CH378467A - Verfahren zur Herstellung von basischen, wenig toxischen Salzen des Kanamycins - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von basischen, wenig toxischen Salzen des KanamycinsInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Verfahren zur Herstellung von basischen, wenig toxischen Salzen des Kanamycins Das Kanamycin ist ein basisches Antibiotikum, das von Streptomyces kanamyceticus nov. spec. erzeugt wird. Es enthält vier Aminogruppen und ist dementsprechend zur Bildung von basischen und neutralen Salzen befähigt. Das Kanamycin ist sehr gut wirksam gegen eine Reihe von Bakterien, besonders auch Tuberkulose-Erregern. In der Therapie wurde das Kanamycin bisher nur als Sulfat angewendet. Es wurde nun gefunden, dass basische Salze aus Kanamycin und ein, zwei oder drei Mol einer Aminosäure oder deren N-Acylderivaten eine erheblich reduzierte Toxizität im Vergleich zum Kanamycin- sulfat besitzen. Als Aminosäuren bzw. deren Acyl- derivate sind besonders Leucin und dessen Acyl- derivate sowie die Pantothensäure, also N-(a,y-Dioxy- ss,ss-dimethylbutyryl)-ss-alanin geeignet. In den nach dem Verfahren der Erfindung herzustellenden basischen Kanamycin-Salzen können eine, zwei oder drei Amino- gruppen in freier, also in nicht mit Säuren zu Salzen verbundener Form vorliegen. Wenn eine oder zwei Aminogruppen in freier Form in den basischen Salzen des Kanamycins enthalten sind, können die an die anderen basischen Gruppen des Kanamycins gebundenen Säuren gleich oder verschieden sein, jedoch muss wenigstens eine Aminogruppe des Kanainycins mit einer Aminosäure oder einer N-Acylaminosäure unter Salzbildung verbunden sein. So können beispielsweise eine oder zwei der basischen Gruppen des Kanamycins mit Pantothensäure und zwei oder eine Aminogruppe z. B. mit N-Acetylleucin, Schwefelsäure, Essigsäure usw. zu gemischten basischen Salzen des Kanamycins umgesetzt sein. Auch in solchen gemischten Salzen ist die Toxizität des Kanamycins im Vergleich zu der des Antibiotikums in Form des Sulfates stark vermindert. Die erzielte Toxizitätsverminderung ergibt sich beispielsweise aus den folgenden Versuchsergebnissen: Wird das Kanamycin in Form des Sulfates weissen Mäusen intravenös verabreicht, so beträgt die DL" (das ist diejenige Menge, nach deren Verabreichung 50 / der Versuchstiere sterben) 195 mg Kanamycin- base/kg Maus. Demgegenüber beträgt die DL" bei Verabreichung des Kanamycins in Form des Kana- mycin-monopantothenat-semi-sulfates 270 mg Kana- mycin Base/kg Maus und in Form des Kanamycin- dipantothenats 275 mg Kanamycinbase/kg Maus. In den erfindungsgemäss herzustellenden Produkten ist auch die lokale Verträglichkeit des Kanamycins im Vergleich zu der in Form des Sulfates wesentlich verbessert worden. Es wurden je 10 weissen Mäusen für eine Versuchsdauer von 30 Tagen zweimal täglich Kanamycinsulfat, Kanamycin-monopantothenat-semi- sulfat und Kanamycin-dipantothenat in einer Dosierung von 400 mg Kanamycinbase/kg Maus in wässriger Lösung unter die Rückenhaut injiziert. Dabei zeigten sich bei 8 von 10 mit Kanamycinsulfat behandelten Tieren an den Injektionsstellen im Rücken lochartige Nekrosen, während die mit den Kanamycinpanto- thenaten behandelten Tiere keinerlei Hautveränderungen oder Infiltrate erkennen liessen. Die Herstellung der neuen Salze des Kanamycins kann durch teilweises Neutralisieren der freien Base mit den Aminosäuren oder deren Acylderivaten erfolgen. Zur Herstellung der gemischten Salze des Kanamycins kann man u. a. so vorgehen, dass man die Base stufenweise (beispielsweise zunächst mit einem Mol Pantothensäure und dann mit einem oder zwei Äquivalenten einer anderen Säure) neutralisiert. Die Neutralisation kann in wässriger oder auch z. B. in alkoholischer Lösung durchgeführt werden. Die Herstellung der basischen Kanamycinsalze kann auch durch Umsetzen eines Kanamycinsalzes mit einem Salz der Aminosäuren bzw. deren N-Acyl- derivaten erfolgen. Als Salze des Kanamycins werden <Desc/Clms Page number 2> bei dieser Verfahrensvariante vorzugsweise wasserlösliche Salze des Kanamycins, wie z. B. das Sulfat, sowie Verbindungen des Kanamycins mit einem Kationenaustauscher, eingesetzt. Diese Verbindungen des Kanamycins lassen sich leicht z. B. mit den Erd- alkalisalzen, Alkali- oder Aminsalzen der Amino- säuren oder deren N-Acylderivaten umsetzen. Man kann auch einen mit den Aminosäuren bzw. deren Acylderivaten beladenen Anionenaustauscher mit der Lösung eines Kanamycinsalzes behandeln, um die neuen Salze des Kanamycins zu erhalten. Die Kanamycinsalze können aus der Reaktionslösung durch Verdampfen des Lösungsmittels gegebenenfalls durch Gefriertrocknung oder auch durch Versetzen der Lösung mit einem, mit dem bei der Umsetzung verwendeten Lösungsmittel mischbaren Stoff, in dem die Kanamycinsalze nicht oder schwer löslich sind, gewonnen werden. Beispiel I 3,155 g Ba (H0)2 - 8 H2,0 werden in 50 cm3 Wasser gelöst, und in dieser Lösung werden 3,46 g N-Acetyl- leucin gelöst. Die so erhaltene Lösung des Bariumsalzes des N-Acetylleucins wird zu einer Lösung von 6 g Kanamycinmonosulfathydrat in 25 cm3 Wasser langsam unter Umrühren zugefügt. Nach einigem Stehen wird das entstandene Bariumsulfat abgesaugt und das Filtrat der Gefriertrocknung unterworfen. Man erhält so das Kanamycindi-N-acetylleucinat. Das Salz beginnt bei 152 C sich zu zersetzen; bei 195'C schmilzt es unter völliger Zersetzung. Beispiel 2 Man löst 6,5 g Kanamycinmonosulfathydrat in 40 cm3 Wasser und gibt zu dieser Lösung eine Lösung von 4,76 g Calciumpantothenat in 7 cm3 Wasser. Das Gemisch wird mit 30 cm3 Methanol versetzt. Nach einigem Stehen bei 0 wird das Calciumsulfat abfiltriert und das Filtrat der Gefriertrocknung unterworfen. Man erhält so das Kanamycindipantothenat. Das Produkt schmilzt bei 101-102 unter Zersetzung. Beispiel 3 Zu einer Lösung von 7,05 g einbasischen Kana- mycinsulfat (C"H3sN40n - 1 1/2 H,S04), die aus einer Lösung von 6,7 g Kanamycinmonosulfathydrat in 40 cm3 Wasser durch Zusatz von 11,2 cm@ n-Schwefel- säure erhalten wurde, gibt man eine Lösung von 2,45 g Calciumpantothenat in 5 cm3 Wasser. Man versetzt mit 20 ml Methanol und lässt einige Zeit unter Kühlung stehen. Die nach Abfiltrieren des Calcium- sulfates erhaltene Lösung wird der Gefriertrocknung unterworfen, wobei das Kanamycinsulfatpantothenat erhalten wird. Das Produkt schmilzt oberhalb 230 C. Beispiel 4 Man verfährt wie in Beispiel 3, versetzt jedoch statt mit 2,45 g Calciumpantothenat mit einer Lösung von 5,3 g Calciumpantothenat in 7 cm3 Wasser. Nach der Gefriertrocknung erhält man das Kanamycindipan- thenat-semi-sulfat [bzw. das (Di-Kanamycindipan- tothenat)-sulfat] vom Schmelzpunkt 114-118 C unter Zersetzung. Beispiel 5 Man verfährt wie in Beispiel 3, versetzt jedoch statt mit einer Lösung von 2,45 g mit einer solchen von 8 g Calciumpantothenat. Man erhält nach der Gefriertrocknung das Kanamycintripantothenat, das bei 110-l 12 C unter Zersetzung schmilzt. Beispiel 6 6,5 g Kanamycinmonosulfathydrat werden in 40 cm3 Wasser gelöst und mit einer Lösung von 2,38 g Calciumpantothenat in 5 em3 Wasser versetzt. Nach Zugabe von 20 cm3 Methanol lässt man über Nacht bei O' C stehen, saugt das Caleiumsulfat ab und unterwirft das Filtrat der Gefriertrocknung. Man erhält so das Kanamycinmonopantothenat-semi-sulfat [bzw. das (Di-Kanamycinmonopantothenat)-sulfat], das bei 111-113 C unter Zersetzung schmilzt. Beispiel 7 Man löst 10 g Kanamycinbase in 50 cm3 Wasser und gibt eine Lösung von 13,6 g Pantothensäure in 25 cm3 Wasser zu. Nach kurzem Stehen wird die so erhaltene Lösung eingedampft, wobei man das Kanamycintripantothenat, das bei 110-112 C unter Zersetzung schmilzt, in nahezu theoretischer Ausbeute erhält. Beispiel 8 10 g Kanamycinbase werden in 25 cm3 Wasser gelöst, dann gibt man eine Lösung von 9 g Pantothen- säure in 15 em3 Wasser und daran anschliessend 10,1 cm3 10%ige Schwefelsäure zu. Die Lösung wird einer Gefriertrocknung unterworfen, wobei man das Kana- mycindipantothenatsemisulfat, das bei 114-118 C unter Zersetzung schmilzt, erhält.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von basischen, praktisch nicht toxischen Salzen des Kanamycins, in denen eine, zwei oder drei Aminogruppen mit Säuren, jedoch wenigstens eine der Aminogruppen des Kanamycins mit einer Aminosäure oder einer N-Acyl-aminosäure unter Salzbildung verbunden sind, dadurch gekennzeichnet, dass man das Kanamycin mit einem, zwei oder drei Mol einer Aminosäure, einer N-Acylamino- säure oder einem Salz einer Aminosäure oder einer N-Acylaminosäure umsetzt oder dass man ein Salz des Kanamycins,bei welchem höchstens zwei Amino- gruppen mit einer anderen Säure verbunden sind, mit einer entsprechenden Menge einer Aminosäure, einer N-Acylaminosäure bzw. deren Salzen umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Salz des Kana- mycins mit einer anderen Säure oder deren Salzen weiter umsetzt. <Desc/Clms Page number 3> 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als N-Acylaminosäuren oder deren Salze N-Acetylleucin oder Pantothensäure oder deren Salze zur Anwendung gelangen. 3.Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Salze der Aminosäuren oder der N-Acylaminosäuren die Erdalkalisalze dieser Säuren zur Anwendung gelangen. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung des Kanamycins ein mit dem Antibiotikum beladener Kationen- austauscher zur Anwendung gelangt. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindungen der Aminosäuren oder der N-Acylaminosäuren ein mit einer solchen Säure beladener Anionenaustauscher zur Anwendung gelangt.
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