CH379489A - Verfahren zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen Salzen der cis- 9-Heptadecen- und der cis- 9-Pentadecensäure - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen Salzen der    cis-d      9-Heptadecen- und    der   cis-d    9-Pentadecensäure
Die natürlichen Fette pflanzlichen und tierischen Ursprungs, wie Sojabohnen, Olivenöl, Erdnussöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumenöl, Cocosnussfett, Maisöl, Butter, Rindertalg, Schweineschmalz, Hammeltalg, Walöl, Lebertrans, aber auch Muskelfleisch (Fleischextrakt) und Blut, z. B. Rinderblut oder Schweineblut, enthalten in sehr geringen Mengen Ester der   cis-A9-    Heptadecen- und der   cis-39-Pentadecensäure.    Diese Ester sind therapeutisch wirkungslos.



   Es wurde nun gefunden, dass die Salze der   cis-á9-    Heptadecen- und der   cis-J9-Pentadecensäure,    die aus diesen Säuren mit physiologisch unschädlichen Basen erhalten werden, im menschlichen und tierischen Körper eine entzündungs- und ödemhemmende Wirkung besitzen, die etwa der Wirkung der Cortison-Derivate entspricht, ohne dass die neuen Wirkstoffe mit den bekannten Nachteilen der Cortison-Derivate belastet sind. Vorzugsweise werden Basen verwendet, die eine eigene, die Wirkung der neuen Produkte ergänzende Wirkung besitzen.



   Die Herstellung der freien   cis-A 9-Heptadecen-    und der   cis-z19-Pentadecensäure    kann ausgehend von natürlichen Rohstoffen oder auf synthetischem Wege erfolgen. Die Isolierung der freien Säuren aus den natürlichen Rohstoffen kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden.

   Die Herstellung der freien Säuren auf synthetischem Weg kann nach einer der folgenden Methoden derart durchgeführt werden, dass a)   cis-9-Heptadecyn- oder    cis-9-Pentadecyn-säuren unter Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff pro 1 Mol Carbonsäure partiell hydriert und die erhaltenen Säuren in Salze übergeführt werden, oder b) Salze der   cis-9-Heptadecyn- oder    cis-9-Pentadecyn-säuren in der erwähnten Weise partiell hydriert werden, oder c)   cis-dg-Heptadecen- oder      cis-39-Pentadecen-    säure-Derivate, z. B.

   Ester oder Amide solcher Säuren, in deren Salze übergeführt werden, oder cl)   cis-J9-Hexadecen- oder      cis-J9-Tetradecen-Ver-    bindungen, die in der l-Stellung durch einen in die Carbonsäure-Gruppe überführbaren Substituenten substituiert sind, in die   cis-dD-Heptadecen- bzw.    cis  z19-Pentadecensäuren    und anschliessend in deren Salze übergeführt werden, oder e) Heptadecan- oder Pentadecansäuren oder deren Carbonsäure-Derivate (z. B. Ester, Amide oder Nitrile), die an   C9    und   C10    oder an C9 oder   C10    Substituenten tragen, die eine Einführung der Doppelbindung von C9 nach   C10    erlauben (z.

   B. 9,10-Dihalogenheptadecan-säuren   oder -Dihalogenpentadecan-säuren    bzw. deren Derivate, die sich durch Enthalogenierung bzw. Enthalogenierung und Verseifung in die gewünschten freien Säuren überführen lassen), in die    cis-J0-Heptadecen- oder cis-19-Pentadecen-Derivate    und anschliessend in die Carbonsäuren und deren Salze übergeführt werden.



   Geeignete Salze sind besonders die Natrium- und Kaliumsalze; ausserdem sind geeignet die Salze mit anderen anorganischen, physiologisch unschädlichen Basen, wie die Calcium-, Magnesium- und Aluminium-Salze sowie die Salze mit organischen, physiologisch unschädlichen Basen, wie   Athanolamin-,      Sithylendiamin-,    Prokain- und Morpholin-Salze. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden als salzbildende Komponenten solche Basen verwendet, die eine die Wirkung der neuen Produkte ergänzende, eigene Wirkung besitzen. Zu diesen salzbildenden Basen gehören z. B. das Strepto  mycin, Dihydrostreptomycin und das Isonicotinsäurehydrazid.



   Die Salze der   cis-J0-Heptadecen- und    der   CiS-29-    Pentadecensäure mit physiologisch unschädlichen Basen können hergestellt werden, indem eine dieser beiden Säuren oder ein Salz einer dieser Säuren mit einer physiologisch schädlichen Base durch Umsetzung mit einer physiologisch unschädlichen Base oder einem Salz einer solchen Base in das Salz der cis  S9-Heptadecensäure    bzw. der   cis-J9-Pentadecensäure    mit der physiologisch unschädlichen Base übergeführt wird. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in einem wässrigen Medium bei Zimmertemperatur. Die Temperatur kann aber auch beliebig zwischen 0 und   1001C    gewählt werden.



   Ausser Wasser können als Medium auch organische Lösungsmittel verwendet werden, in denen beide   Komponenten    hinreichend löslich sind, z. B.



  Methanol oder   Äthanol.    Man kann auch Lösungen der Säuren in Lipoidlösungsmitteln (Benzin, Benzol, Äther, Chloroform, Methylenchlorid u. a.) mit alkoholischen Basenlösungen, z. B. methanolischer Na  trium-    oder Kalilauge, vermischen und die Umsetzung auf diese Weise einleiten.



   Die neuen Wirkstoffe werden vorzugsweise in Form von wässrigen Lösungen (z. B. als physiologische Kochsalzlösungen) geeigneter Salze intravenös oder intramuskulär gespritzt. Soweit die Salze in Wasser schwer löslich sind, können sie in Form von Suspensionen verabreicht werden. Die Ampullen wurden auf 2,5 mg Wirkstoffgehalt abgestellt. Pro Tag wurden 1-2 Ampullen verabreicht. Jedoch wurden im Tierversuch auch bei wesentlich höheren Gaben keine Unverträglichkeitserscheinungen beobachtet.



  Andere Formen der Verwendung der neuen Wirkstoffe sind die Verabreichung in Form von Vaginalkugeln, Zäpfchen oder Salben.



   Bei der Prüfung der biologischen Aktivität der neuen Wirkstoffe wurde als Tiertest vorzugsweise das Hauttaschengranulom der Ratte (nach Selye) verwendet. In der   histologischen    Begutachtung der Hauttaschenschnitte zeigten die neuen Wirkstoffe in gleicher Dosierung eine gleich gute Wirkung wie der Bernsteinsäurehalbester des Prednisolons. Die Nebennieren zeigten bei Verabreichung der neuen Wirkstoffe in Dosierungen, wie sie bei Cortison-Derivaten üblich sind, im Gegensatz zu den Erfahrungen bei Cortison-Derivaten keine Verringerung der Gewichte gegenüber den Kontrolltieren, d. h. es trat keine Verkleinerung der Nebennieren ein. Auch das Leberglykogen sank bei Verabreichung der neuen Wirkstoffe nicht ab. Als zusätzliche Teste wurden das Formalinödem der Rattenpfote (nach Domenjoz) und das Crotonölödem der Rattenpfote herangezogen.



   Die neuen Wirkstoffe zeigten eine besonders gute Wirksamkeit bei der Bekämpfung der Tuberkulose.



  Das Natriumsalz wurde beispielsweise in Kombination mit Streptomycin und/oder Isonicotinsäurehydrazid bzw. Paraminosalicylsäure verabfolgt. Patienten, die schon mehrere Behandlungen mit anderen, spezifisch ausgerichteten Medikamenten erhalten hatten, ohne dass eine günstige Beeinflussung ihres Tuberkuloseablaufs zu verzeichnen war, besserten sich nach der erwähnten Kombinationstherapie im Allgemeinzustand in den klinischen Laborwerten und im Röntgenbefund.



   Für die therapeutische Verwendung ist es wesentlich, dass die freien Fettsäuren in reinem Zustand isoliert werden, so dass dann auch die Salze in einem reinen Zustand hergestellt werden können. Verunreinigungen durch andere, ähnliche chemische und physiologische Eigenschaften besitzende Fettsäuren beeinträchtigen die therapeutische Wirksamkeit der aus ihnen hergestellten Salze erheblich.



   Die reinen Fettsäuren besitzen folgende Kennzeichen:
1.   cis- JHep tadecensäiire   
Jodzahl   94,1,    Brechungsindex   1,4593;    Schmelzpunkt =   7,7-8,0'    C; der Siedepunkt liegt zwischen der Palmitoleinsäure und der   ÖIsäure.    Der aus der freien Fettsäure hergestellte Methylester hat die Jodzahl   89,52,    einen Schmelzpunkt   von -30,8    bis   -30,30    C und einen Brechungsindex   N2t0      1,4512.   



   2.   cis-9-Pentadecensäure   
Der Jodzahl beträgt   105,0;    der Brechungsindex    1,4565;    der Schmelzpunkt   + 1,4    bis   1,80 C.    Der Siedepunkt liegt zwischen denen der Tetradecencarbonsäure und der Palmitoleinsäure. Der Methylester hat die Jodzahl   99,13,    einen Schmelzpunkt von   2       bis 35,5o C C und einen Brechungsindex ND = 1,4491.   



   Die Eigenschaften einiger Salze mit anorganischen Basen sind wie folgt:   KaliumSalz:    Alle Bestimmungen bei   19,5"    C.



  Löslichkeit in   QH5OH:    0,171 g/ml Lösung,    0,216    g/ml   CH.,OH.   



  Löslichkeit in   CH3OH:    0,295 g/ml Lösung,
0,442 g/ml   CH30H.   



  Löslichkeit in   H2O:    Nicht bestimmbar; beim Einrüh ren des Salzes entstand eine durchsichtige Gal lerte, die 0,253 g   Salzig    Gallerte entspr. 0,338 g
Salz/ml H2O enthielt.   



  Schmelzverhalten: Wird bei 1 190-220 C zuneh-    mend braun, sintert bei etwa 2700 und schmilzt bei   305-310  C.   



     Natrhtm-Salz:    Alle Bestimmungen bei   19,5    C.



  Löslichkeit in   C2H5OH:    0,019 g!ml Lösung,
0,020 g/ml C2H5OH.



  Löslichkeit in   CH3OH:    0,031 g/ml Lösung,
0,033 g/ml   CHsOH.   



  Löslichkeit in   H.2O:    0,039 g/ml Lösung,
0,042 g/ml H2O  (pH Lyphan   8,5).   



  Schmelzverhalten: Keine Veränderung bis   152"    C, als dann allmähliches Schmelzen unter Zersetzung  (Braunfärbung); bis   1700    C grösstenteils geschmol zen; Schmelze aber erst bei   200"C    völlig homogen.  



     Liiliium-Salz: : F = 232-2390 C.   



   Kristallform: Drusen, die aus breiten Nadeln be stehen.



     AlurniniumSalz:    Alle Bestimmungen bei   1 7o    C.



  Löslichkeit in   C.3H,OH:    0,0005 g/ml Lösung,    CH5OH:    0,0007 g/ml Lösung,    H2O:    0,0007 g/ml Lösung.



  Schmelzverhalten: Ab 2300 C Zersetzung (Braun- bis
Schwarzfärbung). Bei langsamem Erhitzen (etwa    4"/min)    bis 4500 C keine Verflüssigung.



     Magnesium-Sak :    Bestimmung bei   17     C.



  Löslichkeit in   H2O:    0,0010 g/ml Lösung; pH (MERCK) 9,0.



  Schmelzverhalten: Sintert bei 630 C. Bei   69-71  C   
Verflüssigung. Keine Verfärbung. Erstarrt glasig.



     Calcium-Salz :    Bestimmung bei   17     C.



  Löslichkeit in   H, O :      0,0002      glml    Lösung.



  Schmelzverhalten: Sintert bei   95-1059    C. Schmilzt bei    106-1080 C.    Keine Verfärbung. Erstarrt beim
Abkühlen auf   40O    C noch nicht.



   Die Eigenschaften einiger organischer Salze sind nachfolgend beschrieben:   Monofrttsaures,    zweibasisches Dihydrostreptomycinsalz der   cis-d9-Heptadecensäure   
Dies Salz wird aus 1 Mol Streptomycinbase und 1 Mol   cis-. 19-Heptadecensäure    hergestellt.



   Das im Vakuum zur Trockne gebrachte Salz ist aus keinem Lösungsmittel kristallin zu erhalten, zeigt in Pulverform keinen definierten Schmelzpunkt und färbt sich beim Erhitzen bei etwa   1500    C unter Zersetzung allmählich dunkel.



   Löslichkeit in   Äthyl- und    Methylalkohol gut, in Lipoidlösungsmitteln wie Chloroform, Benzin, Benzol, Methylenchlorid, Äther so gut wie unlöslich.



   Das entsprechende Dihydrostreptomycinsalz der   cis-d9-Pentadecensäure    und die Streptomycinsalze beider Säuren besitzen praktisch gleiche Eigenschaften.



  Difettsaures, einbasisches Dihydrostreptomycinsalz der   cis-d 9-Heptadecensäure   
Dies Salz wird aus 1 Mol Streptomycinbase und 2 Mol Fettsäure hergestellt.



   Die Löslichkeit in Wasser ist hierbei geringer als beim stöchiometrischen Verhältnis 1:1, während sie in Lipoidlösungsmitteln praktisch unverändert bleibt.



  Auch diese Verbindung ist amorph und zeigt keinen definierten Schmelzpunkt. Sie zersetzt sich bei etwa   1500    C langsam unter Braunfärbung.



   Das Dihydrostreptomycinsalz der   cis-d9-Penta-    decensäure und die Streptomycinsalze der   cis-dg-    Heptadecen- bzw.   cis-d9-Pentadecensäure    besitzen auch hier die gleichen Eigenschaften.



     Trifettsaures,    neutrales Dihydrostreptomycinsalz der   cis-29-Heptadecensäure   
Dies Salz wird aus 1 Mol Streptomycin und 3 Mol Fettsäure hergestellt. Das Salz ist unlöslich in Wasser, gut löslich in Äthanol und Methanol, mässig löslich in Chloroform und Methylenchlorid, schlecht löslich in Benzin und Benzol.



   Das amorphe Produkt schmilzt zwischen 150 und   1600    C unter Gelbfärbung, die bei weiterem Erhitzen in eine Braunfärbung unter gleichzeitiger Zersetzung übergeht.



      (a) 2rlo =-330 (in Methanol).   



   Auch hier besitzen das trifettsaure Salz der   cis-d9-    Pendadecensäure und die beiden Streptomycinsalze gleiche Eigenschaften.



  Gemischte Salze des Dihydrostreptomycins bzw.



  Streptomycins
Das gemischte (neutrale) Salz aus 1 Mol Dihydrostreptomacinbase, 1 Mol   cis-d9-Heptadecensäure    und 2 Mol Essigsäure besitzt folgende Eigenschaften:
Nach Eindampfung der wässrigen Lösung ist das entstandene Salz gut löslich in Methanol und   Methanol,    mässig löslich in Wasser, schlecht löslich in Lipoidlösungsmitteln, wie Chloroform, Benzin, Benzol u. a.



     (a)      = - 39o    (in Methanol). Das amorphe Produkt schmilzt zwischen 150 und   165     C unter Gelbfärbung und zersetzt sich bei weiterem Erhitzen unter Dunkelfärbung.



   Im Vergleich zu den trifettsauren, neutralen Salzen zeigt das gemischte Acetat in allen Lösungsmitteln bessere Lösungseigenschaften.



   Das in gleicher Weise dargestellte gemischte Sulfat zeigt im Gegensatz zum Acetat sowohl in Wasser als auch in Lipoidlösungsmitteln schlechtere Lösungseigenschaften.



   Bezüglich der praktischen Anwendung der Salze der   cis-dg-Heptadecen- bzw.    der   cis-d9-Pentadecen-    säure wird folgendes bemerkt:
Zur Herstellung von Injektionslösungen, d. h. zur internen Anwendung auf i. m. oder i. v. Wege wird das Natriumsalz der   C15- bzw.      Cl,-Säure    in pyrogenfreier physiologischer Kochsalzlösung gelöst. Der pH Wert der gebrauchsfertigen Lösung liegt bei 7,5. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt, welche nach Zuschmelzen bei   108-110"C    20 Minuten sterilisiert werden.



   Soweit Injektionslösungen bisher zur klinischen Anwendung kamen, wurden sie in Ampullen zu 5 ml Inhalt abgefüllt. In jeder Ampulle ist die der Menge von 2,5 mg freie Säure entsprechende Menge des Na-Salzes in 5 ml   0,85 0ioiger    Kochsalzlösung enthalten.



   Die Therapieergebnisse, wie sie beispielsweise bei der Tuberkulose oder bei der primärchronischen Polyarthritis beschrieben worden sind, wurden durch tägliche Verabfolgung von 1 Ampulle bei einer Gesamtzahl von etwa 30-40 Injektionen erreicht. Die Applikationsweise kann auch variiert werden, d. h. ab Beginn der Behandlung erfolgt über 10 Tage täglich eine Injektion von 1 Ampulle und danach bis zum Eintritt des Behandlungseffektes nur noch dreimal wöchentlich je 1 Ampulle. Vorübergehend ist bei den genannten Indikationen auch höher dosiert worden, und zwar bis zu 5 Ampullen täglich. Hierbei zeigte  sich der höheren Dosierung entsprechend keine gesteigerte Wirkung. Die Verträglichkeit des Präparates war aber auch in dieser Grössenordnung einwandfrei.



   Bei der Kombinationstherapie mit anderen spezifischen Mitteln, z. B. mit Streptomycin, bei der Behandlung der Tuberkulose, werden die Präparate zweckmässig getrennt verabfolgt. Bei Dauertropfinfusion von PAS ist die Beimischung von 1-2 Ampullen der   cis-dB-Heptadecen- bzw.    der   cis-dg-Pentadecen-    säure ohne weiteres möglich.



   Bei der Behandlung von Wunden, insbesondere Brandwunden und solchen mit schlechter Heiltendenz wie z. B. Ulcera cruris, hat sich die Abwendung der Natriumsalze der   cis-J9-Heptadecen- bzw.    der   cis-A9-    Pentadecensäure in Form einer Salbe bewährt. Die Präparate können in Form einer Wasser-in-Öl-Emulsion verwendet werden, bei der das Natriumsalz in der wässrigen Phase gelöst ist. Die fertige Salbe kann z. B. 0,54 mg Natriumsalz auf 1 g Salbe enthalten.



  Die Anwendung der Salbe erfolgt in der allgemein üblichen Weise. Die fertige Salbe ist ein schneeweisses, völlig geruchloses Produkt von geschmeidiger Konsistenz. Besonders bewährt hat sich die Kombination von antibiotisch wirkenden Stoffen wie Aureomycin oder Tetracyclin mit den Salzen gemäss der vorliegenden Erfindung. Diese Produkte können gemeinsam in wässriger Lösung bzw. Suspension verwendet z. B. injiziert werden.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Salzen der cis-J9-Heptadecen- und der cis-29- Pentadecensäure, dadurch gekennzeichnet, dass die cis-A9-Heptadecen- oder die cis-29-Pentadecensäure oder ein Salz einer solchen Säure mit einer physiologisch schädlichen Base durch Umsetzung mit einer physiologisch unschädlichen Base oder einem Salz einer solche Base in ein Salz der cis-J9-Heptadecen- säure bzw. der cis-dss-Pentadecensäure mit der physiologisch unschädlichen Base übergeführt wird.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in wässrigem Medium oder in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 0-100 C stattfindet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Natrium- bzw. Kalium-Salz der cis-A9-Pentadecensäure bzw. der cis-29-Heptadecen- säure hergestellt wird.