einer       Alkanolaminbase    wird wie in Beispiel 1 beschrieben  vorgenommen.    <I>Beispiel 3</I>  1,5 g     östradiol    und 1,3 g     reinstes        Malonsäure-          halbchlorid    werden in 30     cm3        Dioxan    gelöst;

   nach       zwölfstündigem        Aufbewahren    bei     Zimmertempera-          tur    wird das     Lösungsmittel    im Vakuum     abdestilhert.     Der Rückstand wird mit Wasser zersetzt und das  abgeschiedene amorphe Produkt     in    Äther aufge  nommen. Nach dem Verdampfen des Äthers ver  bleibt der     Monomalonsäurehalbester    des     östradiols     als amorphes Pulver, das aus Essigester in     kristalli-          ner    Form erhalten werden kann. Er zersetzt sich  bei 185 .  



  Die Darstellung der Salze der Halbester mit einer       Alkanolaminbase    wird wie in Beispiel 1 beschrieben       vorgenommen.     



  <I>Beispiel 4</I>  1 g     d-I-Pregnen-17a-hydroxy-6o#7methyl-3,20-          dion    und 1 g     Malonsäurehalbchlorid    werden in  20     cms        Dioxan    gelöst und das     Lösungsmittel    sofort  bei 40      Badtemperatur    im Vakuum     abdestilliert.    Der  Rückstand wird mit 30     cm3    Wasser versetzt und  das sich abscheidende Öl in Äther aufgenommen.

    Das nach Verdampfen des Äthers     erhaltene    Harz  wird mit     einem    Gemisch     Dimethylformamid[Wasser     (1 : 1) zur     Kristallisation    gebracht. Der Halbester  ist klar     löslich    in verdünnter Natronlauge und hat  seinen Zersetzungspunkt bei 140 .  



  Die     Darstellung    der     Salze    der Halbester mit einer       Alkanolaminbase    wird wie in Beispiel 1 beschrieben  vorgenommen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von wasser- und li- poidlöslichen Salzen von in Wasser nicht oder schwer löslichen Steroidhormonen, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Steroidhormone, welche mindestens eine alkoholische Hydroxylgruppe enthalten,

   mit einem Halbchlorid der Malonsäure oder einer Mono alkyl- oder Dialkyhnalonsäure mit Alkylseitenketten von bis zu 3 Kohlenstoffatomen umsetzt und die ge bildeten Estersäuren mit Basen in ihre Salze über führt.