CH377829A - Verfahren zur Herstellung von Phenylpiperazinylverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Phenylpiperazinylverbindungen

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CH377829A CH7637959A CH7637959A CH377829A CH 377829 A CH377829 A CH 377829A CH 7637959 A CH7637959 A CH 7637959A CH 7637959 A CH7637959 A CH 7637959A CH 377829 A CH377829 A CH 377829A
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung von Phenylpiperazinylverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, wertvoller Phenylpiperazinylalkylester, welche als Beruhigungsmittel verwendbar und wertvoll zur Linderung nervöser Spannungen und Angstzustände beim Menschen sind.



   Die neuen Verbindungen werden durch folgende Formel dargestellt :
EMI1.1     
 worin R Wasserstoff, Chlor, eine Hydroxyl-oder Methoxygruppe bedeutet,   C"HZ"fiir    eine gerade oder verzweigte Alkylenkette steht, wobei n eine ganze Zahl von 1-5 ist, und Ar Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl oder 3,4,5-Trimethoxyphenyl bedeutet.



   Die neuen Verbindungen sind als physiologisch aktive Mittel wertvoll ; sie sind insbesondere durch ihre das Zentralnervensystem entspannende, und ihre adrenergische Wirkung bemerkenswert.



   Die Verbindungen werden erfindungsgemäss durch ein Verfahren erhalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man   co-Hydroxyalkylpiperazine    der Formel
EMI1.2     
 mit Aroylhalogeniden der Formel ArCOHal umsetzt.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können als freie Basen erhalten werden oder, für pharmakologische Zwecke, vorzugsweise als nichttoxische, wasserlösliche Additionssalze der Halogensäuren, Schwefelsäure, Maleinsäure und dergleichen.



   Beispiel 1    4- (l-Phenyl-4-piperazinyl)-butyl-3,    4,5-trimethoxy   benzoesäureester-dihydrochlorid   
Ausgangsmaterial :    l-Phenyl-4- (4-oxy-butyl)-piperazin    wird in einer Ausbeute von 23,7 /o aus je 0,2 Mol 4-Chlorbutanol und   1-Phenylpiperazin    in siedendem Athanol, in Gegenwart von wasserfreiem Natriumcarbonat, hergestellt. Das nicht reagierte Amin wird in   33  /o Aus-    beute gewonnen.



   Zu einer Lösung von 0,046 Mol 1-Phenyl-4- (4-oxybutyl)-piperazin (0,046 Mol) in 150 ml Benzol, wird eine äquimolare Menge Natriummetall gegeben. Zu der milchigen Lösung wird eine Lösung von 3,4,5 Trimethoxybenzoylchlorid in 100 ml Benzol zugetropft. Das Gemisch wird unter Rückfluss während 1 Stunde gekocht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Benzollösung wird einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol zugesetzt, gekocht und mit Athylacetat eingeengt, bis sich eine kristalline Festsubstanz ausscheidet. Nach Abkühlen wird das Produkt durch Absaugen gewonnen. Ausbeute 18,3 g (79,5  /o), Smp.   199-200  C    (Zus.). Eine Probe wurde zweimal aus Methanol-Athylacetat umkristallisiert und ergab ein farbloses Pulver mit Smp.   202     C (Zus.).



  Analyse ber. für   C,, H3.) N20, * 2HCI    : N 5,59   HC1    14,57 gef.   : N 5, 68 HCl 14, 91   
Die akute mittlere lethale Dosis dieser Verbindung (A-LD50) bei oraler Verabreichung an Ratten beträgt 2,480 mg/kg. Die akut beruhigend wirkende Dosis (A-SD50) beträgt 4,16 le der A-LD50 in der ersten, und 4,24 I/o der A-LD50 in der dritten Stunde. 



   Beispiel 2    3- (1-Phenyl-4-piperazinyl)-propyl-3,    4,5-trimethoxy benzoesäureester-dihydrochlorid
Ausgangsmaterial :    1-Phenylpiperazin    (31,6 g, 0,2 Mol) wird mit 3-Brompropanol (27,8 g, 0,2 Mol) in 100 ml absolutem Athanol in Gegenwart von 15 g wasserfreiem Natriumcarbonat während 3 Stunden unter   Rück-    fluss alkyliert. Das Salz wird entfernt und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit, was einen Sirup ergibt, welcher in verdünnter Salzsäure gelöst, mit     Norit  -    Kohle erwärmt, filtriert und mit wässriger Natronlauge alkalisch gemacht wird. Man erhält eine sandige Festsubstanz mit Smp.   86-93     C, Ausbeute 36,8 g (83,5  /o).

   Eine Probe wurde einmal aus wässrigem Methanol umkristallisiert und ergab ein farbloses Pulver, Smp.   83-84     C.



   Zu einer Lösung von   l-Phenyl-4-(3-oxy-propyl)-    piperazin (22,2 g, 0,1 Mol) in 100 ml Chloroform wird eine Lösung von rohem 3,4,5-Trimethylbenzoylchlorid, welches durch Versetzen von 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure (21,2 g, 0,1 Mol) mit 50 ml Thionylchlorid hergestellt worden war, in 100 ml Chloroform zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter   Rück-    fluss während 3 Stunden gekocht, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und ein Sirup erhalten, welcher, in Methanol aufgelöst, mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt, mit Athylacetat gekocht und ein  geengt    wird, um eine farblose Festsubstanz mit Smp.   182-184     C (Zus.), Ausbeute 23,9 g, zu ergeben. Eine Probe wurde aus Methanol-Athylacetat umkristallisiert und ergab ein reines Produkt, bei 180 bis 181  C (Zus.) schmelzend.



  Analyse ber. für   CHN. Og. 2HC1    : N 5,75 gef.: N 5, 62 (Kjeldahl)
Beispiel 3   
2- (1-Phenyl-4-piperazinyl)-äthyl-3,4,5-trimethoxy benzoesäureester-dihydrochlorid   
Ausgangsmaterial :    1-Phenyl-4-      (2-oxy-äthyl)-piperazin    wird durch Versetzen von   l-Phenylpiperazin    mit Äthylenoxyd in heissem Methanol in einer Ausbeute von 64,5  /o hergestellt. Eine Umkristallisierung aus   Benzol-Skelly-    solve B ergibt einen reinen Aminoalkohol mit Smp. 84 bis   85     C.



   Eine   Vio    molare Lösung von   l-Phenyl-4-(2-oxy-      äthyl)-piperazin    und 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 100 ml Chloroform wird während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wieder in Methanol aufgelöst, mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und, noch heiss, mit Athylacetat verdünnt, um 38,6 g   (88,50/@)    des Produktes, bei   185-189     C schmelzend, auszuscheiden. Es wird zweimal aus Methanol-Athylacetat umkristallisiert, um ein reines Produkt mit Smp.   188-190     C zu ergeben.



  Analyse ber. für   C2.,      H.      2HC1 : N 5,    92   HCl 15,    43 gef. : N 5, 93   HCI 15,    31
Beispiel 4    1-Methyl-2- (1-phenyl-4-piperazinyl)-athyl-3,    4,5   trimethoxybenzoesäureester-dihydrochlorid   
Ausgangsmaterial :    1-Phenyl-4- (2-oxy-propyl)-piperazin    wird in 83   ouzo    Ausbeute durch Versetzen von   l-Phenylpiperazin    mit Propylenoxyd in heissem Methanol hergestellt. Smp. 76 bis   78     C.   1/10    molares Gemisch von 1-Phenyl-4- (2oxy-propyl)-piperazin und 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 100 ml Choroform werden während 5 Stunden unter Rückfluss gekocht.

   Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und die entstehende, halbfeste Substanz wird in Methanol aufgenommen, mit trockenem Chlorwasserstoff versetzt und mit Athylacetat gekocht und eingeengt, bis eine kristalline Festsubstanz ausfällt. Ausbeute 38,5 g (85,5  /o), Smp.   197-199     C.



  Zwei Umkristallisierungen aus   Methanol-Athylacetat    ergab 32,6 g reines Produkt, bei   202-204"C    (Zus.) schmelzend.



  Analyse ber. für   C23H30NIO2 2HCI : N    5,75   HCl    14,99 gef. : N 5, 85   HCl    15,13
Beispiel 5    2- (I-p-Methoxyphenyl-4-piperazinyl)-dthyl-3,    4,5   trimethoxybenzoesäureester-dihydrochlorid   
Ausgangsmaterial : p-Anisidin (425 g, 3,45 Mol) in 450 ml Methanol werden mit Äthylenoxyd versetzt und während 8 Stunden auf dem Siedepunkt gehalten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und eine feste Masse, bei 68-72  C schmelzend, erhalten ; diese wird in 750 ml Chloroform gelöst, im Eiswasserbad gekühlt und mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Dann werden während 4 Stunden 900 g (7,55 Mol) Thionylchlorid zugetropft, um einen leichten Rückfluss zu erhalten. Das Gemisch wird dann bei Zimmertemperatur während 20 Stunden gerührt.

   Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid wird im Vakuum entfernt und eine dunkle Masse erhalten, welche in 1500 ml Methanol gelöst, mit     Noritp-Kohle    versetzt, filtriert und mit Äthylacetat verdünnt wird, um 739,5 g (75,5 o/o) rohes   Bis-(2-chloräthyl)-p-anisidin-    hydrochlorid, bei   160-163     C schmelzend, zu ergeben.



   Eine Umkristallisierung aus Methanol-Athylacetat ergibt eine schneeweisse Festsubstanz, Smp. 164 bis   168  C,    Ausbeute 596 g.



   Eine Lösung der   Bis-Chlorverbindung    (68,8 g, 0,232 Mol) und Äthanolamin (73 g, 1,2 Mol) in 150 ml Isopropanol werden während 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Entfernen des   Lösungs-    mittels wird die restliche Masse mit Wasser zu einem feinen Pulver gemahlen, um 41,2 g (75,5)   1-p-Meth-    oxyphenyl-4-   (2-oxy-äthyl)-piperazin,    bei   88-89  C    schmelzend, zu erhalten. Eine Umkristallisierung aus   Benzol-Skelly    B ergibt 38,5 g des Reinproduktes, bei 92-93  C schmelzend.



  Analyse ber. für   C13H., ON, O., : N 5,    93   (Basisches N)    gef.   : N 5, 86   
Eine Lösung des Aminoalkohols (23,6 g, 0,1 Mol) und 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid (23,1 g, 0,1 Mol) in 150 ml Chloroform wird während 1 Stunde unter Rückfluss gekocht, das Lösungsmittel im Vakuum   ent-    fernt und der Rückstand in Methanol gelöst, und mit trockenem Chlorwasserstoff versetzt und, noch heiss, mit Äthylacetat verdünnt, um 42,2 g   (84  /o)    des Produktes, bei 199-201  C schmelzend   (Weichwerden    bei   190  C),    zu erhalten. Es wird einmal aus   wäss-    rigem Methanol-Athylacetat umkristallisiert, um farblose Kristalle, Smp. 205-206  C (Zus.), Ausbeute 30,0 g, zu ergeben.



  Analyse ber. für   C, 3H30NO (i-2HCI    : HCI 14,5 gef.   : HCI    14,5
Beispiel 6    4- (l-Phenyl-4-piperazinyl)-butyl-3,    4,5-trimethoxy   benzoesäureester-dihydrochlorid       l-Phenyl-4- (4-oxy-butyl)-piperazin kann    wie folgt erhalten werden :
Verfahren a
Eine Lösung von   1-Phenyl-piperazin    (22,0 g, 0,136 Mol) und 4-Brombutanol (20,4 g, 0,134 Mol) in 150 ml absolutem Athanol werden in Gegenwart von wasserfreiem Natriumcarbonat (15 g, 0,14 Mol) während 16 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Die anorganischen Salze werden abfiltriert, das Filtrat vom Lösungsmittel im Vakuum befreit und der entstandene Sirup in verdünnter Salzsäure gelöst, mit Äther gewaschen und mit     NoritS > -Kohle    erhitzt.



  Das Filtrat wird mit wässriger Natronlauge alkalisch gemacht und ergibt ein   bernsteinfarbenes      01,    das sich langsam verfestigt und zu einer beigefarbenen wachsartigen Festsubstanz wird. Ausbeute 25,5 g. Es wird einmal aus wässrigem Methanol umkristallisiert und ergibt ein Produkt, welches bei   58-61  C    schmilzt, Ausbeute 22,1 g (70,5 /o).



   Verfahren   b   
Eine Lösung von   1-Phenylpiperazin    (178 g, 1,1 Mol) und   4-Chlor-l-butylacetat    (156 g, 1,04 Mol) in 300 ml Isopropanol wird am Rückfluss während 20 Stunden in Gegenwart von wasserfreiem Natriumcarbonat (160 g, 1,5 Mol) kräftig gerührt. Das anorganische Salz wird entfernt und das Filtrat vom Lösungsmittel im Vakuum befreit, was einen leicht beigefarbenen Sirup ergibt, welcher in 350 ml   201/piger    verdünnter Salzsäure gelöst und während 3 Stunden unter leichtem Rückfluss gekocht wird. Es wird mit   Norit  -Kohle versetzt, filtriert, gekühlt und mit   20 /siger wässriger    Natronlauge basisch gemacht, um ein beigefarbenes   01    zu ergeben, welches sich bald verfestigt.

   Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, Ausbeute 157,6 g   (65 /o),    Smp. 67 bis   71  C.   



   Zu einer Lösung von 1-Phenyl-4- (4-oxy-butyl)piperazin (132,3 g, 0,565 Mol) in 300 ml Chloroform. wird unter Rühren eine Lösung von 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid (1,30 g, 0,565 Mol) in 250 ml Chloroform auf einmal zugesetzt. Das Gemisch wird am Rückfluss während 3 Stunden gekocht und dann das Lösungsmittel im Vakuum bei   90     C entfernt, was eine leicht beigefarbene halbfeste Substanz ergibt, welche in einem Gemisch   (1    :   1)    von Methanol-Isopropanol (500 ml) suspendiert wird. Trockener Chlorwasserstoff (26,6 g, 0,76 Mol) in 250 ml Isopropanol wird zugesetzt, was die Abtrennung einer farblosen Festsubstanz ergibt. Es werden zusätzlich   250    ml Isopropanol zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten.

   Das Dihydrochlorid wird durch Absaugen gewonnen, und im Vakuumexsiccator über Natriumhydroxyd getrocknet. Ausbeute 241,5 g   (87 /a),    Smp. 198,5-199,5  C (Zus.).



  Analyse ber. für   CHNOg. 2HC1 : HC1 14,    6 gef. :   HC1    14,6 (wässrige
Titration)
Beispiel 7   
3- (1-p-Chlorphenyl-4-piperazinyl)-propyl-3,4,5 trimethoxybenzoesäureester-dihydrochlorid
1-p-Chlorphenyl-4- (3-oxy-propyl)-piperazin.   



   Eine Lösung von 1-p-Chlorphenylpiperazin (19,7 g, 0,1 Mol) und   3-Brom-l-propanol    (13,9 g, 0,1 Mol) in 150 ml abs. Athanol wird während 3 Stunden in Gegenwart von wasserfreiem Natriumcarbonat (10,6 g, 0,1 Mol) unter Rühren am Rückfluss gekocht, und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch nochmals während einer Stunde am Rückfluss gekocht, das Salz abfiltriert, das Filtrat vom Lösungsmittel befreit und der halbfeste Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst, mit     Noritp-Kohle erwärmt,    filtriert und stark alkalisch gemacht, was eine farblose Festsubstanz ergibt, Ausbeute 22,6 g   (890/o),    Smp.   99-105     C (bei   830    C weich werdend).

   Eine Umkristallisierung aus Benzol Skelly B ergibt feine Nadeln mit Smp.   105,    5 bis 109,5  C. Eine zweite Umkristallisierung steigert den Smp. auf   107-109  C.   



  Analyse ber. für   Ct3Ht9ClN20    : N (basisch) 5,50 gef. : N (basisch) 5,84
Eine Lösung des oben beschriebenen Alkohols (11,1 g, 0,044 Mol) und 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid (10,4 g, 0,044 Mol) in 100 ml Chloroform werden während   1    Stunde am Rückfluss gekocht, was ein gallertartiges Gemisch ergibt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in 100 ml heissem, mit trockenem Chlorwasserstoff ge  sättigtem    Methanol gelöst, mit Athylacetat wird eine farblose Festsubstanz abgetrennt. Diese wird abgesaugt und im Vakuumexsiccator getrocknet, dann ein mal aus heissem Methanol umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle mit Smp.   187-188     C (Zus.) erhält ; Ausbeute 11,4 g   (50,      3'1/9).   



  Analyse ber. für   C3H31CI3N2O5    :   HCl    14,0 gef.   : HC1    13,8
Beispiel 8    4- (1-Phenyl-4-piperazinyl)-butyl-3,    4-dimethoxy benzoesäureester-dihydrochlorid
Eine Lösung von   1-Phenyl-4- (4-oxy-butyl)-pipera-    zin (11,7 g, 0,05 Mol) und 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid (10 g, 0,05 Mol) in 100 ml Chloroform werden während 2 Stunden am Rückfluss gekocht, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, was einen leicht beigefarbenen Sirup ergibt. Dieser wird in 100   ml    mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol gelöst, um eine farblose Festsubstanz abzutrennen.



  Äthylacetat (100 ml) wird zugesetzt, während das Gemisch heiss ist, und dann wird bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die reichlich Lösungsmittel enthaltende wachsartige Festsubstanz wird gesammelt und unter ständigem Evakuieren über Natriumhydroxyd getrocknet. Ausbeute 20,4 g   (87 /a)    und Smp. 185 bis   186     C (Zus.). Die Verbindung wird mit Isopropanol zerrieben, um Unreinheiten zu entfernen. Die Festsubstanz wird gesammelt und getrocknet. Ausbeute 17,0 g, Smp.   184-185     C (Zus.).



  Analyse ber. für   C2, H32Cl2N204    :   HC1      15,    5 gef.   : HC1    15,8
Beispiel 9   
4- (1-Phenyl-4-piperazinyl)-butyl-3, 4-methylendioxy- benzoesäureester-dihydrochlorid   
Eine Lösung von   l-Phenyl-4- (4-oxy-butyl)-pipera-    zin (11,7 g, 0,05 Mol) und 3,4-Methylendioxybenzoylchlorid (9,2   g,    0,05 Mol) in 100 ml Chloroform wird während 2 Stunden am Rückfluss gekocht und dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, was eine farblose feste Masse ergibt, welche in heissem Methanol aufgenommen, filtriert und mit trockenem Chlorwasserstoff versetzt wird, um eine Festsubstanz abzutrennen.

   Athylacetat wird zum Gemisch zugesetzt und die Festsubstanz gesammelt, Ausbeute 21,1 g (92,5"/.), Smp.   215-218     C (Zus.). Sie wird in wässrigem Methanol gelöst und 50 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Isopropanol versetzt, um ein feines Pulver abzutrennen, das gesammelt und getrocknet wird ; Ausbeute 19,5 g, Smp.   215-218  C    (Zus.).

Claims (1)

  1. Analyse ber. für C22H28CI2N204 : HCl 16,04 gef. : HCl 16,32 PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Phenylpiperazinylverbindungen der Formel EMI4.1 in der R Wasserstoff, Chlor, eine Hydroxyl-oder Methoxygruppe bedeutet und C"H2,, fiir eine gerade oder verzweigte Alkylenkette steht, wobei n eine ganze Zahl von 1-5 ist, und Ar Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl oder 3,4,5-Trimethoxyphenyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man a-Hydroxyalkylpipe- razine der Formel EMI4.2 mit Aroylhalogeniden der Formel ArCOHal umsetzt.
CH7637959A 1958-08-01 1959-07-30 Verfahren zur Herstellung von Phenylpiperazinylverbindungen CH377829A (de)

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