Verfahren zur Herstellung von Thiophencarbonsäuren und deren Estern
Es wurde gefunden, dass man in einfacher Weise Thiophencarbonsäureester der Formel
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worin Rj Wasserstoff, einen niedrigmolekularen Alkylrest, einen Arylrest, eine Carbalkoxygruppe, R2 Wasserstoff, einen Alkyl-, Aryl-oder Acylrest, R3 einen Alkyl-oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest und R4 einen niederen Alkylrest bedeuten, wobei R2 und R3 auch Teile eines cycloaliphatischen Ringes mit 6 C-Atomen darstellen können, erhalten kann, wenn man in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels auf eine-Dicarbonylverbindung der Formel
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die bezüglich der Ri benachbarten Carbonylgruppe auch als Acetal oder Hydroxy-bzw.
Alkoxymethylenverbindung vorliegen kann, Thioglykolsäure oder ihre Ester der Formel in der R4 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, einwirken lässt, in der erhaltenen Mercaptal-oder Carboxy-methyl-mercapto-methylenverbindung der Formeln
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vorhandene freie Carboxylgruppen verestert, und durch Behandlung mit alkalischen Kondensationsmitteln Ringschluss herbeiführt. Die erhaltenen Thiophencarbonsäureester können gewünschtenfalls zu den freien Säuren verseift werden.
Die, B-Dicarbonylverbindungen, wie sie für das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung als Ausgangsstoffe verwendet werden, liegen oft nur in der tautomeren Hydroxymethylenform vor. Ausser- dem kommen auch Acetale in Frage. Die Anwendung dieser Derivate ist in den Fällen zweckmässig, in denen die freien SKetoaldehyde unbeständig sind.
Beispielsweise seien folgende Verbindungen genannt : Acetylaceton, Butyrylaceton, Valerylaceton, Benzoylaceton, 3-Methyl-acetylaceton, 3-Athyl-acetylaceton, 3-Butyl-acetylaceton, 3-Phenyl-acetylaceton, a-Acetyl-propiophenon und Bu. tyryl-butyrophenon, Acetylacetaldehyd-dimethylacetal, Isovalerylacetaldehyd-dimethylacetal, Hydroxymethylen-methyl-äthylketon, Hydroxymethylen-diäthylketon, 1-Hydroxymethylen-cyclohexanon- (2), 3-Hydroxymethylen-heptanon- (4),
Hydroxymethylen-propiophenon,
Hydroxymethylen-p-methyl-acetophenon,
Hydroxymethylen-p-methoxy-acetophenon,
Methoxymethylen-acetophenon, Athoxymethylen-acetylaceton.
Soweit Diketoverbindungen angewendet werden, bei denen der Rest R1 die Bedeutung eines niedrigmolekularen Alkylrestes besitzt, wird die Umsetzung zweckmässigerweise in der Art durchgeführt, dal3 man 1 Mol eines ?-Diketons mit mindestens 2 Mol Thioglykolsäure in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, vorzugsweise wasserfreiem Chlorwasserstoff, zur Reaktion bringt. Dabei ist es vorteilhaft, die Reaktionswärme durch Kühlen abzuführen und die Temperatur des Umsetzungsgemisches nicht über 109 C ansteigen zu lassen. Anstelle wasserfreier Thioglykolsäure kann auch die handels übliche 801/oigne Säure eingesetzt werden.
Die so erhaltenen Bis-essigsäure-mercaptole kön- nen gleich als Rohprodukt ohne weitere Reinigung zu den Bis-essigsäureester-mercaptolen verestert werden. Dies gelingt am einfachsten in der Weise, dass man sie in einem niedrigmolekularen aliphatischen Alkohol auflöst und als Katalysator Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, zufügt. Dabei arbeitet man vorteilhaft bei normaler Temperatur.
Der Ringschluss zu den Thiophen-2-carbonsäureestern wird durch Behandeln der Bis-essigsäureester- mercaptole mit alkalischen Kondensationsmitteln herbeigeführt. Als solche eignen sich insbesondere die Hydroxyde oder Alkoholate der Alkalimetalle.
Vorteilhaft arbeitet man in Gegenwart eines Lösungsmittels. Als solche sind vor allem niedrigmolekulare aliphatische Alkohole geeignet. Die Reaktion wird bei normaler oder erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
Die vorstehend geschilderte Reaktion wird durch folgendes Formelschema wiedergegeben :
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Anstelle der ¯-Diketone kann das erfindungsgemässe Verfahren auch mit ss-Ketoaldehyden oder ihren Derivaten durchgeführt werden. Bei der Umsetzung von ss-Ketoaldehyden bzw. deren Acetalen oder Hydroxy-bzw. Alkoxy-methylenverbindungen mit Thioglykolsäure ist die Anwesenheit eines Lösungsmittels nicht notwendig. Jedoch kann es in manchen Fällen vorteilhaft sein, ein solches mit zu verwenden, um die Reaktionsgeschwindigkeit besser steuern zu können. Die Umsetzung der fl-Keto- aldehyde mit Thioglykolsäure erfolgt viel leichter, so dass es häufig genügt, nur katalytische Mengen von Säuren, z. B.
Salzsäure, als Wasserstoffionen- spender einzusetzen, um die Reaktion sofort einzuleiten. In vielen FÏllen ist eine zusätzliche Zugabe von Säure überhaupt nicht nötig, da sogar die Aci dität der Thioglykolsäure ausreicht.
Die Umsetzung kann in den meisten FÏllen bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Grund der exothermen Reaktion oft von selbst ansteigt. Es kann zweckmässig sein, die Umsetzung durch Erhitzen auf höhere Temperaturen, z. B. 80-120 C, zu-Ende zu führen bzw. zu vervollständigen. In manchen FÏllen kann es jedoch auch erforderlich sein, von vornherein bei höheren Reaktionstemperaturen, z. B. 40-150 C, insbesondere bei etwa 60 bis 120 C, die Umsetzung durchzuführen.
Die so erhaltenen Bis-essigsäuremercaptale sind bei stark erhöhten Temperaturen nicht stabil. Beim Versuch, sie zu destillieren, gehen sie unter Abspal tung von einem Mol Thioglykolsäure in ungesättigte
Sulfide (Carboxymethyl-mercapto-methylenverbindun gen) über. Beide Verbindungen sind für die weitere
Durchführung des Verfahrens geeignet.
Die Bis-essigsäuremercaptale oder die Carboxy methyl-mercapto-methylenderivate werden verestert, vorzugsweise mit einem niedrigen aliphatischen Al kohol, wie z. B. Methanol, Athanol, Isopropyl alkohol, Butanol. Dazu können die rohen Verbin dungen ohne weitere Reinigung direkt eingesetzt wer den. Vorteilhaft arbeitet man so, dal3 man die Sub stanz in dem betreffenden Alkohol, dem etwa 20 bis 300/o Wasser und 3-10 /o konz. Schwefelsäure zu gesetzt sind, auflöst und bei Raumtemperatur stehen lässt.
Die auf diese Weise in mehreren Stufen gewon nenen veresterten Mercaptale bzw. Mercapto-methy lenverbindungen können erfindungsgemäss auch direkt aus den ss-Ketoaldehyden durch Einwirkung von
Thioglykolsäureester hergestellt werden. Dabei verfährt man wie oben für die Umsetzung mit. Thio glykolsäure beschrieben. Der Zusatz katalytischer
Mengen Säure ist hierbei immer nötig. Ob ein oder zwei Moleküle Thioglykolsäureester eintreten, das heisst, ob Mercaptale oder ungesättigte Sulfide ent stehen, hängt vom eingesetzten Ausgangsmaterial und von der Wahl der Mengenverhältnisse der Reaktionskomponenten ab.
Die veresterten Bis-essigsäure-mercaptale bzw. die Carbalkoxy-methylmercapto-methylenverbindungen werden unter dem Einfluss alkalischer Kondensationsmittel zum Ring geschlossen. Geeignet sind hierfür vor allem die Hydroxyde oder Alkoholate der Alkalimetalle. Man arbeitet vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels. Als solche kommen vor allem niedrige Alkohole, aber auch Äther, in Frage.
Besonders bewährt hat sich die Verwendung einer methanolischen Natriummethylatlösung. Die Reaktion wird bei normaler oder erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels, durchgef hrt.
Die so gewonnenen Thiophen-2-carbonsäureester sind farblose Flüssigkeiten oder kristalline Substanzen, die sich durch Destillation bzw. Umkristallisation leicht reinigen lassen. Sie können in üblicher Weise, z. B. durch Erhitzen mit wässriger Natronlauge, gegebenenfalls ohne vorherige Isolierung, zu den Thio phen-2-carbonsäuren verseift werden.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung herzustellenden Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte. Sie lassen sich beispielsweise in mannigfacher Art in Pharmazeutika oder Farbstoffe überführen.
Thiophencarbonsäuren sind bis jetzt nur durch Umwandlung anderer, schwer zugänglicher Thiophenderivate dargestellt worden. In präparativ und technisch brauchbarer Weise lassen sie sich lediglich durch Metallierung von Thiophen und seinen Homologen und anschliessende Behandlung mit Kohlendioxyd oder durch Oxydation von Alkyl-und Acylthiophenen gewinnen. Das Verfahren gemäss der Erfindung ermöglicht es, 2-Thiophen-carbonsäuren und deren Ester mit guten Ausbeuten durch direkte Ringsynthese aus einfachen, bequem zugänglichen Ausgangsstoffen in technisch leicht durchführbarer Weise herzustellen.
Beispiel 1 a) 1, 1-Bis- (carboxy-methylmercapto)-2-methyl- butanon- (3).
20 g a-Hydroxymethylen-methyl-äthylketon werden zusammen mit 36, 8 g wasserfreier Thioglykolsäure auf 25 C erwärmt. Innerhalb von 5 Minuten steigt die Temperatur auf 45 C. Bei Zufügen von 2 Tropfen konz. Salzsäure erfolgt die Reaktion noch schneller. Man erhält ein dickflüssiges, orangegelbes 61, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird. b) 1, 1-Bis- (carbomethoxy-methylmercapto) 2-methyl-butanon- (3).
Das in dieser Weise erhaltene l, 1-Bis-(carboxymethylmercapto)-2-methyl-butanon- (3) wird in 80 cm3 Methanol gelöst und die Lösung mit 30 cm3 Wasser, 4 cm3 konz. Schwefelsäure versetzt und stehengelassen. Nach einigen Stunden trübt sich die Lösung, und es scheidet sich der Ester als spezifisch schwerere Flüssigkeit ab. Nach eintägigem Stehen wird mit Wasser versetzt, das 01 in Methylenchlorid aufgenommen und das Lösungsmittel nach dem Trocknen unter einem Druck von 12 mm abdestilliert, wobei man die Temperatur bis 100 C steigert.
Es hinterbleibt ein grünlichgelbes 51 in einer Ausbeute von 52 g. Dieses wird ohne weitere Reinigung umgesetzt. c) 3, 4-Dimethyl-thiophencarbonsäure-
2-methylester.
52 g des rohen l, l-Bis-(carbomethoxy-methyl- mercapto)-2-methyl-butanon- (3) werden mit 50 cm3 Methanol vermischt und mit 200 cm3 einer frisch bereiteten 2n methanolischen Natriummethylatlösung versetzt, wobei die Temperatur sofort auf 37 C steigt. Anschliessend wird 15 Minuten unter R ckflu¯ erhitzt. Beim Abkühlen fällt das Natriumsalz des abgespaltenen Thioglykolsäure-methylesters als Gel aus. Nach einstündigem Stehen versetzt man mit 1 Liter Eiswasser und saugt den ausgefällten 3, 4-Di methyl-thiophen-carbonsäure-2-methylester ab. Die Ausbeute beträgt 19, 5 g.
Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man die Verbindung in Form farbloser Nädelchen vom Schmelzpunkt 340 C. d) 3, 4-Dimethyl-thiophencarbonsäure-(2).
8, 5 g 3, 4-Dimethyl-thiophencarbonsäure-2-me- thylester werden mit 50 cm3 4n wässriger Natronlauge 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dieser Zeit hat sich das 01 bis auf wenige Flocken gel¯st, von denen nach dem Abkühlen abfiltriert wird.
Beim Ansäuern mit verdünnter Salzsäure fällt die Säure aus. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 7, 5 g 3, 4-Dimethyl-thiophencarbonsäure-(2).
Sie kann durch Umkristallisieren aus verdünntem Methylalkohol gereinigt werden und schmilzt dann bei 187-188 C.
Beispiel 2 a) 2- [Carbomethoxy-methylmercapto)- methylen]-butanon- (3).
10 g a-Hydroxymethylen-methyläthylketon werden mit 10, 6 g Thioglykolsäure-äthylester versetzt und durch Erwärmen auf 70 C in Lösung gebracht.
Nach Zusatz von 2 Tropfen konz. Salzsäure steigt die Temperatur sofort auf etwa 84 C. Bei Abkühlung der Lösung erfolgt Trübung und Wasserausscheidung. Das Gemisch wird im Vakuum destilliert ; bei einem Druck von 10, 4 mm geht bei 144 bis 146 C das ungesättigte Sulfid in einer Ausbeute von 14, 7 g über. In Kältemischung erstarrt das 01.
Durch Kristallisation aus Methanol erhält man die Verbindung in Form farbloser Stäbchen, die bei 31¯ C schmelzen.
2, 4-Dinitrophenylhydrazon : rote Schuppen,
Schmelzpunkt 205-206 C. b) 3, 4-Dimethyl-thiophencarbonsäure-(2).
9, 4 g 2-[(Carbomethoxy-methylmercapto)-methy- len]-butanon- (3) werden in Methanol gelöst und die Lösung nach Zusatz von 30 cm3 einer 2n methanolischen Natriummethylatlösung 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Dann werden 30 cm3 einer 2n wässrigen Natronlauge zugesetzt und das Gemisch abermals 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Man verwendet dabei als Rückflusskühler ein Steigrohr, so dass der Methylalkohol zum grössten Teil abdestilliert. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man erhält 4 g 3, 4-Dimethyl-thiophen carbonsäure-(2). Nach Umkristallisieren aus verdünntem Methanol erhält man die Verbindung in Form farbloser Prismen vom Schmelzpunkt 187 bis 188 C.
Beispiel 3 a) 1, l-Bis-(carboxy-methylmercapto)- 2-methyl-pentanon- (3).
22, 8 g a Hydroxy-methylen-diäthylketon werden geschmolzen und mit 36, 8 g wasserfreier Thioglykolsäure vermischt. Die Mischung wird hellgelb und dickfl ssig. Durch Zusatz von 2 Tropfen konz. Salzsäure kann man die Reaktion beschleunigen. Das erhaltene 01 wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. bJ 1, 1-Bis- (carbomethoxy-methylmercapto)- 2-methyl-pentanon- (3).
Das wie vorstehend beschrieben erhaltene rohe 1, 1-Bis- (carboxy-methyAmercapto)-2-methyl-penta- non- (3) wird in einer Mischung von 80 cm3 Methanol und 30 cm3 Wasser gelöst und die Lösung mit 4 cm3 konz. Schwefelsäure versetzt. Nach einigen Stunden trübt sich die Lösung und entmischt sich schliesslich in zwei Schichten. Nach eintägigem Stehen wird der Kolbeninhalt mit Wasser und Methylenchlorid versetzt, die wässrige Schicht einige Male mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Methylenchloridauszüge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man zum Schluss ein Vakuum anlegt und die Temperatur auf 100 C steigert.
Man erhält 55, 6 g 1, 1 Bis- (carbomethoxy-methylmercapto)-2-methyl-penta- non- (3) als gelbes, dickes 01. Beim Versuch, die Substanz im Hochvakuum zu destillieren, erhält man unter Abspaltung von Thioglykolsäureester 2- [ (Carbo- methoxy-methylmercapto)-methylen]-pentanon- (3). c) 3-Athyl-4-methyl-thiophencarbonsäure-
2-methylester.
55, 6 g rohes 1, 1-Bis- (carbomethoxy-methyl- mercapto)-2-methyl-pentanon- (3) werden nach Verdünnen mit 30 cm3 Methanol in eine Lösung von 10 g Natrium in 200 cm3 Methanol gegossen. Dann erhitzt man das Gemisch 15 Minuten unter Rückfluss, versetzt es nach dem Abkühlen mit Eiswasser und verdünnter Salzsäure und erhält so ein gelbes C) I, das mit Methylenchlorid aufgenommen wird. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 40 g einer leicht beweglichen gelben Flüssigkeit. Bei der Destillation im Vakuum gehen 22, 6 g 3-Athyl-4-methyl-thiophen- carbonsäure-2-methylester vom Kp. o, mm90-103 C als gelbliche Flüssigkeit über.
Bei wiederholter Fraktionierung besitzt der Ester einen Kp. 0, 05 mm 87-880 C. d) 3-Athyl-4-methyl-thiophencarbonsäure- (2).
18, 4 g 3-Athyl-4-methyl-thiophencarbonsäure-2- methylester werden mit 100 cm3 4n wässriger Natronlauge unter Rückfluss erhitzt. Nach einer Stunde hat sich das Íl vollkommen gelöst. Die erkaltete Lösung wird filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der dicke weisse Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 16 g 3-Athyl-4 methyl-thiophencarbonsäure-(2). Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methylalkohol schmilzt die Verbindung bei 111-112 C.
Beispiel 4 a) 2-[(Carbomethoxy-methylmercapto) methylen]-pentanon- (3).
Man vermischt 11, 4 g a-Hydroxymethylen-di äthylketon mit 10, 6 g Thioglykolsäure-methylester und setzt 1 Tropfen konz. Salzsäure zu. Zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt man noch kurze Zeit auf 90"C. Nach dem Abkühlen entfernt man das entstandene Wasser durch Anlegen eines Vakuums. Schliesslich wird das Produkt im Vakuum destilliert. Man erhält 15 g einer hellgelben, öligen Flüssigkeit vom Kp. 0tmn, 132-136 C. Bei wiederholter Destillation geht die Substanz bei Kp-o. tmm 133 C über.
2, 4-Dinitrophenylhydrazon : Kupferrote Schuppen (aus Essigester), Schmelzpunkt 161-162 C. b) 3-Athyl-4-methyl-thiophencarbonsäure- (2).
Man löst 10, 1 g 2- [ (Carbomethoxy-methyl- mercapto)-methylen]-pentanon- (3) in 10 cm3 Methanol, versetzt die Lösung mit 30 cm3 2n methanolischer Natriummethylatlösung und erhitzt 15 Minuten unter Rückfluss. Nach Zusatz von 30 cm3 2n wässriger Natronlauge wird bei aufgesetztem Steigrohr eine weitere halbe Stunde zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen säuert man die Lösung mit verdünnter Salzsäure an, saugt die ausgeschiedene Säure ab und erhält nach dem Trocknen 4, 7 g 3-¯thyl-4-methyl thiophencarbonsäure-(2). Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methylalkohol schmilzt die Verbindung bei 111-112 C.
Beispiel 5 a) 1-[Bis-(carboxy-methylmercapto)-methyl] cyclohexanon-2).
25 g 1-Hydroxymethylen-cyclohexanon-(2) werden mit 36, 8 g wasserfreier Thioglykolsäure vermischt.
Dabei tritt innerhalb 5 Minuten eine Temperaturerhöhung auf etwa 75¯ C ein. Das zähe gelbe Produkt erstarrt nach eintägigem Stehen kristallin. Zur Reinigung behandelt man mit wenig Ather und saugt ab. Man erhält 54, 2 g 1- [Bis- (carboxy-methyl mercapto)-methyl]-cyclohexanon- (2), das sich aus Essigester umkristallisieren lässt und dann bei 119 bis 123 C schmilzt. b) 1- [Bis- (carbomethoxy-methylmercapto)- methyl]-cyclohexanon- (2).
29, 2 g l-[Bis-(carboxy-methylmercapto)-methyl]- cyclohexanon- (2) werden in einer Mischung von 40 cm3 Methanol und 15 cm3 Wasser gelöst und der Lösung 2 cm3 konz. Schwefelsäure zugesetzt. Nach einigen Stunden tr bt sich die Lösung und hat sich nach einem Tag in zwei Schichten getrennt. Man versetzt mit Wasser und Methylenchlorid, trennt die Methylenchloridphase ab, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert dann das Lösungsmittel ab, wobei man bei einem Druck von 12 mm die Temperatur bis auf 100¯C steigert. Man erhält 30, 4 g 1-[Bis-(carbomethoxy-methylmercapto)methyl]-cyclohexan- (2) als helloranges, dickes Íl.
Beim Versuch, das Produkt zu destillieren, entsteht unter Abspaltung von Thioglykolsäureester 1-[(Carbomethoxy-methylmercapto)-methylen]-cyclo- hexanon- (2). ci) 3, 4-Tetramethylen-thiophencarbonsäure
2-methylester.
Man vermischt 32 g 1- [Bis- (carbomethoxy-me thylmercapto)-methyl]-cyclohexanon- (2) mit 30 cm3 Methanol und gie¯t die Mischung in eine Lösung von 5 g Natrium in 100 cm3 Methanol ein. Dabei färbt sich die Lösung unter Erwärmung rotorange.
Man erhitzt noch 15 Minuten unter Rückfluss und verdünnt nach dem Abkühlen und einstündigem Stehen mit viel Eiswasser. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Salzsäure und Methylenchlorid versetzt, getrennt, die wässrige Schicht nochmals mit Methylenchlorid durchgeschüttelt, die vereinigten Methylenchloridlösungen mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Bei der Destillation im Vakuum erhält man 11, 9 g 3, 4-Tetramethylen-thiophencarbonsäure- 2-methylester als gelbliches O1 vom Kpotnml126 bis 127 C. Bei wiederholtem Destillieren geht die Substanz bei Kp. o, 05 mm 115¯ C über. Beim Anreiben erstarrt der Ester kristallin.
Aus Methanol erhält man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 25 C. c9) 3, 4-Tetramethylen-thiophencarbonsÏure
2-methylester.
12 g Natriummethylat werden in 120 cm3 trockenem Äther aufgeschlämmt und innerhalb einer halben Stunde eine Lösung von 32 g 1- [Bis- (carbomethoxy methylmercapto)-methyl]-cyclohexanon- (2) in 50 cm3 Ather unter Rühren und Eiskühlung zugetropft.
Nach 6stündigem Nachrühren versetzt man mit Wasser, trennt die 2itherlösung ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft schliesslich das Lösungsmittel. Bei der Destillation erhält man 6, 3 g 3, 4-Tetramethylen-thiophencarbon säure-2-methylester vom Kp. 0, 1mm 126-127¯ C. d) 3, 4-Tetramethylen-thiophencarbonsÏure-(2).
Man erhitzt 19, 6 g 3, 4-Tetramethylen-thiophencarbonsäure-2-methylester mit 100 cm3 4n wässriger Natronlauge eine halbe Stunde unter Rückfluss. Dabei geht der Ester vollständig in Lösung. Nach dem Abkühlen giesst man in verdünnte Salzsäure ein, wobei die freie 3, 4-Tetramethylen-thiophencarbon-(2)-sÏure ausfällt. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 17, 4 g der genannten Verbindung. Sie schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 205 bis 2060 C.
Beispiel 6 a) l-[Bis-(carbäthoxy-methylmercapto)- methyl]-cyclohexanon-(2).
29, 2 g l-[Bis-(carboxy-methylmercapto)-methyl]- cyclohexanon- (2) (hergestellt nach der in Beispiel 5 angegebenen Vorschrift) werden in einer Mischung von 40 cm3 Athanol und 15 cm3 Wasser gelöst und die Lösung mit 2 cm3 konz. Schwefelsäure versetzt.
Nach eintägigem Stehen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Methylenchlorid versetzt, das Methylenchlorid mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abdestilliert. Es hinterbleiben 32 g 1- [Bis- (carbäthoxy-methylmercapto)-methyl]- cyclohexanon- (2). b) 3, 4-Tetramethylen-thiophencarbonsäure 2-äthylester.
32 g rohes l-[Bis-(carbäthoxy-methylmercapto)- methyl]-cyclohexanon- (2) werden mit 30 cm3 Athanol vermischt und die Mischung in 100 cm3 einer 2n äthanolischen Natriumäthylatlösung gegossen. Man erhitzt 15 Minuten unter Rückfluss, lässt abkühlen und versetzt nach einstündigem Stehen mit Eiswasser, verdünnter Salzsäure und Methylenchlorid.
Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel schliesslich abdestilliert. Bei der Destillation im Vakuum gehen 12, 2 g 3, 4-Tetramethylen-thiophencarbonsäure-2-äthylester vom Kp. 0,1mm 136-137¯ C über. Das schwach gelbe 01 wird bei nochmaliger Fraktionierung farblos erhalten und siedet dann bei 118 Cl0, 05 mm.
Beispiel 7 a) l-[(Carbomethoxy-methylmercapto)- methylen]-cyclohexanon- (2).
12, 6 g 1-Hydroxy-methylen-cyclohexanon- (2) werden mit 10, 6 g Thioglykolsäure-methylester und 2 Tropfen konz. Salzsäure versetzt. Innerhalb von 5 Minuten steigt die Temperatur auf etwa 40 C an.
Das entstandene Wasser wird durch Anlegen eines Vakuums entfernt. Bei der Destillation im Vakuum erhält man 17, 5 g 1-[(Carbomethoxy-methylmercapto) methylen]-cyclohexanon- (2) vom Kp. 0,05mm 150 bis 155 C unter schwacher Zersetzung. Bei wiederholter Destillation erhält man das Produkt als farbloses Íl vomKp. l40 C.
2, 4-Dinitrophenylhydrazon : Violette Kristalle (aus Essigester), Schmelzpunkt 145-146 C. b) 3, 4-Tetramethylen-thiophencarbonsaure-
2-methylester.
10, 7 g 1- [ (Carbomethoxy-methylmercapto)- methylen]-cyclohexanon- (2) werden, verdünnt mit 10 cm3 Methanol, in 30 cm3 2n methanolische Na triummethylatlösung gegossen. Man erhitzt das Gemisch 15 Minuten unterRückfluss, lässt nach dem Abkühlen eine Stunde stehen, versetzt dann mit viel Eiswasser, verdünnter Salzsäure und Methylenchlorid, trennt die organische Schicht ab, trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert schliesslich das Lösungs- mittel ab. Bei der Destillation im Vakuum werden 5, 5 g 3, 4-Tetramethylen-thiophencarbonsäure-2-me- thylester vom Kp. 0 t m 126-127 C erhalten.
Beispiel 8 a) ', -Bis- (carboxy-methylmercapto)-a-methyl- propiophenon.
32, 4 g Hydroxymethylenpropiophenon werden mit 36, 8 g wasserfreier Thioglykolsäure versetzt und die Mischung auf 80 C erhitzt. Nach Zusatz von 2 Tropfen konz. Salzsäure steigt die Temperatur von selbst weiter auf 90 C. Dabei entsteht das ss, 4-Bis (carboxy-methylmercapto)-a methyl-propiophenon in Form eines dicken Öls, das ohne Reinigung weiter verarbeitet wird. b) , j-Bis- (carbomethoxy-methylmercapto)- aXmethyl-propiophenon.
Das in der vorstehend unter 8a beschriebenen Weise erhaltene rohe ss-Bis- (carboxy-methyl- mercapto)-a-methyl-propiophenon wird in einer Mischung von 80 cm3 Methanol und 30 cm3 Wasser gelöst und der Lösung 4 cm3 konz. Schwefelsäure zugesetzt. Nach eintägigem Stehen hat sich die Mischung in zwei Schichten getrennt. Man versetzt mit Wasser und Methylenchlorid, trennt die organische Schicht ab, trocknet sie mit Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum bei 12 mm Hg Druck und einer bis 100 C gesteigerten Temperatur ab.
Man erhält 59 g, S, BLBis-(carbomethoxy- methylmercapto)-a-methylpropiophenon als dickes, hellgelbes Í1, das sich nicht ohne Zersetzung destil lieren lässt und deshalb ohne Reinigung weiter umgesetzt wird. c) 3-Phenyl-4-methyl-thiophencarbonsäure
2-methylester.
59 g rohes, -Bis- (carbomethoxy-methyl" mercapto)-a-methyl-propiophenon werden in 30 cm3 Methanol gelöst und die Lösung zu 200 cm3 einer 2n methanolischen Natriummethylatlösung zugefügt.
Man erhitzt die Mischung 15 Minuten unter Rückfluss, lässt noch eine Stunde bei Raumtemperatur stehen, versetzt dann mit etwa 500 cm3 Wasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an und nimmt das ausgeschiedene 01 in Methylenchlorid auf. Nach dem Trocknen der Methylenchloridphase und Abdestillieren des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Vakuum. Dabei erhält man 30, 2 g 3-Phenyl4-methyl-thiophencarbonsäure-2-methylester vom Kp. 0.1 mm 142-159¯ C. Bei wiederholter Fraktionierung erhält man die Substanz als fast farbloses öl vom Kp. 0,05 mm 137¯C. d) 3-Phenyl-4-methyl-thiophencarbonsäure-(2).
3, 2 g 3-Phenyl-4-methyl-thiophencarbonsäure-2- methylester werden mit 100 cm3 4n wässriger Natronlauge unter Rückfluss erhitzt. Nach 40 Minuten hat sich das öl gelöst. Beim Abkühlen scheidet sich das Natriumsalz der Säure in glänzenden Schuppen aus. Es wird abgesaugt und kann aus Wasser um kristallisiert-werden. Aus der Lösung des Salzes in warmem Wasser wird durch Zusatz von verdünnter Salzsäure die 3-Phenyl-4-methyl-thiophencarbon säure-(2) ausgefällt. Die Ausbeute beträgt 20, 3 g.
Aus verdünntem Methanol kristallisiert die Säure in farblosen Schuppen, die bei 167-168 C schmelzen.
Beispiel 9 a) a- [ (Carbomethoxy-methylmercapto)- methylen]-propiophenon.
16, 2 g Hydroxymethylenpropiophenon werden mit 10, 6 g Thioglykolsäure-methylester versetzt und in einem Destillationskölbchen auf 80 C erhitzt. Nach Zusatz von 2 Tropfen konz. Salzsäure steigt die Temperatur von selbst auf 90 C weiter an. Beim Abkühlen trübt sich die klare Lösung durch das abgeschiedene Wasser. Nach einstündigem Stehen wird dieses durch Anlegen eines Vakuums entfernt und anschliessend der Kolbeninhalt der Destillation im Vakuum unterworfen. Bei Kp. 0,1mm 180-182¯ C gehen-19 g a-[(Carbomethoxy-methylmercaptO)- methylen]-propiophenon über. Das dicke 01 besitzt bei wiederholter Destillation einen Kp. 0.05 mm 170¯ C und erstarrt beim Anreiben.
Aus Methanol erhält man die Verbindung in Form farbloser Tafeln vom Schmelzpunkt 66-67 C. b) 3-Phenyl-4-methyl-thiophencarbonsäure-(2).
12, 5 g a- [(Carbomethoxy-methylmercapto)- methylen]-propiophenon werden mit 25 cm3 Methanol und 50 cm3 einer 2n methanolischen Natriummethylatlösung versetzt. Man erhitzt die Mischung dann 15 Minuten unter Rückfluss und lässt noch eine Stunde bei Raumtemperatur stehen. Darauf versetzt man mit 50 cm3 2n wässriger Natronlauge und erhitzt nach Aufsetzen eines kurzen Steigrohres eine weitere Stunde zum Sieden. Die Lösung, aus der beim Abkühlen das Natriumsalz der 3-Phenyl-4 methyl-thiophencarbonsäure-(2) ausfällt, wird noch warm mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
Nach dem Absaugen und Waschen erhält man 6, 9 g 3-Phenyl-4-methyl-thiophencarbonsäure-(2). Der Schmelzpunkt der Verbindung beträgt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol 167 bis 168 C.
Beispiel 10 a),"B-Bis-(carboxy-methylmercapto)- (p-methyl)-propiophenon.
Eine Mischung von 16, 2 g Hydroxymethylen-pmethyl-acetophenon und 18, 4 g wasserfreier Thioglykolsäure wird mit 2 Tropfen konz. Schwefelsäure versetzt. Innerhalb von 2 Minuten tritt Erwärmung auf etwa 50 C ein. Nach einigen Tagen erstarrt das Reaktionsgemisch zu einer gelben Kristallmasse. Die Ausbeute ist nahezu quantitativ. Durch Umkristalli- sieren aus Essigester und Petroläther kann man das Rohprodukt reinigen. Man erhält das fl, 4-Bis (carboxy-methylmercapto)- (p-methyl)-propiophenon in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 106 bis 108 C. b)¯, ¯-Bis-(carbomethoxy-methylmercapto) (p-methyl)-propiophenon.
Das erhaltene rohe 4, 4-Bis- (carboxy-methyl- mercapto)- (p-methyl)-propiophenon wird in einer Mischung von 40 cm3 Methanol und 15 cm3 Wasser gelöst und die Lösung mit 2 cm3 konz. Schwefelsäure versetzt. Nach einem Tag hat sich die Reaktionsmischung in zwei Schichten getrennt. Sie wird mit Wasser und Methylenchlorid versetzt. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, wobei man die Temperatur bis 100 C steigert. Es hinterbleiben 30, 3 g rohes 4"B-Bis-(carbo- methoxy-methylmercapto)- (p-methyl)-propiophenon als dickes, orangegelbes 01, das sich beim Versuch der Destillation zersetzt. c) 3-(p-Tolyl)-thiophencarbonsäure-
2-methylester.
30, 3 g rohes, ssX9-Bis- (carbomethoxy-methylmercapto)- (p-methyl)-propiophenon werden mit 20 cm3 Methanol vermischt und zu 100 cm3 einer 2n methanolischen Natriummethylatlösung gefügt.
Man erhitzt 1/4 Stunde unter Rückfluss und lässt eine Stunde bei Raumtemperatur stehen. Dann versetzt man die rote Lösung mit Wasser und nimmt das beim Ansäuern mit verdünnter Salzsäure entstehende Öl mit Methylenchlorid auf. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungs- mittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert.
Dabei gehen 5, 6 g 3- (p-Tolyl)-thiophencarbonsäure- 2-methylester vom Kp. 0.2 mm 165-169¯ C ber. Bei wiederholter Destillation erhält man den Ester als dickes, fast farbloses 01 vom KPos lm 148-150 C. d) 3-(p-Tolyl)-thiophencarbonsÏure-(2).
4, 65 g 3- (p-Tolyl)-thiophencarbonsäure-2-methyl- ester werden mit 20 cm3 4n wässriger Natronlauge eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von 20 cm3 Wasser kocht man eine weitere halbe Stunde, wobei sich das Öl fast vollständig löst. Nach dem Abfiltrieren einiger Flocken wird die noch warme Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 3, 85 g 3-(p-Tolyl)-thiophencarbonsäure-(2). Aus Benzol kristallisiert sie in feinen farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 175 C.
Beispiel 11 a) ¯,¯-Bis-(carboxy-methylmercapto) (p-methoxy)-propiophenon.
17, 8 g Hydroxymethylen-p-methoxy-acetophenon werden mit 18, 4 g wasserfreier Thioglykolsäure und 2 Tropfen konz. Salzsäure versetzt. Dabei steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches innerhalb weniger Minuten auf etwa 55O C an. Nach mehrtägigem Stehen erstarrt das dicke bl zu einer gelben Kristallmasse. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung aus Essigester und Petroläther kann man das Rohprodukt reinigen. Man erhält es in Form farbloser Kristalle, die bei 110-112 C schmelzen. b) ¯,¯-Bis-(carbomethoxy-methylmercapto) (p-methoxy)-propiophenon.
34 g rohes #, ss-Bis-(carboxy-methylmercapto)- (p-methoxy)-propiophenon werden in 14 cm3 Methanol und 15 cm3 Wasser gelöst und die Lösung mit 2 cm3 konz. Schwefelsäure versetzt. Nach ein tägigem Stehen wird mit Wasser und Methylenchlorid versetzt, die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, wobei man die Temperatur bei 100 C ansteigen lässt. Es hinterbleiben 35 g robes ,/Bis- (carbomethoxy-methylmer- capto)- (p-methoxy)-propiophenon, das ohne weitere Reinigung umgesetzt wird. c) 3-(p-Anisyl)-thiophencarbonsäure-2-methyl- ester.
35 g rohes 4 Bis-(carbomethoxy-methylmer- capto)- (p-methoxy)-propiophenon werden nach Vermischen mit 20 cm3 Methanol zu 100 cm3 einer 2n methanolischen Natriummethylatlösung zugesetzt.
Man erhitzt die Mischung 15 Minuten zum Sieden und lässt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen.
Dann versetzt man die rote Lösung mit Wasser und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Es scheidet sich ein gelbes Öl ab, das nach dem Abgiessen des Wassers beim Anreiben mit Methanol kristallisiert. Man erhält 5, 9 g 3-(p-Anisyl)-thiophencarbonsäure-2-methyl- ester, der durch Kristallisation aus Methanol in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 102 C anfällt. d) 3-(p-Anisyl)-thiophencarbonsäure-(2).
Man erhitzt 5 g 3- (p-Anisyl)-thiophencarbon- säure-2-methylester eine Stunde mit 20 cm3 4n wässriger Natronlauge unter Rückfluss. Nach Zugabe von 20 cm3 Wasser wird noch eine weitere halbe Stunde zum Sieden erhitzt, wobei das 01 fast vollständig in Lösung geht. Die heisse Lösung wird von braunen Flocken abfiltriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Dabei scheidet sich die Säure in gelben Flocken ab, die abgesaugt und getrocknet werden. Man erhält 4 g 3- (p-Anisyl)-thiophencarbon- sÏure-(2), die aus Benzol in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 170-171''C kristallisiert.
Beispiel 12 a) [(Carbomethoxy-methylmercapto)-methylen] acetophenon.
8, 1 g Methoxymethylen-acetophenon werden mit 5, 3 g Thioglykolsäure-methylester vermischt und die Mischung im Wasserbad auf 100 C erhitzt. Mit 2 Tropfen konz. Salzsäure kommt die Flüssigkeit ins Sieden, und es destillieren 13 g Methanol ab. Man destilliert den Rückstand im Vakuum und erhält 11, 6 g [ (Carbomethoxy-methylmercapto)-methylen]- acetophenon als hellgelbes ; dickes Íl vom Kp. o 5 l m 195-200 C.
2, 4-Dinitrophenylhydrazon : Rote Kristalle (aus Essigester), Schmelzpunkt 148-149 C. b) ¯,¯-Bis-(carboxymethoxy-methylmercapto) propiophenon.
Eine Mischung von 16, 2 g Methoxymethylenacetophenon und 21, 2 g Thioglykolsäure-methylester wird im Wasserbad auf 100 C erhitzt. Nach Zusatz von 2 Tropfen konz. Salzsäure gerät die Flüssigkeit ins Sieden, und es destillieren 3 g Methanol ab.
Durch Anlegen eines Vakuums werden noch 2 g nicht umgesetzter Thioglykolsäure-methylester entfernt. Es bleiben 32 g ?,/ ?-Bis- (carbomethoxy-mefhyl- mercapto)-propiophenon als dickflüssiges, gelbes Íl zurück.
Bei der Destillation im Hochvakuum wird unter Abspaltung von 1 Mol Thioglykolsäure-methylester das [(Carbomethoxy-methylmercapto)-methylen]- acetophenon erhalten. c) 3-Phenyl-thiophen-carbonsäure-2-methylester.
Eine Mischung aus 34, 2 g rohes, B, ss-Bis-(carbo- methoxy-methylmercapto)-propiophenon und 100 cm3 2n methanolischer Natriummethylatlösung wird 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen fallen glitzernde Kristalle aus, deren Abscheidung durch Zusatz von 100 cm3 Wasser vervollständigt wird. Nach dem Absaugen und Waschen erhält man 3, 9 g 3-Phenyl-thiophen-carbonsäure-2-methylester.
Durch Umkristallisieren aus 80 /o igem Methanol erhält man die Verbindung in Form farbloser Blättchen vom Schmelzpunkt 119 C.
Der Ringschluss zum 3-Phenyl-thiophen-carbonsäure-2-methylester kann auch vom [(Carbomethoxymethylmercapto)-methylen]-acetophenon, ausgehend durch Behandlung mit 2n methanolischer Natrium methylattosung, 2n methanolischer Kalilauge oder mit trockenem Natriummethylat in Äther durchgeführt werden. Die Ausbeuten sind dabei die gleichen. d) 3-Phenyl-thiophen-carbonsÏure-(2).
3, 3 g 3-Phenyl-thiophen-carbonsäure-(2)-methyl- ester werden mit 10 cm3 4n wässriger Natronlauge eine halbe Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die klare Lösung wird nach dem Erkalten mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nach dem Absaugen und Trocknen des Niederschlages erhält man 2, 8 g 3-Phenyl-thiophen-carbonsäure-(2). Durch Umkristallisieren aus verdünntem Methylalkohol erhält man die Verbindung in Form farbloser Blättchen, die bei 205-206 C schmelzen.
Beispiel 13 a) 1, 1-Bis- (carbomethoxy-methylmercapto)- butanon- (3).
66 g, B-Keto-butyraldehyd-dimethylacetal werden mit 106 g Thioglykolsäure-methylester gemischt und die Mischung auf 100 C erhitzt. Nach Zusatz von 2 Tropfen konz. Salzsäure beginnt der Kolbeninhalt zu sieden, und es destillieren innerhalb einer Dreiviertelstunde 23 g Methanol ab. Dann werden im Wasserstrahlvakuum die letzten Reste Methanol und etwa 2 g nicht umgesetzter Thioglykolsäure-methyl- ester entfernt. Es bleiben 137 g 1, 1-Bis-(carbo methoxy-methylmercapto)-butanon- (3) als rotes, nichtkristallisierendes 01 zurück, das ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
Bei der Destillation im Vakuum geht unter Abspaltung von Thioglykolsäure-methylester [(Carbo- methoxy-methylmercapto)-methylen]-aceton über.
Der ungesättigte Thioäther besitzt einen Kip. 0, 1 116-118 C.
2, 4-Dinitro-phenylhydrazon : Rote Nadeln (aus Methanol), Schmelzpunkt 134 C. b) 3-Methyl-thiophencarbonsäure-2-methylester.
Man giesst eine Lösung von 56 g 1, l-Bis-(carbo- methoxy-methylmercapto)-butanon- (3) in 50 cm3 Methanol zu 200 cm3 einer 2n methanolischen Na triummethylatlösung, erhitzt dann die Mischung 15 Minuten unter Rückfluss, versetzt nach dem Erkalten mit 1 Liter Wasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an und nimmt das ausgeschiedene 01 mit Methylenchlorid auf. Nach dem Trocknen des Methylenchloridauszuges über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Vakuum. Dabei gehen 15, 3 g 3-Methyl-thiophen carbonsäure-2-methylester vom Kp. o, 1mm 47-70¯ C als farblose Flüssigkeit über.
Bei wiederholter Fraktionierung im Wasserstrahlvakuum besitzt der Ester den Kp.12mm 101¯ C. c) 3-Methyl-thiophencarbonsäure-2-methylester.
56 g 1, 1-Bis- (carbomethoxy-methylmercapto)- butanon- (3) werden in 50 cm3 Ather gelöst und die Lösung innerhalb einer Stunde unter Kühlung mit Eis zu einer Suspension von 22 g Natriummethylat in 200 cm3 Ather zutropfen gelassen. Man rührt noch eine Stunde unter Eiskühlung und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur nach. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und verdünnter Salzsäure und trennt die ätherische Schicht ab.
Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert.
Bei der Destillation des Rückstandes im Vakuum gehen 14, 4 g 3-Methyl-thiophencarbonsäure-2-me- thylester bei Kp. o mm 50-70 C als hellgelbe Flüssigkeit über. Bei nochmaliger Fraktionierung siedet der Ester bei Kp. 0,1 mm. 47-48¯ C. d) 3-Methyl-thiophencarbonsäure-(2).
Man erhitzt 15, 6 g 3-Methyl-thiophencarbonsäure-2-methylester mit 100 cm3 4n wässriger Natronlauge eine Stunde unter Rückfluss, wobei das öl vollständig in Lösung geht. Nach dem Erkalten säuert man mit verdünnter Salzsäure an und erhält nach dem Absaugen und Trocknen des Niederschlages 13, 4 g 3-Methyl-thiophencarbonsäure-(2).
Aus Wasser kristallisiert die Verbindung in farblosen Nädelchen vom Schmelzpunkt 144-145 C.
Beisniel 14 a) 1, 1-Bis- (carbäthoxy-methylmercapto) butanon- (3).
Man mischt 66 g '-Keto-butyraldehyd-dimethyl- acetal mit 120 g Thioglykolsäure-äthylester und erhitzt die Mischung auf 100 C. Nach Zusatz von 2 Tropfen konz. Salzsäure gerät die Flüssigkeit ins Sieden. Innerhalb einer Stunde destillieren etwa 21 g Methanol ab. Der Rest wird durch Anlegen eines Wasserstrahlvakuums entfernt. Es hinterbleiben 151 g 1, l-Bis-(carbäthoxy-methylmercapto)-butanon- (3) als hellgelbes, dickes 01, das ohne Reinigung weiter verarbeitet wird.
Bei der Destillation des Mercaptals geht unter Abspaltung von Thioglykolsäure-äthylester [ (Carb- äthoxy-methylmercapto)-methylen]-aceton über. Es besitzt einen Kp. 0, 1 120-1231, C.
2, 4-Dinitro-phenylhydrazon : Rote Nadeln (aus Athanol) ; Schmelzpunkt 121 C. b) 3-Methyl-thiophencarbonsäure-2-äthylester.
Eine Lösung von 61, 6 g 1, l-Bis-(carbäthoxy- methylmercapto)-butanon- (3) in 50 cm3 Athanol wird in 200 cm3 einer 2n Natrium-äthylatlösung in Athanol gegossen. Man erhitzt die Mischung 15 Minuten unter Rückfluss, versetzt nach dem Erkalten mit Wasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an und nimmt den ausgeschiedenen Ester mit Methylenchlorid auf. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Vakuum. Man erhält dabei 15, 3 g 3-Methyl-thio- phencarbonsäure-2-äthylester vom Kp. 0, 2"""55 bis 70 C. Bei wiederholter Fraktionierung im Wasserstrahlvakuum besitzt der Ester den Kp. 12,mm 108 bis 109¯C.
Beispiel 15 a) 1, 1-Bis- (carbomethoxy-methylmercapto)- 5-methyl-hexanon- (3).
Man erhitzt eine Mischung von 17, 4 g Isovalerylacetaldehyd-dimethylacetal und 21, 2 g Thioglykolsäure-methylester auf 100 C. Nach Zusatz von 2 Tropfen konz. Salzsäure gerät die Flüssigkeit ins Sieden, und es destillieren etwa 4 g Methanol ab.
Zum Schluss legt man noch für kurze Zeit ein Wasserstrahlvakuum an. Es bleiben 32 g 1, 1-Bis (carbomethoxy-methylmercapto)-5-methyl-hexanon- (3) als dickes, fast farbloses O1 zurück. b) 3-Isobutyl-thiophencarbonsäure-2-methylester.
Zu 100 cm3 2n methanolischer Natriummethylatlösung wird eine Mischung von 30 g 1, 1-Bis (carbomethoxy-methylmercapto)-5-methyl-hexanon- (3) und 20 cm3 Methanol zugegeben. Man erhitzt das Gemisch 15 Minuten unter R ckflu¯, lässt es noch eine Stunde bei Raumtemperatur stehen, versetzt dann mit Eiswasser und verdünnter Salzsäure und nimmt das ausgeschiedene Íl in Methylenchlorid auf. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man bei der Destillation im Vakuum 12, 1 g 3-Isobutyl-thiophen- carbonsäure-2-methylester vom Kp. 0,05mm 78-82¯ C.
Bei nochmaliger Fraktionierung erhält man eine farblose Flüssigkeit vom Kp.0,05mm 79¯ C. c) 3-Isobutyl-thiophencarbonsäure-2-methylester.
Zu einer Suspension von 11 g Natriummethylat in 100 cm3 Ather lässt man unter Eiskühlung innerhalb einer halben Stunde eine L¯sung von 32 g 1, 1-Bis- (carbomethoxy-methylmercapto)-5-methyl hexanon- (3) in Ather zutropfen. Dann wird das Re aktionsgemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur nachgerührt und anschliessend mit Wasser und ver dünnter Salzsäure versetzt. Nach dem Aufarbeiten in üblicher Weise erhält man 9, 3 g 3-Isobutyl-thio- phencarbonsäure-2-methylester vom Kp. 0, 1mm 78 bis 83 C. d) 3-Isobutyl-thiophencarbonsÏure-(2).
9, 9 g 3-Isobutyl-thiophencarbonsäure-2-methylester werden mit 50 cm3 4n wässriger Natronlauge unter Rückfluss erhitzt. Nach etwa einer halben Stunde hat sich das bl gelöst. Nach dem Abkühlen säuert man mit verdünnter Salzsäure an, saugt den Niederschlag ab und erhält nach dem Trocknen 8 g 3-Isobutyl-thiophencarbonsäure-(2). Sie kristallisiert aus Wasser/Methanol in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 84 C.
Beispiel 16 a) [(Carbäthoxy-methylmercapto)-methylen]- acetylaceton.
15, 6 g Athoxymethylenacetylaceton werden mit 12 g Thioglykolsäure-äthylester vermischt, wobei sich die Temperatur innerhalb von etwa 5 Minuten auf 50 C erhöht. Durch Erhitzen auf 100 C und Anlegen eines schwachen Vakuums wird der entstandene Alkohol entfernt. Durch Zusatz von 1 Tropfen konz. Salzsäure kann die Umsetzung beschleunigt werden. Bei der Destillation im Vakuum erhält man 18, 8 g [ (Carbathoxy-methylmercapto)- methylen]-acetylaceton als gelbliches, dickes 01 vom Kp. o, Sml51 C, das beim Anreiben bald erstarrt.
Aus wenig Athanol kristallisiert die Substanz in Form farbloser Blättchen, die bei 43 C schmelzen. b) 3-Methyl-4-acetyl-thiophencarbonsäure 2-äthylester.
11, 5 g [(Carbäthoxy-methylmercapto)-methylen]- acetylaceton werden in 30 cm3 Ather heiss gelöst und die Lösung zu einer Suspension von 3, 5 g Na triumäthylat in 50 cm3 Ather unter Rühren zugefügt.
Nach 11/2 Stunden wird das rotbraune Salz abfiltriert, in Wasser gelöst und diese Lösung mit Ather nochmals ausgeschüttelt. Nach dem Waschen der vereinigten Atherlösungen mit verdünnter Salzsäure und Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es bleiben 5, 1 g 3-Methyl-4-acetylthiophen-carbonsäure-2-äthylester in Form farbloser Nadeln zurück. Aus der alkalischen Lösung können durch Ansäuern weitere 0, 7 g der Verbinduhg gewonnen werden. Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Athanol besitzt der Ester einen Schmelzpunkt von 89 C.
2, 4-Dinitrophenylhydrazon ; Orangerote Nadeln (aus Essigester), Schmelzpunkt 194 C.
Beispiel 17 a) [ (Carboxy-methylmercapto)-methylen]- acetylaceton.
15, 6 g Athoxymethylenacetylaceton werden mit 9, 2 g wasserfreier Thioglykolsäure gemischt, wobei die Temperatur innerhalb einer Minute auf etwa 55 C ansteigt. Bei Zusatz von einem Tropfen konz.
Salzsäure verläuft die Reaktion noch rascher. Nach etwa einstündigem Stehen erstarrt das O1 zu einer Kristallmasse, die mit wenig Benzol verrieben und abgesaugt wird, wobei man 17, 6 g [ (Carboxy-methyl- mercapto)-methylen]-acetylaceton erhält. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man die Verbindung in Form verfilzter, farbloser Nadeln vom Schmelz- punkt 112-113 C. b) [(Carbomethoxy-methylmercapto)-methylen] acetylaceton.
Man löst 10, 1 g [Carboxy-methylmercapto)-methylen]-acetylaceton in 20 cm3 Methanol und 7 cm3 Wasser und fügt zu der Lösung 1 cm3 konz. Schwe felsäure zu. Nach eintägigem Stehen wird das Gemisch mit Wasser und Methylenchlorid versetzt.
Nach Aufarbeiten in üblicher Weise wird das [ (Carbo- methoxy-methylmercapto)-methylen]-acetylaceton in 85v/aiger Ausbeute erhalten. Es bildet ein hellgelbes, dickes O1 vom Kp. 0,01mm 141¯ C, das nach einiger Zeit kristallin erstarrt. Aus wenig Methanol kristallisiert die Substanz in Form farbloser Nadeln, die bei 71 C schmelzen. c) [(Carbomethoxy-methylmercapto)-methylen]- acetylaceton.
Man mischt 15, 6 g Athoxymethylen-acetylaceton mit 10, 6 g Thioglykolsäure-methylester. Dabei steigt die Temperatur innerhalb von etwa 5 Minuten auf 600 C an. Durch Erhitzen auf 100 C im leichten Vakuum wird der entstehende Alkohol entfernt.
Rascher verläuft die Reaktion, wenn man einen Tropfen konz. Salzsäure zufügt. Bei der Destillation des Rohproduktes im Vakuum erhält man 19, 7 g [(Carbomethoxy - methylmercapto) -methylen]-acetylaceton vom Kp. l59 C als hellgelbes, hellgelbes, 01, das nach einiger Zeit kristallin erstarrt. Aus Methanol kristallisiert die Verbindung in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 71 C. d) 3-Methyl-4-acetyl-thiophencarbonsäure-
2-methylester.
Zu einer Suspension von 6 g Natriummethylat in 70 cm3 Ather fügt man eine Lösung von 21, 6 g [(Carbomethoxy-methylmercapto)-methylen]-acetyl- aceton in 50 cm3 Ather. Man rührt die Mischung 1t/2 Stunden bei Raumtemperatur, saugt den braunen Niederschlag ab, löst ihn in Wasser und extrahiert diese Lösung mit Ather. Die vereinigten Atherlösungen werden mit verdünnter Säure gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels bleiben 10, 3 g 3-Methyl-4-acetyl thiophencarbonsäure-2-methylester zurück. Aus der braunen alkalischen Lösung können noch weitere 2 g der Verbindung isoliert werden.
Man reinigt das Rohprodukt am besten durch Destillation im Säbel- kolben, wobei es bei Kp. 0,1 mm 108¯ C bergeht. Aus Methanol kristallisiert der Ester in Form dicker Nadeln vom Schmelzpunkt 6, 5 C.
2, 4-Dinitrophenylhydrazon : Orangegelbe Nadeln (aus Essigester), Schmelzpunkt 213-214 C. e) 3-Methyl-4-acetyl-thiophencarbonsäure-
2-methylester.
21, 6 g [ (Carbomethoxy-methylmercapto)-methy- len]-acetylaceton werden in 30 cm3 Methanol gelöst und die Lösung mit 60 cm3 2n methanolischer Natriummethylatlösung versetzt. Man erhitzt das Gemisch 15 Minuten unter Rückfluss und lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann versetzt man es mit Wasser und verdünnter Salzsäure und nimmt das ausgefällte 01 mit Methylenchlorid auf. Nach dem Trocknen der Methylenchloridlösung über Natriumsulfat und dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Dabei geht der 3-Methyl-4-acetyl-thiophencarbonsäure-2methylester als hellgelbes 01 vom Kp. 0,2mm 115 bis 122 C in einer Ausbeute von 11, 1 g über.
Beim Anreiben in der Kälte erstarrt die Substanz kristallin. f) 3-Methyl-4-acetyl-thiophencarbonsäure-(2).
Man erhitzt 6 g 3-Methyl-4-acetyl-thiophencarbonsäure-2-methylester mit einer Lösung von 10 g Kaliumhydroxyd in 40 cm3 Wasser 15 Minuten unter Rückfluss, wobei das 01 vollständig in Lösung geht. Nach dem Erkalten wird filtriert, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Man erhält 5, 5 g 3-Methyl 4-acetyl-thiophen-carbonsäure-(2), die aus Wasser in langen farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 188 bis 189 C kristallisiert.
Beispiel 18 a) AcetyIaceton-bis-essigsäure-mercaptol.
In ein Gemisch aus 50 g Acetylaceton und 92 g wasserfreier Thioglykolsäure wird unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalz-Mischung trockenes Salzsäuregas eingeleitet. Nach 15 bis 20 Minuten entsteht eine hellgelbe, sehr zähe Flüssigkeit, die man zweckmässig in eine Porzellanschale ausgiesst. Nach kurzer Zeit erstarrt sie zu einer harten Kristallmasse.
Dieses Rohprodukt kann im Exsikkator über Ngtriumhydroxyd getrocknet und zur weiteren Reinigung aus Essigsäureäthylester umkristallisiert werden. Die farblosen Kristalle schmelzen bei 93 C.
Die Ausbeute beträgt 130 g. b) Acetylaceton-bis-essigsäuremethylester-. mercaptol.
133, 2 g Acetylaceton-bis-essigsaure-mercaptol werden in 180 cm3 806/oigem Methylalkohol gelöst.
Man fügt 15 cm3 konzentrierte Schwefelsäure zu und lässt die Mischung über Nacht in einem Scheidetrichter stehen. Der Ester scheidet sich als gelbliche Schicht ab und wird abgelassen. Die methanolische Schicht wird mit 0, 5 Liter Wasser verdünnt und dann mit Methylenchlorid ausgesch ttelt. Ester und Methylenchloridauszug werden vereinigt, einmal mit Bicarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids erhält man 139 g rohes Acetylaceton-bis-essigsäuremethylester-mer- captol. Die Destillation im Vakuum (Kp. 0, 2 165 C) ist von Zersetzung begleitet. c) 3, 5-Dimethyl-thiophen-2-carbonsäuremethyl- ester.
147, 2 g rohes Acetylaceton-bis-essigsäuremethyl- ester-mercaptol werden mit-500 cm3 einer 2n Natriummethylatlösung in Methylalkohol versetzt und 20 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen vermischt man mit 1, 5 Liter Wasser und säuert mit Eisessig an. Dann schüttelt man mit Methylenchlorid aus und trocknet über Natriumsulfat.
Der 3, 5-Dimethyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester wird durch Vakuumdestillation gereinigt ; er fällt als farblose Flüssigkeit vom Kp. 12 115-119 C in einer Ausbeute von 61, 5 g an. d) 3, 5-Dimethylthiophen-2-carbonsäure.
51 g 3, 5-Dimethylthiophen-2-carbonsÏuremethylester werden mit 150 cm3 4n wässriger Kalilauge etwa eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt ; dabei geht der Ester nach kurzer Zeit in Lösung. Nach dem Abkühlen giesst man die Lösung in halbkonzen- trierte Salzsäure ein, wobei die 3, 5-Dimethylthio- phen-2-carbonsäure ausfällt. Nach dem Absaugen und Nachwaschen mit Wasser kristallisiert man aus verdünntem Methanol um und erhält 41, 2 g 3, 5-Di methylthiophen-2-carbonsäure in Form farbloser Na deln, die bei 171 C schmelzen.
Beispiel 19 a) 3-Methyl-acetylaceton-bis-essigsäure- mercaptol.
Man mischt 22, 8 g 3-Methyl-acetylaceton mit
36, 8 g wasserfreier Thioglykolsäure und leitet unter gleichzeitiger Kühlung mit einer Eis-Kochsalz-Mi schung trockenen Chlorwasserstoff ein. Nach 20 bis
25 Minuten ist eine zähe gelbliche Masse entstan den, die nach einiger Zeit kristallin erstarrt.
Das Produkt kann durch Stehen im Exsikkator über Kaliumhydroxyd von anhaftendem Wasser und
Chlorwasserstoff befreit werden. Durch Umkristallisieren aus Athylacetat erhält man farblose Nadeln, die bei 109 C schmelzen. b) 3-Methyl-acetylaceton-bis-essigsäuremethyl- ester-mercaptol.
Man löst 50 g 3-Methyl-acetylaceton-bis-essig- säure-mercaptol in 180 cm3 70 tigern Methyl- alkohol, versetzt mit 10 cm3 konzentrierter Schwefel säure und lässt das Reaktionsgemisch über Nacht in einem Scheidetrichter stehen. Dann gibt man etwa
500 cm3 Wasser zu und schüttelt mit Methylen chlorid aus. Die Methylenchloridlösung wäscht man mit Bicarbonatlösung und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 48, 5 g rohes 3-Methylacetylaceton-bis-essigsäuremethylester-mercaptol, das sich infolge starker Zersetzung nicht destillieren lässt. c) 3, 4, 5-Trimethyl-thiophen-2-carbonsäure- methylester.
30, 8 g 3, Methyl-acetylaceton-bis-essigsäureme- thylester-mercaptol werden mit 140 cm3 einer 2n Natriummethylatlösung in Methylalkohol versetzt und etwa 15 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt.
Man lässt das Reaktionsgemisch mehrere Stunden stehen und gibt schliesslich 1, 5 Liter Wasser zu. Dabei fällt ein fast farbloser-Niederschlag aus. Nach leichtem Ansäuern mit Essigsäure saugt man ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Exsikkator. Das Filtrat schüttelt man mit Methylenchlorid aus.
Hieraus lässt sich nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen ber Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels noch eine weitere Menge des gewünschten Esters isolieren. Insgesamt erhält man
11, 9 g 3, 4, 5-Trimethyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester, der sich gut umkristallisieren lässt, wenn man ihn in wenig Methanol von 20 C löst und die Lösung dann in eine Eis-Kochsalz-Mischung stellt.
Man erhält farblose Blättchen, die bei 53 C schmelzen. d) 3, 4, 5-Trimethyl-thiophen-2-carbonsäure.
9, 2 g 3, 4, 5--Trimethyl-thiophen-2-carbonsäure- methylester werden mit 50 cm3 4n wässriger Kalilauge unter Rückfluss erhitzt, wobei im Laufe von einer Stunde Lösung eintritt. Nach dem Abkühlen giesst man die Lösung in halb konzentrierte Salzsäure ein, wobei 8, 3 g der Säure als flockiger, farbloser Niederschlag ausfallen. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 209 C.
Beispiel 20 a) Benzoylaceton-bis-essigsäure-mercaptol.
32, 4 g fein gepulvertes Benzoylaceton werden in 36, 8 g wasserfreier Thioglykolsäure soweit wie möglich gelöst. In die Suspension leitet man unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalz-Mischung und unter Feuchtigkeitsausschluss einen kräftigen Strom trockenen Chlorwasserstoff ein. Nach etwa 5 Minuten liegt das Reaktionsgemisch als klare Lösung vor, nach weiteren 20 Minuten ist eine gelbrote, zähe Flüssigkeit entstanden, die bald zu einer harten Kristallmasse erstarrt.
Zur Entfernung von anhaftendem Chlorwasserstoff und Wasser kann das Produkt einige Tage im Exsikkator über Kaliumhydroxyd belassen werden. Durch Umkristallisieren aus Ameisensäure oder Athylacetat erhält man farblose Blättchen vom Schmelzpunkt 118¯C ; die Ausbeute beträgt 64 g. b) Benzoylaceton-bis-essigsäuremethylester mercaptol.
Man löst 65, 7 g Benzoylaceton-bis-essigsäure- mercaptol in 150 cm3 80 /0igem Methanol und lässt die Reaktionslösung nach Zugabe von 15 cm3 konzentrierter Schwefelsäure über Nacht in einem Scheidetrichter stehen. Das Benzoylaceton-bis-essig säuremethylester-mercaptol setzt sich als untere, leicht gelblich gefärbte Schicht ab und kann abgelassen werden. Die methanolische Schicht verdünnt man mit 500 cm3 Wasser und schüttelt dann mit Methylenchlorid aus. Ester und Methylenchlorid werden vereinigt, mit Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen und schliesslich getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 66, 7 g Rohprodukt, das sich nicht destillieren lässt. c) 3-Phenyl-5-methylthiophen-2-carbonsäure- methylester.
35, 6 g Benzoylaceton-bis-essigsäuremethylester- mercaptol versetzt man mit 100 cm3 2n Natriummethylatlösung in Methylalkohol. Unter Selbsterwärmung und Dunkelfärbung der Reaktionsmischung fällt der 3-Phenyl-5-methylthiophen-2-carbonsäure- methylester als farbloser, grob kristalliner Niederschlag aus. Nach Abkühlen auf 0 C und Neutralisieren mit Essigsäure saugt man ab und wäscht mit 80 /eigem Methanol nach. Aus dem Filtrat kann durch Zugabe von Wasser noch eine weitere Substanzmenge ausgefällt werden.
Im ganzen erhält man 19, 8 g 3-Phenyl-5-methylthiophen-2-carbonsäure- methylester, der durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden kann ; die farblosen Nadeln schmelzen bei 100 C. d) 3-Phenyl-5-methyl-thiophen-2-carbonsäure.
23, 2 g 3-Phenyl-5-methyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester werden mit 200 cm3 2n wässriger Kalilauge übergossen und unter Rückfluss erhitzt.
Nach etwa zwei Stunden ist eine klare Lösung entstanden, die man nach dem Abkühlen langsam in halbkonzentrierte-Salzsäure eingiesst, wobei die 3-Phenyl-5-methyl-thiophen-2-carbonsäure ausfallt ; die Ausbeute beträgt 20 g. Durch Umkristallisieren aus verdünntem Methanol erhält man die Verbindung in Form farbloser, bei 192 C schmelzender Nadeln.