CH378338A

CH378338A - Verfahren zur Herstellung von Sulfonsäurehydraziden

Info

Publication number: CH378338A
Application number: CH6790458A
Authority: CH
Inventors: Hugo Dr Gutmann; Balthasar Dr Hegedues
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1958-12-31
Filing date: 1958-12-31
Publication date: 1964-06-15
Also published as: BE585466A; ES254637A1; FR96M

Description

Verfahren zur Herstellung von Sulfonsäurehydraziden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonsäurehydraziden der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Rl einen gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclischen Rest und R2 und R8 Wasserstoff oder araliphatische, 3-7 Kohlenstoffatome enthaltende alicyclische oder 2-7 Kohlenstoffatome enthaltende gesättigte geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten, wobei mindestens einer der mit R2 und R3 bezeichneten Substituenten nicht Wasserstoff darstellt.

Der in der obigen Formel mit R, bezeichnete Substituent bezieht sich beispielsweise auf halogensubstituierte und unsubstituierte Alkylreste, wie
Methyl, Athyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl usw.; Arylreste, wie
Phenyl, Naphthyl usw.; Aralkyl, wie
Benzyl, l-Phenyläthyl, l-Benzyläthyl,
Phenylisopropyl usw.; Alkylphenylreste, wie
Tolyl, Äthylphenyl usw. und 5- oder 6gliedrige heterocyclische Reste, wie
Thienyl, Pyridyl usw.

Diese Reste können z. B. durch Chlor oder Brom substituiert sein. Als geeignete Vertreter für die Reste R2 und R3 können beispielsweise Phenylalkylreste, wie
Benzyl, l-Phenyläthyl, l-Benzyläthyl usw.; Cycloalkylreste, wie
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl,
Cyclohexylmethyl usw. und Alkylreste, wie
Isopropyl, sek.-Butyl usw. genannt werden.

Die Verbindungen der Formel I stellt man erfindungsgemäss her, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel R-SO2-X II worin X Halogen, Acyloxy, Sulfonyloxy oder die Aminogruppe bedeutet, mit Hydrazin bzw. mit einem Hydrazin abgebenden Mittel, oder mit einem substituierten Hydrazin der Formel
EMI1.2
kondensiert und erhaltene freie oder monosubstituierte Sulfonsäurehydrazide mit einer araliphatischen, 3-7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder 2-7 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Carbonylverbindung umsetzt und die gebildeten Hydrazone reduziert undloder nach Über- führung in ein Metallsalz mit einem den Rest R3, abgebenden Mittel, wobei R3, mit Ausnahme von Wasserstoff dieselbe Bedeutung wie R3 besitzt, umsetzt.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Hydrazin bzw. einem Hydrazin abgebenden Mittel oder einer Verbindung der Formel III wird zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Alkohol oder Wasser, vorgenommen.

Vorzugsweise verwendet man als Verbindungen der Formel II die Sulfonsäurehalogenide, insbesondere die Chloride. Die bei der Kondensation gebildete Halogenwasserstoff wird zweckmässig durch Zusatz eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, wie z. B.

Pyridin, Natriumhydroxyd usw., abgefangen. Als halogenwasserstoff-bindendes Mittel kann auch überschüssige Hydrazinkomponente dienen. Bei Verwendung einer monosubstituierten Hydrazinverbindung erhält man je nach der Art des Substituenten und des Sulfonsäurehalogenides Nu oder N2-substituierte Sulfonsäurehydrazide. Es hat sich z. B. gezeigt, dass bei Anwesenheit eines verzweigten Substituenten, wie z. B. des Isopropyl- oder l-Benzyläthylrestes, der Sulfonsäurerest vorwiegend mit dem unsubstituierten Stickstoffatom verknüpft wird, während bei Verwendung von Benzylhydrazin oder Äthylhydrazin die Sulfonylierung vorwiegend am gleichen Stickstoffatom eintritt, wo sich bereits ein Substituent befindet.

Da nur diejenigen Hydrazinderivate, deren mit dem Sulfonylrest verknüpftes Stickstoffatom noch ein Wasserstoffatom trägt, Alkalisalze zu bilden vermögen, können die N1- und N2-substituierten Sulfonsäurehydrazide leicht aufgetrennt werden.

Wenn das in der ersten Stufe gebildete Säurehydrazid in N2-Stellung unsubstituiert ist, kann cs mit einer Carbonylverbindung umgesetzt werden.

Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol oder Benzol, vorgenommen. Die dabei als Zwischenprodukte gebildeten Hydrazone werden sodann durch Reduktion in Verbindungen der Formel I übergeführt. Die Reduktion wird vorzugsweise durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid in 22ither- lösung oder mit Natrium- oder Kaliumborhydrid in wässerigem Alkohol oder durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Palladiumkohle, vorgenommen.

In Säurehydrazide, deren Rest R3 die Bedeutung von Wasserstoff besitzt, kann durch Überführung in ein Metallsalz und Umsetzung mit einem den Rest R3' abgebenden Mittel ein weiterer Substituent eingeführt werden. Die Überführung in die Metallsalze erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit Natriumhydroxyd, Natriumäthylat, Natriumhydrid, Kaliumamid usw. Mit Vorteil setzt man die gebildeten Metallverbindungen mit reaktionsfähigen Estern, wie z. B. Halogeniden oder Arylsulfonsäureestern, um.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verfahrensprodukte hemmen die Monoaminoxydase; einzelne Vertreter zeichnen sich durch ihre ausgeprägte antidepressive Wirksamkeit aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigernd. Sie stellen damit eine wertvolle Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar.

Beispiel I
In eine Lösung von 22,2 g Isopropylhydrazin in 300 ml Benzol werden unter Rühren 28 g p-Toluolsulfochlorid portionenweise eingetragen. Nach 2 Stunden wird das ausgeschiedene Isopropylhydrazinhydrochlorid abgenutscht, die Benzollösung drei- bis viermal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der ölige Rückstand wird mit Äther verrieben, und die gebildeten Kristalle werden abgenutscht und aus wenig Toluol umkristallisiert. Das erhaltene l-p-Toluolsulfonyl-2-isopropyl-hydrazin schmilzt bei 96-980 C.

Beispiel 2
Wie in Beispiel 1, werden 24,4 g Benzylhydrazin mit 19 g p-Toluolsulfochlorid in 250 ml Benzol umgesetzt. Der gebildete Niederschlag wird abgenutscht, Benzylhydrazin-hydrochlorid durch Auswaschen mit Wasser entfernt und der Rückstand aus Dioxan umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise l-p-Toluol sulfonyl 1 -benzyl-hydrazin, das bei 125-126 C schmilzt.

Bei Verwendung von p-Chlor-benzolsulfochlorid anstelle des p-Toluolsulfochlorids erhält man in analoger Weise I-p-Chlor- benzolsulfonyl-l -benzyl- hydrazin, welches nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 111-112 C schmilzt.

Beispiel 3
Zu einer Lösung von 19 g p-Toluolsulfochlorid in 55 ml Benzol lässt man unter Rühren langsam eine Lösung von 30 g l-Benzyl-äthyl-hydrazin in 50 ml Benzol tropfen. Man lässt über Nacht stehen, nutscht das ausgefallene (l-Benzyl-äthyl)-hydrazinhydrochlorid ab und wäscht die Benzolschicht dreibis viermal mit Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum eingedampft, worauf der Rückstand beim Anreiben mit eiskaltem Äther kristallisiert. Durch Umkristallisation aus wenig Tetrachlorkohlenstoff erhält man 1 -p-Toluolsulfonyl-2- (l-benzyl-äthyl)-hydrazin vom Schmelzpunkt 96 bis 980 C.

Beispiel 4
91 g p - Toluolsulfochlorid werden in 250 ml Alkohol unter Erwärmen auf 50-60"C gelöst und portionenweise in ein eisgekühltes Gemisch von 65 ml 806/obigem Hydrazinhydrat und 100 ml Alkohol gegeben. Um die Reaktion in mässigen Grenzen zu halten, wird zeitweise mit Eiswasser gekühlt. Nach 2 Stunden wird abgenutscht, mit wenig eiskaltem Alkohol und viel Wasser gewaschen. Das so erhaltene p - Toluolsulfosäure - hydrazid schmilzt bei 109-111" C.

40 g p-Toluolsulfosäure-hydrazid werden mit 500 ml Aceton 3 Stunden am Rückfluss gekocht.

Man lässt über Nacht im Eisschrank kristallisieren, nutscht ab und wäscht mit viel Äther. Das erhaltene 1-p-Toluolsulfonyl-2-isopropyliden-hydrazin schmilzt bei 159-160 C.

45 g 1-p-Toluolsulfonyl-2-isopropyliden-hydrazin werden in 500 ml Dioxan gelöst und in Gegenwart von 20 g 5 ('/obiger Platinkohle hydriert. Die Hydrierung verläuft sehr langsam und kommt nach Aufnahme von etwa 75 0/o des benötigten Wasserstoffes gänzlich zum Stillstand. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft im Vakuum ein, wobei ein Rohprodukt vom unscharfen Schmelzpunkt 60-9Oo C zu rückbleibt. Das Rohprodukt wird zwecks Reinigung mit wenig Toluol aufgekocht, wobei das Ausgangsmaterial ungelöst zurückbleibt. Man filtriert heiss und kühlt das Filtrat auf Oo C ab. Beim Erkalten kristallisiert l-p-Toluolsulfonyl-2-isopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 96-98" C aus.

Beispiel 5
Zu einer Lösung von 24,4 g Benzylhydrazin in 250 ml Benzol lässt man unter Rühren langsam eine Lösung von 7,6 ml Methansulfochlorid in 50 ml Benzol eintropfen. Man lässt über Nacht stehen, nutscht das ausgefallene Benzylhydrazin-hydrochlorid ab und wäscht die Benzollösung dreimal mit Wasser aus. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Ather und Petroläther (2 : 1) verrieben.

Durch Umkristallisieren aus wenig Tetrachlorkohlenstoff erhält man l-Methansulfonyl-l-benzylhydrazin vom Schmelzpunkt 54-57" C.

Beispiel 6
Unter Verwendung von 30 g (l-Benzyl-äthyl)- hydrazin an Stelle von Benzylhydrazin erhält man nach der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise l-Methansulfony I-2- (l-benzyl-äthyl)-hydrazin vom Schmelzpunkt 108-109" C.

Beispiel 7
In analoger Weise wie in Beispiel 2 werden 24,4 g Benzylhydrazin mit 18,25 g Thiophen-2sulfochlorid umgesetzt. Der gebildete Niederschlag wird abgenutscht, Benzylhydrazin-hydrochlorid durch Auswaschen mit Wasser entfernt und der Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 1 -(Thiophen-2-sulfonyD-2-benzyl-hydrazin, das bei 100-101"C schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Sulfonsäurehydraziden der Formel EMI3.1 worin Rl einen gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclischen Rest und R2 und R3 Wasserstoff oder araliphatische, 3-7 Kohlenstoffatome enthaltende alicyclische oder 2-7 Kohlenstoffatome enthaltende gesättigte geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten, wobei mindestens einer der mit R2 und R3 bezeichneten Substituenten nicht Wasserstoff darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel R,SO,-X II worin X Halogen, Acyloxy, Sulfonyloxy oder die Aminogruppe bedeutet,

mit Hydrazin oder mit einem substituierten Hydrazin der Formel EMI3.2 kondensiert und erhaltene freie oder monosubstituierte Sulfonsäurehydrazide mit einer araliphatischen, 3-7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder 2-7 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Carbonylverbindung umsetzt und die gebildeten Hydrazone reduziert undloder nach Über- führung in ein Metallsalz mit einem den Rest R3, abgebenden Mittel, wobei R0, mit Ausnahme von Wasserstoff dieselbe Bedeutung wie R3 besitzt, umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II in Gegenwart eines Lösungsmittels mit dem substituierten Hydrazin der Formel III kondensiert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Kondensationsprodukt, in welchem R Wasserstoff bedeutet, durch Behandlung mit einem Alkalimetallderivat in ein Alkalimetallsalz überführt und mit einem den Rest R,' abgebenden reaktionsfähigen Ester umsetzt.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen Ester ein Halogenid oder einen Arylsulfonsäureester verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II mit Hydrazin bzw. einem Hydrazin abgebenden Mittel kondensiert, das Kondensationsprodukt mit einer araliphatischen, 3-7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder 2-7 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Carbonylverbindung umsetzt und das gebildete Hydrazon reduziert.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das gebildete Hydrazon durch Behandlung mit einer Alkalimetallverbindung in ein Alkalimetallsalz übergeführt, letzteres mit einem den Rest R3, abgebenden Ester umgesetzt und schliesslich die Hydrazonbindung hydriert wird.

6. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt ein reaktionsfähiges Derivat der p-Toluolsulfosäure, p-Chlorbenzolsulfosäure, Methansulfosäure oder Thiophen-2-sulfosäure verwendet.

7. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass einer der Reste R2 und R3 die Isopropyl-, Benzyl oder 1-Benzyläthylgruppe ist.