CH379058A - Verfahren zur Herstellung von Kanamycincitrazinat - Google Patents

Description

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 Verfahren    zur      Herstellung   von    Kanamycincitrazinat   Die    vorliegende      Erfindung   bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von    Kanamycincitrazinat,   eines Antibiotikums zum therapeutischen Gebrauch für Menschen und Tiere, und zwar hauptsächlich    applizierbar   durch Injektion. Das Präparat ergibt eine länger anhaltende Blutkonzentration und/oder bei oraler Anwendung hohe Serum- und Urinkonzentrationen. 



     Kanamycin   ist ein stabiles, basisches, wasserlösliches Antibiotikum, das zuerst von    Umezawa   und anderen im    Journ.      Antibiotics   (Japan), Ausgabe A., X, Seiten 181-188 vom September 1957 beschrieben wurde; der chemische Aufbau wurde von    Cron   und anderen sowie    Hooper   diskutiert    (Journ.   of    the      Amer.      Chem.      Soc.,   80, 752-753 und 2342, [1958]). 



     Kanamycin   besitzt eine wirksame therapeutische antibakterielle Aktivität gegen gram-positive Bakterien, gram-negative Bakterien und    Mycobakterien.   Bei der Behandlung    systemischer   Infektionen wird es bei oraler Anwendung nur wenig aufgenommen.    Kanamycin   ist in Form des Hydrochlorids und Sulfats bei Injektionen verwendet worden.

   Derartige Salze enthaltende Zubereitungen, wie sie von    Ärzten   vorgezogen werden,    d.h.      wässrige   Suspensionen oder    wässrige   Lösungen, besitzen aber den Nachteil, hohe Blutkonzentrationen von nur sehr kurzer Dauer zu ergeben; die Blutkonzentrationen an    Kanamycin   sind unmittelbar nach der Injektion unnötig hoch, halten aber nur kurze Zeit an; sie haben keinen zusätzlichen Nutzen und können in manchen Fällen sogar schaden, d. h. sie können die Häufigkeit oder Grösse der toxischen Nebenwirkungen des    Kanamycins   vergrössern.

   Ausserdem erfordert die kurze Dauer derartiger Blutkonzentrationen an    Kanamycin   sowie deren rasches Verschwinden aus dem Blutkreislauf nach Injektion wässriger Lösungen oder Suspensionen von    Kanamycinsulfat,   dass der Arzt die Zubereitungen in nur kurzen Abständen injiziert, was mit grösseren Kosten, Mühe und Unbequemlichkeit für den Patienten verbunden ist. 



  Die Herstellung ungiftiger    Kanamycin-Zuberei-      tungen   mit verhältnismässig verlängerten Blutkonzentrationen ist deshalb erwünscht. Dies ist durch die Herstellung von    Kanamycincitrazinat   erreicht worden. 



  Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass    Kanamycinbase   oder eines ihrer Salze mit    Citrazinsäure   umgesetzt und das erhaltene    Kanamycincitrazinat   aus dem Reaktionsgemisch abgeschieden wird. Dabei wird als Ausgangsprodukt gewöhnlich eine Mischung von    Kanamycin   A und    Kanamycin   B, wie sie direkt durch Fermentation und Extraktion gewonnen wird, verwendet, doch kann auch entweder reines    Kanamycin   A oder reines    Kanamycin   B verwendet werden. Es kann gleichfalls eine Mischung gleicher Gewichtsteile    Kanamycin   A und    Kanamycin   B Verwendung finden.

   Sie sind von annähernd gleicher antibakterieller Wirksamkeit, ausgenommen gegen    Mycobakterien;   in diesem Falle ist vorzugsweise reines oder nahezu reines    Kanamycin   A zu verwenden. Gegebenenfalls ist es auch von Vorteil, von ungiftigen Salzen des    Kanamycins   auszugehen. Beispiel Einer Lösung der    Kanamycinbase   (10 g, 0,021    Mol)   in 25 ml Wasser wurden langsam unter Beachtung    jedesmaligen      Auflösens   der anteiligen    Citrazinsäure   (12,84 g, 0,084    Mol)   zugegeben, . wodurch grünlichgelbes    Kanamycincitrazinat   ausgefällt wurde, das durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser ausgewaschen und 48 Stunden im Vakuum getrocknet wurde; Ausbeute 18,4 g.

   Die biologische Prüfung ergab 350    mcg      Kanamycinbase-Aktivität/mg.   

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 Das erhaltene    Salz   kann folgendermassen zu einer Suspension verarbeitet werden: Der nachstehend genannte Träger wurde langsam dem festen    Kanamycincitrazinat   bis zur erwünschten Viskosität zugesetzt; die Suspension wurde anschliessend durch ein    100-Maschen-Nylonsieb   gesiebt.

   Rezept    Kanamycincitrazinat,      200-Maschen-Sieb   5,72 g    LST-CMC-Träger,      q.s.ad.      19M1      pH-Wert   der Suspension 4,45 Konzentration des    Kanamycinsalzes   in    mg/ml   301 Konzentration der    Kanamycinbase   durch biologische Prüfung in    mg/ml   120 Der    LST-CMC-Träger   wurde durch Mischen von 0,7 g    Lecithin,      _   0,93 g    Polyoxyalkylenderivat   des    Sorbitanmonopalmitats      ( Tween   40  ), 0,33 g    Sor-      bitanmonopalmitat   ( Span    40 ),   0,

  57 g    Natrium-      citrat   und 0,2 g    Natriumcarboxymethylcellulose   in destilliertem Wasser,    aufgefällt   auf 100 ml, hergestellt. Die intramuskuläre Anwendung dieser Suspension ergab bei fünf Kaninchen bei Dosen von 50 mg pro kg folgende durchschnittliche Blutkonzentrationen an    Kanamycin,   wie durch biologische Prüfung festgestellt wurde 
 EMI2.28 
 
<tb> Blutkonzentration <SEP> (mcg/ml)
<tb> Stunden <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 24 <SEP> 48
<tb> 11,7 <SEP> 21,8 <SEP> 3,90 <SEP> 0,90 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Kanamycincitra- zinat, dadurch gekennzeichnet, dass Kanamycinbase oder eines ihrer Salze mit Citrazinsäure umgesetzt und das erhaltene Kanamycincitrazinat aus dem Reaktionsgemisch abgeschieden wird. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass von ungiftigen Salzen des Kanamycins ausgegangen wird.