CH379497A - Verfahren zur Herstellung von 2,6-Diaminopyridin-3,5-dicarbonsäureamiden - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von 2, 6-Diaminopyridin-3,   5-dicarbonsäureamiden   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein ergiebiges Verfahren zur Herstellung von 2, 6-Diaminopyridin3,   5-dicarbonsäureamiden,    das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 4-Aminouracile, deren Ringstickstoffatome substituiert sein können, mit einem N-disubstituierten Formamid, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten, organischen   Verdünnungsmit-    teln, in saurem Medium zu einem
2, 3 ; 6,   5-Bis-[(2', 4'-dioxo-1',    2', 3', 4'-tetrahydro)    1',    4'-pyrimido]-pyridin kondensiert und diese Verbindung in alkalischem Mittel verseift.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Stoffe entsprechen der Formel I
EMI1.1     

In dieser Formel bedeuten   Rl,      R."R,'und R2'    je Wasserstoff oder einwertige organische Reste, insbesondere aliphatische Reste, und aromatisch substituierte aliphatische Reste, beispielsweise Alkylreste, wie Methyl-, Athyl-, n-Propyl-,   iso-Propyl-    n-Butyl-, iso-Butyl-, tert. Butyl-,   n-Amyl-,    n-Hexylgruppen, oder substituierte Alkylreste, wie Methoxy  äthyl-, Äthoxyäthyl-,    Hydroxypropyl-, Benzyl Chlorbenzyl-,   Phenoxyäthyl-,      Chlorphenoxyäthyl-,      Methylphenoxyäthylgruppen,    oder cycloaliphatische Reste, wie Cyclopentyl-oder Cyclohexylgruppen.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen zeichnen sich in Lösung durch eine lebhafte violette bis blaue Fluoreszenz aus. Diese neuen Stoffe sind darum wertvolle Hilfsmittel für die Lösung technischer Probleme, welche auf der Transformation von UV-Licht beruhen.



   In den fluoreszierenden erfindungsgemäss erhal  tenen Verbindungen    bedeuten   Ri    und R., vorzugsweise niedere Alkylgruppen.



   Die Kondensation der ersten Stufe verläufl unter Abspaltung von Ammoniak, sekundärem Amin und von Wasser und die Verseifung unter Abspaltung von   Kohlendioxyd    nach dem folgenden Reaktionsschema :
EMI1.2     
 
EMI2.1     

Erfindungsgemäss verwendbare 4-Aminouracile sind an den Ringstickstoffatomen entweder unsubstituiert oder besser substituiert, wobei die Stickstoffsubstituenten vorzugsweise niedere Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sind, aber auch z. B. substituierte Alkyl-oder Aralkylgruppen sein können.



   Als   N-disubstituiertes    Formamid verwendet man vorzugsweise das N-Dimethylformamid, kann jedoch auch   N-Diäthylformamid    oder N-Methylformanilid verwenden.



   Als saure Kondensationsmittel kommen starke anorganische oder komplexe Säuren in Frage, insbesondere Sauerstoffsäuren, in erster Linie Chlorsulfonsäure, dann Schwefelsäure, Phosphorsäure, aber auch Fluor-, Chlor-oder Bromwasserstoff, diese letzteren insbesondere in Gegenwart von   Halosäuren    bildenden Metalloid-oder Metallhaliden, wie beispielsweise Borfluorid, Zinkchlorid, Zinkbromid.



   Als inerte organische   Lösungs-und      Verdün-    nungsmittel kann man beispielsweise halogenierte Alkane verwenden, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrachloräthylen.



   Die erfindungsgemässe Kondensationsreaktion lässt sich in Stufen oder zweckmässiger als Eintopfverfahren durchführen, wobei man mit Vorteil nur ein einziges Aminouracil verwendet. Dabei entstehen symmetrische Verbindungen der Formel   I,    worin   Ri    und   R2    sowie   R,'und R2'je    die gleiche Bedeutung haben.

   Eine besonders günstige Ausführungsform der Kondensation besteht darin, dass man ein Aminouracil in überschüssigem Dimethylformamid löst und dann langsarn unter gutem Rühren bei der geeigneten Temperatur das saure Kondensationsmittel   allmäh-    lich zusetzt, beispielsweise eine mindestens halbmolare Menge Chlorsulfonsäure, die man gegebenenfalls mit einem inerten Lösungsmittel verdünnt, worauf man zweckmässig bei höherer Temperatur die Reaktion zu Ende führt.



   Bei dieser Arbeitsweise entstehen die
2, 3 ; 6,   5-Bis-[(2', 4'-dioxo-1',    2', 3', 4'-tetrahydro)    1',    4'-pyrimido]-pyridine oft in ausgezeichneter Ausbeute von mehr als   85 1/o    der Theorie und fallen direkt in sehr reiner Form an.



   Gegebenenfalls kann man auch stufenweise so verfahren, dass man ein 4-Aminouracil in einem inerten Verdünnungsmittel zuerst mit einer mindestens   äquimolekularen    Menge Chlorsulfonsäure umsetzt, dann mit einer weiteren   äquimolekularen    Menge 4-Aminouracil, gelöst in Dimethylformamid, bei der geeigneten Temperatur allmählich vermischt und bei erhöhter Temperatur kondensiert. Derart lassen sich unsymmetrische Kondensationsprodukte der Formel II und daraus durch Verseifung solche Verbindungen der Formel I herstellen, worin   Ri    und   R2    und   R1'und R2'je    verschiedene Bedeutungen haben.



   Die alkalische Verseifung der Zwischenprodukte der Formel   SI    wird zweckmässig mit den Hydroxyden der Alkalimetalle in wässriger, in inerter   wässrig-    organischer oder in alkoholischer Lösung durchgeführt. Dabei werden die 2, 6-Diaminopyridin-3, 5  dicarbonsäureamide    direkt erhalten.



   In den nachfolgenden Beispielen sind die Teile als Gewichtsteile zu verstehen, und die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Gewichtsteile stehen zu Volumteilen im gleichen Verhältnis wie Gramm zu cm3.



   Beispiel 1
2, 6-Bis-methylaminopyridin-3,   5-dicarbonsäure-    bis-methylamid der Formel :
EMI2.2     

155 Teile   1,    3-Dimethyl-4-aminouracil werden zu 250 Teilen Dimethylformamid gegeben. Unter äusserer Kühlung mit Eis-Kochsalz und gutem Rühren fügt man der Mischung tropfenweise 58 Teile Chlorsulfonsäure zu. Man rührt eine Stunde bei Zimmertemperatur weiter, dann eine halbe Stunde am   Rück-    fluss bei ungefähr   155 .    Dann kühlt man die Lösung ab und fällt durch allmähliche Zugabe von Wasser weisse Kristalle aus, die man abfiltriert. Der Niederschlag wird mit Wasser gut gewaschen und getrocknet.

   Man erhält 133 Teile
2, 3 ; 6,   5-Bis- [ (1', 3'-dimethyl-2', 4'-dioxo-l', 2', 3', 4'-       tetrahydro)-1', 4'-pyrimido]-pyridin    als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt   307-309 ,    was einer Ausbeute von   88 /o    der Theorie, bezogen auf das eingesetzte   1,      3-Dimethyl-4-aminouracil,    entspricht.

   Ein aus Dimethylformamid umkristallisiertes   Analysenpräparat    vom Schmelzpunkt   308-310     gab bei der Elementaranalyse folgende Werte für    Cl3Hl3N504 vom    Molekulargewicht 303, 27 :
Berechnet : C 51,   480/ch    H 4,   32 /o    N 23,   099/o   
Gefunden : C 51,   56 /o    H 4,   27 /o    N 23,   13"/o    
Zur Verseifung des
2, 3 ; 6,   5-Bis- [ (1', 3'-dimethyl-2', 4'-dioxo-1',    2', 3', 4'   tetrahydro)-1', 4'-pyrimido]-pyridins    werden 245 Teile mit 2500 Teilen   10"/piger    Natron   lauge und 40 Teilen Athanol 21H2 Stunden unter    Rückfluss erhitzt.

   Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Man erhält 185 Teile 2, 6-Bis-methylamino-pyridin-3, 5-di  carbonsäure-bis-methylamid    als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt   270-271 , die    intensiv fluoreszieren.



   Ein aus Äthanol umkristallisiertes   Analysenprä-    parat vom Schmelzpunkt 272-273  gab bei der Elementaranalyse folgende Werte für
C11H17N5O2 (Molekulargewicht = 251, 29) :
Berechnet   : C    52,   57eue    H 6,   820/o    N 27, 87%
Gefunden :

   C 52, 97% H 6,   931/o    N 27,   71 /o   
Nimmt man im ersten Abschnitt des obigen Beispiels anstatt von Chlorsulfonsäure 55 Teile konzentrierte Schwefelsäure, so erhält man bei   11/2stündigem    Kochen am Rückfluss in ebenfalls guter Ausbeute
2, 3 ; 6,   5-Bis- [ (1',    3'-dimethyl-2',   4'-dioxo-1',    2', 3', 4'   tetrahydro)-1', 4'-pyrimido]-pyridin    als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt von   306-308 .   



  Ein ähnliches Ergebnis erreicht man, wenn anstelle von Chlorsulfonsäure ein Gemisch, bestehend aus 29 Teilen Chlorsulfonsäure und 25 Teilen konzentrierter Schwefelsäure, verwendet wird.



   Ersetzt man ferner die Chlorsulfonsäure durch 70 Teile   85 /oiger Phosphorsäure    oder durch ein Gemisch, bestehend aus 23 Teilen Ameisensäure   10011/o    und 20 Teilen konzentrierter Schwefelsäure, so erhält man das
2, 3 ; 6,   5-Bis- [ (1',    3'-dimethyl-2',   4'-dioxo-1',      2',      3',    4' tetrahydro)-1',   4'-pyrimido]-pyridin    als   gelblichweisse    Kristalle vom Schmelzpunkt 283 bis 286 , die durch Digerieren mit heissem Eisessig weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 306-308  ergeben.



   2, 3 ; 6,   5-Bis- [ (1', 3'-dimethyl-2', 4'-dioxo-1',    2',   3',    4'   tetrahydro)-1', 4'-pyrimido]-pyridin    kann aber auch stufenweise sehr gut wie folgt dargestellt werden : 155 Teile   1,    3-Dimethyl-4-aminouracil werden in 1000 Teile Tetrachlorkohlenstoff suspendiert und unter äusserer Kühlung mit einer Eis Kochsalz-Kältemischung mit 150 Teilen   Chlorsulfon-    säure langsam versetzt. Man rührt das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann noch 2 Stunden am Rückfluss. Dann kühlt man   ab,    filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Tetrachlorkohlenstoff und trocknet ihn im Vakuum.

   Das bräunlich gefärbte Pulver wird mit 155 Teilen 1, 3-Dimethyl4-aminouracil gelöst in 350 Teilen Dimethylformamid versetzt und die Lösung während einer Stunde am Rückfluss erhitzt. Man kühlt ab, verdünnt die Lösung mit Wasser und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Der Niederschlag wird mit Wasser gut gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 245 Teile
2, 3 ; 6,   5-Bis- [ (1', 3'-dimethyl-2', 4'-dioxo-1',    2',   3',    4'   tetrahydro)-1', 4'-pyrimido]-pyridin    als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt   306-308 ,    was einer Ausbeute von   81/o    der Theorie entspricht.



   Beispiel 2
2,   6-Bis-äthylaminopyridin-3,      5-dicarbonsäure-bis-      äthylamid    der Formel
EMI3.1     

183 Teile   1,      3-Diäthyl-4-aminouracil    werden zu 300 Teilen Dimethylformamid gegeben. Unter äusserer Kühlung mit einer Eis-Kochsalz-Mischung wird die Mischung unter Rühren langsam mit 58 Teilen Chlorsulfonsäure versetzt. Man rührt dann zunächst eine Stunde bei Raumtemperatur und hierauf noch eine Stunde am Rückfluss bei etwa 150-160 . Dann kühlt man ab, verdünnt die Lösung mit Wasser und filtriert den kristallin ausfallenden Niederschlag ab. Er wird gut gewaschen und dann getrocknet.



   Man erhält 132 Teile
2, 3 ; 6,   5-Bis-[1', 3'-diäthyl-2', 4'-dioxo-1',    2',   3',    4'   tetrahydro)-1', 4'-pyrimido]-pyridin    als weisses Kristallpulver. Ein aus Eisessig umkristallisiertes   Analysenpräparat,    bestehend aus weissen   Nädelchen    vom Schmelzpunkt   208-210 ,    gab bei der Elementaranalyse folgende Werte für    Cl7H2lNaO4    vom Molekulargewicht 359, 38 :
Berechnet : C 56,   81 /o    H 5,   89    N 19,   490/o   
Gefunden :

   C 56, 78% H 5,   98 /o    N 19,   28 /o   
Wenn man zur Verseifung des
2, 3 ; 6,   5-Bis- [1', 3'-diäthyl-2', 4'-dioxo-1',    2',   3',    4'   tetrahydro)-1', 4'-pyrimido]-pyridin    36 Teile mit 900 Teilen 2n Natronlauge und 20 Teile Äthanol 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abkühlt, den Niederschlag abfiltriert, neutral wäscht und trocknet, so erhält man in guter Ausbeute weisse Kristalle, die aus   Athanol    umkristallisiert den Schmelzpunkt   172-1739 besitzen.    Nach der Elementaranalyse handelt es sich um das
2-¯thylamino-3-N-Ïthyl-carbamyl-6,   5- [ (1',    3'    diäthyl-2',      4'-dioxo-1',    2',   3',

        4'-tetrahydro)-   
1',   4'-pyrimido]-pyridin    der Summenformel
C16H23N5O3 (Molekulargewicht 333, 28) :
Berechnet : C 57,   64 /o H    6,   95 /o    N 21,   0111/o   
Gefunden : C 57,   65 /o    H 6, 75 0/o N 20,   94 /o   
Wenn man 19 Teile   
2-Sithylamino-3-N-äthyl-carbamyl-6, 5-[(1', 3'- diäthyI 2', 4'-dioxo-1', 2', 3', 4'-tetrahydro)-   
1',   4'-pyrimido]-pyridin    mit 20 g Kaliumhydroxyd, gelöst in 200 Teilen Äthanol, während 14 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann Äthanol abdestilliert, abkühlt und mit Wasser verdünnt, so erhält man einen Niederschlag, den man abfiltriert, neutral wäscht und trocknet.

   Ausbeute : 16 Teile 2,   6-Bis-äthylaminopyridin-3,    5-dicarbon  säure-bis-äthylamid    ; weisse Schuppen vom Schmelzpunkt 238-240 , die violett fluoreszieren. Durch Umkristallisation aus Äthanol verändert sich der Schmelzpunkt nicht.



   Beispiel 3
2,   6-Bis-n-propylaminopyridin-3,      5-dicarbonsäure-    bis-n-propylamid der Formel
EMI4.1     

170 Teile   1,    3-Di-n-propyl-4-aminouracil werden in 200 Teilen Dimethylformamid teilweise gelöst.



  Unter äusserer Kühlung mit Eis-Kochsalz gibt man unter Rühren im Laufe einer Stunde 47 Teile Chlorsulfonsäure hinzu. Dann erhitzt man die Mischung während einer Stunde am Rückfluss, kühlt sie ab, verdünnt sie mit Wasser und filtriert den entstandenen Niederschlag ab und wäscht ihn gut mit Wasser aus. Nach dem Trocknen erhält man 141 Teile
2, 3 ; 6,   5-Bis- [ (1', 3-di-n-propyl-2', 4-dioxo-       1', 2', 3', 4'-tetrahydro)-1', 4'-pryimido]-pyridin,    was einer Ausbeute von   8511/9    der Theorie entspricht.



  Durch Umkristallisieren aus Eisessig erhält man weisse faserige Kristalle vom Schmelzpunkt 151 bis   153 .   



   Zur Verseifung des
2, 3 ; 6,   5-Bis- [ (1',    3'-di-n-propyl-2', 4'-dioxo   1', 2', 3', 4'-tetrahydro)-1', 4'-pyrimido]-pyridins    werden 23 Teile mit einer Lösung von 30 Teilen Kaliumhydroxyd in 200 Teilen Äthanol während 14 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann das Äthanol abdestilliert, der Rückstand abgekühlt, mit Wasser ver  dünnt,    der Niederschlag abfiltriert, neutral gewaschen und getrocknet. Man erhält 11 Teile
2, 6-Bis-n-propylaminopyridin-3,   5-dicarbonsäure-    bis-n-propylamid als weisse faserartige Kristalle, die violett fluoreszieren und bei 234-236  unzersetzt schmelzen. Bei der Umkristallisation aus Athanol bleibt der Schmelzpunkt unverändert.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2, 6-Diaminopyridin-3, 5-dicarbonsäureamiden, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Aminouracile, deren Ringstickstoffatome substituiert sein können, mit einem N-disubstituierten Formamid in saurem Medium zu einem 2, 3 ; 6, 5-Bis-[(2', 4'-dioxo-1', 2', 3', 4'-tetrahydro) 1', 4'-pyrimido]-pyridin kondensiert und dieses in alkalischem Mittel verseift.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, gekennzeichnet durch die Verwendung von Dimethylformamid.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, gekennzeichnet durch die Verwendung einer starken anorganischen Sauerstoffsäure als Kondensationsmittel.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, gekennzeichnet durch die Verwendung von Chlorsulfonsäure als Kondensationsmittel.

   4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1-3, gekennzeichnet durch die Verwendung eines 1, 3-Dialkyl-4-aminouracils.