Verfahren zur Herstellung alkylsubsfltuierter Hydrazine
Alkylierte Hydrazine mit oder ohne weitere Substituenten im Hydrazinanteil des Moleküls, deren Alkylgnppen ihrerseits freie oder substituierte Aminogruppen tragen, sind wegen ihres polyfunktionellen Charakters wertvolle Ausgangs und Zwischenprodukte zur Synthese von Farbstoffen, Heilmitteln, Pflanzenschutzmitteln, Textiihilfsmitteln usw.
Einige Verbindungen dieser Reihe zeigen auch schon als solche beachtliche pharmakologische Wirkungen.
Um so auffallender ist es daher, dass bisher nur ganz wenige Verbindungen aus dieser Reihe bekanntgeworden sind, die noch dazu entweder auf sehr umständlichem Wege mit vielen Reaktionsstufen und demgemäss mit äusserst schlechter Ausbeute oder aber in nur unreinem Zustand gewonnen wurden.
So wurde aus Phthalimidkalium und a-w-Di chlorhexan das N-(w-Chlorhexyl)-phthalimid gewonnen, das mit Hydrazinhydrat zum N-(w-Hydrazino- hexyl)-phthalimid umgesetzt wird, aus welchem dann erst durch Verseifung mit HC1 das Bis-Chlorhydrat des 6-Amino-1-hydrazino-hexans erhalten werden konnte. Es werden aus 120 g a-w-Dicnlorhexan zum Schluss nur etwa 10,5 g des genannten Bis-Chlorhydrats erhalten, was einer Ausbeute von kaum 70/0 der Theorie entspricht. Die freie Base und ihre Eigenschaften sind überhaupt nicht beschrieben.
Nach andern Verfahren wird das (ss-Diäthylaminoäthyl)-anilin zum N-Nitroso-(4-diäthylamino- äthyl)-anilin nitrosiert und dann zum l-Phenyl-l (ss-diäthylaminoäthyl)-hydrazin reduziert. Dabei wird jedoch ausdrücklich vermerkt, dass sich bei der Reduktion des Nitrosoderivates ein Teil davon unter Ammoniakverlust wieder in das (4-Diäthylamino- äthyl)-anilin zurückverwandelt, das sich wegen der geringen Siedepunktdifferenz zwischen ihm und dem gesuchten Hydrazinderivat nicht restlos von diesem abtrennen lässt.
Es wurde nun gefunden, dass man Hydrazin und substituierte Hydrazine durch Behandeln mit Estern aus Aminoalkoholen und starken Säuren und ganz besonders gut mit Salzen solcher Ester leicht und in gute Ausbeute in basisch alkylierte Hydrazine umwandeln kann in der Art, wie sie in den folgenden Formeln als Beispiel näher erläutert wird:
EMI1.1
Die als Ausgangsmaterial verwendeten substituierten Hydrazine können durch Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- Aralkyl- oder heterocyclische Reste substituiert sein. Beispielsweise seien
Methylhydrazin, N-N'-Bis-isopropylhydrazin,
Cyclohexylhydrazin, Phenylhydrazin, m-Chlorphenylhydrazin, Benzylhydrazin, 2,4-Dinitrophenylhydrazm,
N-Phenyl-N'-methylhydrazin, a-Pyridylhydrazin genannt.
Bei den durch Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryloder Aralkyl- oder heterocyclische Reste substituierten Hydrazinen tritt der neue basische Alkylrest an das bereits substituierte Stickstoffatom des Hydrazinanteils, sofern sich dort noch ein substituierbares Wassertoffatom befindet.
Ester aus Aminoalkoholen mit starken Säuren besitzen als Säurekomponente meist Halogenwasserstoffsäuren, vor allem Chlorwasserstoff. Doch können auch z. B. Schwefelsäure oder organische Sulfosäuren als solche Säurekomponenten benutzt werden.
Die Aminogruppe dieser Ester kann frei oder ganz oder teilweise durch Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryloder heterocyclische Reste oder auch durch Acylreste beliebiger Art substituiert sein. Auch können diese Substituenten zusammen mit dem Amino-Stickstoff einen Heteroring bilden, etwa den des Piperidins, Morpholins, Thiomorpholins, Piperazins usw. Als Beispiele seien etwa a-Dimethylamino-ss-chloräthan und dessen Hydrochlorid, a-Piperidino-4-tosyloxy- äthan und seine Salze, a-Diäthylamino-y-propanolester der Methansulfosäure, N-N'-Bis-(fl-Bromäthyl)- piperazin und seine Salze, das innere Ammoniumsalz des Aminoäthanolschwefelsäureesters usw. angeführt.
Als ganz besonders vorteilhaft hat sich aber die Verwendung von Salzen dieser Ester aus Aminoalkoholen mit starken Säuren enviesen, weil sie meist leichter und billiger zur Verfügung stehen als die freien Ester. Auch neigen sie viel weniger zu Selbst Polymerisationen und -Kondensationen als die meisten dieser freien Ester. Zudem sind sie praktisch alle sehr leicht wasserlöslich und ermöglichen dadurch, besonders bei Verwendung des unsubstituierten Hydrazins, ein Arbeiten in homogenem wässrigem Medium.
Beim Eintritt des Aminoalkylrestes in das umzusetzende Hydrazin verbindet sich die Säurekomponente des Esters mit dem zu substituierenden Wasserstoff-Atom des Hydrazins zu der entsprechenden Säure. Um eine möglichst vollständige Aminoalkyleerung durchführen zu können, wird diese neu gebildete Säure zweckmässig neutralisiert. Man erreicht das entweder durch einen entsprechenden Überschuss an umzusetzendem Hydrazin oder durch Zugabe säurebindrnder Mittel, die sich jedoch entweder als solche oder in Form ihrer tlmwandlungsprodukte restlos aus dem Endprodukt wieder entfernen lassen müssen. Als solche säurebindenden Mittel können z. B. Hydroxyde oder Carbonate von Alkalien oder von Erdalkalien, aber auch tertiäre Amine oder quartäre Ammoniumbasen und dergleichen verwandt werden.
Arbeitet man mit Salzen der Ester von Aminoalkoholen, so ist es zweckmässig, zur Freisetzung dieser Ester aus ihren Salzen mit einem weiteren Über- schuss der Hydrazinkomponente zu arbeiten oder weitere Mengen alkalisierender Stoffe, wie sie im vorigen Absatz beschrieben sind, zuzufügen.
Je nach den angewandten Mengenverhältnissen von eingesetzten Hydrazinen und Aminoalkylestern bzw. ihren Salzen kann man den Aminoalkylrest einmal oder auch mehrfach in das betreffende Hydrazin einführen, wobei der weitere Aminoalkylrest zunächst an das Stickstoffatom der Hydrazinkomponente tritt, das bereits den ersten Aminoalkylrest aufgenommen hat, sofern dort noch ein substituierbares Wasserstoffatom zur Verfügung steht. Da meist nur eine einmalige Einführung des Aminoalkylrestes erwünscht ist, setzt man zweckmässig einen weiteren Überschuss der Hydrazinkomponente ein, zumal dieser fast immer sich relativ leicht vom erstrebten Endprodukt durch Destillation trennen lässt, weil die Siedepunkte genügend weit auseinanderliegen.
Der Umsatz wird zweckmässig in einem gegen beide Reaktionskomponenten indifferenten Lösungsmittel durchgeführt, wobei ein möglichst homogenes Reaktionsgemisch besonders vorteilhaft ist. Als Lösungsmittel kommen z. B. Wasser, Kohlenwasserstoffe, Ather, Dioxan uw. in Frage. Als besonders vorteilhaft hat sich, sofern man Salze der Aminoalkylester zum Umsatz bringen kann, Wasser als Lösungsmittel erwiesen, da es weitestgehende Homogenität des Reaktionsgemisches ermöglicht.
Um in jeder Reaktionsphase einen möglichst grossen Überschuss der Hydrazinkomponente zu haben, gibt man den Aminoalkylester bzw. dessen Salz zur vorgelegten Hydrazinkomponente, wobei man für gute Durchmischung Sorge trägt. Will man noch säurebindende Mittel zusetzen, so kann man diese nach Belieben der vorgelegten Hydrazinkomponente schon zufügen oder auch erst nachträglich dem Reaktionsgemisch hinzufügen.
Die Reaktion setzt fast stets schon bei Zimmertemperatur ein, doch ist es zweckmässig, zur Vollendung der Reaktion dann noch einige Stunden auf etwa 120-140 zu erhitzen, während man ohne dies eine entsprechend verlängerte Reaktionszeit benötigt.
Nach Beendigung der Reaktion gibt man mindestens so viel Atzalkali zu dem Reaktionsgemisch, dass alle vorhandenen Säureionen ein Alkalisalz der betreffenden Säure bilden können. Eine allgemein gültige Anleitung für die weitere Aufarbeitung des Ansatzes und für die Reinigung der basisch alkylierten Hydrazine kann jedoch nicht gegeben werden, da beide weitgehend durch die jeweils verschiedenen physikalischen Eigenschaften der gewünschten Aminoalkylhydrazine, etwa durch deren Löslichkeit in verschiedenen Lösungsmitteln, durch den Siedepunkt usw., bestimmt werden. Einengen unter normalem oder auch vermindertem Druck, Abfiltrieren etwa ausgeschiedener Salze, Aufnehmen der basisch alkylierten Hydrazine in Lösungsmitteln, die die entstandenen Alkalisalze nicht lösen, sind die vorzugsweise hier anzuwendenden Methoden.
Die endgültige Isolierung und Reinigung der Aminoalkylhydrazine erfolgt in jedem Fall durch fraktionierte Destillation.
Die Ausbeuten bei diesem Verfahren befriedigen durchwegs und erreichen oft 80-85 lo der Theorie.
Nebenreaktionen, etwa Abspaltung von Ammoniak unter Bildung einer Aminogruppe anstelle der ge wünschten Hydrazingruppe, treten meist in nur ganz untergeordnetem Masse auf, und die dabei entstandenen unerwünschten Nebenprodukte lassen sich immer verhältnismässig leicht restlos entfernen.
Aminoalkylierte Hydrazine sind stark basische, farblose oder allenfalls schwach gelbstichige, mehr oder weniger viscose Öle, die gegen Erhitzen recht beständig sind und sich im Vakuum, teilweise auch bei normalem Druck, unzersetzt destillieren lassen.
Sofern sie keine weiteren schweren Substituenten enthalten, sind sie mit Wasserdampf, besonders mit überhitztem, flüchtig; sie sind, wenn auch nicht hochgradig, etwas hygroskopisch und halten Wasser, wahrscheinlich unter Hydratbildung, hartnäckig fest.
Sie sind alle mischbar mit niederen aliphatischen Alkoholen, etwa mit Methanol oder mit äthanol, und meist auch sowohl mit Kohlenwasserstoffen wie mit Wasser. Bei Anwesenheit stark hydrophober Gruppen, etwa von Phenylkernen, geht die Löslichkeit in Wasser sehr stark zurück. Aminoalkylhydrazine mit kurzem Alkylrest und mit sowohl freier Amino- wie auch freier Hydrazinogruppe dagegen, etwa das S-Aminoäthylhydrazin, lösen sich nicht oder nur sehr wenig in Kohlenwasserstoffen.
Die aminoalkylierten Hydrazine besitzen noch alle für ihre funktionellen Gruppen typischen Eigenschaften. Mit Säuren bilden sie zum Teil gut kristallisierende, leicht wasserlösliche, aber nicht ausgesprochen hygroskopische Salze. Falls sie in der Amino- oder in der Hydrazino-Gruppe noch substituierbare Wasserstoffatome besitzen, lassen sie sich nach den üblichen Methoden alkylieren. Aminoalkylhydrazine, die in ihrem Hydrazinanteil noch eine unveränderte NH2-Gruppe enthalten, bilden wie alle derartigen Hydrazine mit Carbonylgruppen die entsprechenden Hydrazone. Auch andere Kondensationsreaktionen, wie sie etwa vom Phenylhydrazin bekannt sind, lassen sich mit ihnen durchführen. Sie sind starke Reduktionsmittel in der Art, wie dies vom Phenylhydrazin bekannt ist.
Beispiel 1
Zu 7 kg 800/obigem Hydrazinhydrat, die 3,584 kg reiner Hydrazinbase entsprechen, lässt man unter Rühren bei Zimmertemperatur -eine Lösung von 4,2 kg 91 /oigem Hydrochlorid des BDiäthylam;no- äthylchlorids in 5 1 Wasser zulaufen, wobei eine Temperaturerhöhung bis auf etwa 75o eintritt. Man erhitzt dann bei normalem Druck unter Rühren das Gemisch und destilliert dabei 3 1 wässriges Destillat ab, das nur wenig Hydrazin undloder aminoalkylierte Hydrazine enthält.
Dann lässt man etwas abkühlen und gibt unter weiterem gutem Rühren eine dem gesamten Chlorgehalt des eingesetzten p-Diäthylamino- äthylchloridlHydrochlorids äquivalente Menge Natriumhydroxyd in Form einer 40-450/o.igen Natronlauge hinzu. Man destilliert dann unter weiterem Rühren, gegebenenfalls unter schwach vermindertem Druck nochmals 4 1 wässriges Destillat ab, das schon beträchtliche Mengen an Hydrazin undloder aminoalkylierten Hydrazinen enthält.
Für gute Kondensation des Destillates ist Sorge zu tragen, um Verluste an den mit Wasserdampf flüchtigen aminoalkylierten Hydrazinen zu vermeiden.- Nach dem Abkühlen des durch ausgeschiedenes Kochsalz breiig gewordenen Rückstandes verrührt man diesen mit etwa dem doppelten Volumen Alkohol, kühlt mindestens auf Zimmertemperatur, besser noch auf etwa 50 und saugt das abgeschiedene Kochsalz ab, das man mit frischem Alkohol auskocht zum Herauslösen noch anhaftender Flüssigkeit, unter anderem der aminoalkylierten Hydrazine. Das wässrig-alkoholische Filtrat vom Kochsalz wird erneut, zuerst bei Luftdruck, dann in schwachem Vakuum vom Alkohol und dem meisten Wasser befreit.
Der dann verbleibende Rückstand wird abgekühlt, erneut mit dem dreifachen Volumen Alkohol ausgerührt, wieder mindestens auf Zimmertemperatur, besser noch darunter, gekühlt und vom erneut ausgefallenen Kochsalz befreit, das wie oben mit frischem Sprit ausgekocht wird. Das nunmehrige Filtrat wird zuerst bei Zimmertemperatur, dann im Vakuum, das man allmählich bis auf etwa 10 mm Quecksilberdruck steigert, zur Trockne gebracht. Der Trockenrückstand wird nach Zugabe überschüssiger Natronlauge mit überhitztem Wasserdampf behandelt, bis nichts Basisches mehr ab destilliert.
Die einzelnen Destillate, die Alkohol, Wasser, Hydrazinhydrat und aminoalkylierte Hydrazine in verschiedenen Mengenverhältnissen enthalten, werden an einer gut wirkenden Kolonne zuerst bei normalem Druck von Alkohol, Wasser und der Hauptmenge Hydrazinhydrat befreit und dann bei allmählich bis auf 30 mm Quecksilberdruck gesteigertem Vakuum fraktioniert, wobei die unter 30 mm bei 70-120 siedende Fraktion das rohe fl-Diäthylaminoäthylhydrazin - enthält, aus dem man durch Rektifizieren das reine Produkt mit dem Sp. 111-113 bei 50 mm Druck erhält.
Im Rückstand dieser Rohdestillation verbleibt unter anderem das Bis-(,-Diäthylaminoäthyl)-hy- drazin, das man unter 5 mm Druck in der bis 1300 siedenden l : Fraktion als Rohprodukt erhält. Man rei- nigt es zweckmässig über sein Hydrazon mit Aceton, das unter 4 mm Druck bei 12 125 siedet. Nach dessen Verseifung erhält man bei analoger Aufarbeitung das reine N-N-Bis-(Diäthylaminoäthyl) hydrazin, das unter 4 mm Druck bei 100-102" siedet.
Die Ausbeute an monoaminoalkyllertem Produkt beträgt bei Anwendung des obengenannten Verhältnisses der Ausgangsmaterialien mindestens 600/o der Theorie, bezogen auf eingesetztes ySeDiäthylamino- äthyl - hydrochlorid, während weitere 5-10 0/o der Theorie, ebenfalls bezogen auf das genannte Hydrochlorid, als N-N-Bis-(B-Diäthylaminoäthyl3-hydrazin anfallen. P Nimmt man einen geringeren Überschuss an Hydrazin als oben angegeben, so steigt die Menge des bis-aminoalkylierten Hydrazins auf Kosten des mono-aminoalkylierten.
Das Monofl-Diäthylamino- äthyl)-hydrazin ist ein wasserhelles, etwas viscoses Öl von ausgeprägt basischem Geruch, das mit Methanol, Äthanol, Wasser, Benzol usw. beliebig mischbar ist. Mit Wasserdampf, besonders mit überhitztem, ist es ziemlich leicht flüchtig. Seine wässrigen Lösun gen reagieren stark alkalisch gegen Phenolphthalein und reduzieren, besonders bei leichtem Erwärmen, Schwermetallsalze zu deren niedrigsten Oxydationsstufe bzw. zu den Metallen selbst. Die reine Base verfärbt sich beim Stehen in verschlossener Flasche nicht, zieht aber beim Stehen in freier Luft aus dieser Wasser und Kohlensäure an und verfärbt sich dabei auch etwas bräunlich.
Das pDiäthylamino- äthylhydrazin bildet mit Säuren Salze, die sehr leicht fast alle in Wasser, meist auch in Alkohol löslich sind, ohne aber ausgesprochen hygroskopisch zu sein.
Mit Carbonylverbindungen bildet es Hydrazone, wobei solche mit niederem Carbonylrest, etwa mit dem Rest des Acetons, im Vakuum unzersetzt destillierbar sind. Auch andere Kondensationen, wie sie etwa für das Phenylhydrazin typisch sind, lassen sich mit ihm durchführen. Die physikalischen und chemischen Eigenschaften des N-N-Bis-(fl-Diäthylamino- äthyl)-hydrazins sind denen des mono-aminoalkylier- ten Produktes völlig analog. Aus dem monoaminoalkylierten Produkt lässt sich ein Mono- und ein Bis Acetylprodukt gewinnen, aus dem bis-aminoalkylierten Produkt nur ein Monoacetylderivat. Auch lässt sich das monoaminoaikylierte Produkt weiter alkylieren, wobei der neu eintretende substituierte oder unsubstituierte Alkylrest an das Stickstoffatom des Hydrazinanteils tritt, das schon den Diäthylamino äthylrest trägt.
Beispiel 2
Zu einer Emulsion von 588 g Phenylhydrazin in 1 Liter Wasser gibt man bei Zimmertemperatur unter gutem Rühren eine Lösung von 240 g Hydrochlorid des ss-Diäthylaminoäthylchlorids (89,5 0/oiges technisches Produkt) in 500 cma Wasser Die Innentemperatur steigt dabei langsam um etwa 10-15" an, bleibt einige Zeit in dieser Höhe und fällt dann langsam wieder ab. Zur Vollendung des Umsatzes kocht man noch etwa 2 Stunden unter Rückfluss und gutem Rühren, kühlt auf Zimmertemperatur oder noch darunter ab, fügt 350 g 400/oige Natronlauge hinzu und nimmt das Gemisch aus unverändertem Phenylhydrazin und diäthylaminoäthyliertem Produkt in Benzol auf.
Nach dem Trocknen des Benzolextraktes mit Pottasche und Verjagen des Lösungsmittels trennt man dieses Gemisch durch fraktionierte Destillation und erhält bei der Rektifikation der di äthvlaminoäthylierten Fraktion 135 g reines Phenyl (ss-Diäthylaminoäthyl) -hydrazin als gelbliches, viscoses ö1, das unter 5 mm Quecksilberdruck bei 151-153" siedet. Bei dessen Behandlung mit Aceton bildet sich das entsprechende Hydrazon, das unter 4 mm Quecksilberdruck ebenfalls als schwach gelbliches viscoses Ö1 bei 137-138" siedet, womit der Nachweis erbracht ist, dass der Diäthylaminoäthylrest an das gleiche Stickstoffatom getreten ist, das schon den Phenylrest trug.
Das N-Phenyl-(ss-diäthylaminoäthyl)-hydrazin ist mit niederen aliphatischen Alkoholen, mit Kohlenwasserstoffen und mit Äther beliebig mischbar, ist dagegen in Wasser nur wenig löslich. Es ist eine starke Base, die mit Säuren Salze bildet, die sich meist in Wasser und in niederen aliphatischen Alkoholen leicht lösen, nicht aber in Ather oder Benzol.
Die freie Base wird an der Luft oder am Licht nach einiger Zeit immer dunkler, bleibt dabei aber klar und kann jederzeit praktisch ohne Verlust durch erneute Destillation wieder auf ihren ursprünglichen Farbton gebracht werden. Mit Aceton gibt sie das oben beschriebene Hydrazon, und in gleicher Weise reagiert sie auch mit andern Aldehyden.
Beispiel 3
Zu 6,25 kg 806laigem Hydrazin, die 3,2 kg reiner Hydrazinbase entsprechen, gibt man unter gutem Rühren bei Zimmertemperatur eine Lösung von 2,82 kg Schwefelsäure-mono-(, B-aminoäthanol)-ester in 3 Liter Wasser und destilliert bei Luftdruck unter weiterem Rühren etwa 2 Liter Wasser ab. Zum etwas abgekühlten Destillationsrückstand fügt man 3,64 kg 440/oligo Natronlauge und destilliert, gegebenenfalls in schwachem Vakuum, weitere 2 Liter wässriges Destillat unter Rühren ab. Durch Fällung mit Alkohol und folgendes Absaugen wird der grösste Teil des entstandenen Natriumsulfates in gleicher Weise entfernt, wie das im Beispiel 1 zur Entfernung des Kochsalzes angegeben ist.
Das dabei erhaltene Endfiltrat, das nur noch sehr wenig Natriumsulfat enthält, bringt man zuerst bei Luftdruck, dann bei allmählich gesteigertem Vakuum zur Trockne. Der Trockenrückstand und ebenso das vorher abgetrennte Natriumsulfat werden in üblicher Weise zur Entfernung der Reste von Basen mit Alkohol ausgekocht. Alle erhaltenen Destillate werden dann an einer gut wirkenden Kolonne bei Luftdruck von Alkohol, Wasser und dem meisten Hydrazinhydrat befreit. Der Rückstand ergibt dann bei der Destillation unter 17 mm Druck ein rohes ss-Aminoäthyl-hydrazin vom Sdn. 75-110", aus dem man durch mehrmaliges Rektifizieren mindestens 1650 g Reinprodukt vom Sdp. 87-89" unter 16 mm erhält.
Das A-Aminoäthyl- hydrazin ist ein wasserhelles, stark basisches Ö1, das mit Wasser und den niederen aliphatischen Alkoholen beliebig mischbar ist, sich dagegen in Kohlenwasserstoffen, Äthern und ähnlichen indifferenten organischen Lösemitteln nicht oder nur sehr wenig löst. In seinen übrigen Physikalischen Eigenschaften ist es dem in Beispiel 1 beschriebenen p-Diäthylamino- äthylhydrazin äusserst ähnlich.