CH380114A - Verfahren zur Herstellung eines Acylthio-hydroxy-steroids - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines     Acylthio-hydr        oxy-steroids       Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren  zur Herstellung eines     Acylthio-hydroxy-steroids,    und  zwar im besonderen auf ein neues Verfahren zur  Herstellung neuer     Acylthio-hydroxy-steroide,    welche  als Zwischenprodukte für die Synthese wirksamer  hormonaler Arzneistoffe verwendbar sind.  



  Man hat in letzter Zeit die biochemische Akti  vität schwefelhaltiger organischer Verbindungen fest  gestellt, und es sind auch bereits gewisse Versuche  unternommen worden, eine     Acylthio-Gruppe    in den       Steroid-Kern    einzuführen. Beispielsweise haben R. M.       Dodson    et     a1.    über die     Anlagerung    von     Alkanthiol-          säuren    an     J1.-I-3-oxo-    und     J1.ti-3-oxo-Steroide    be  richtet.  



  Entsprechend der vorliegenden Erfindung wurde  nun gefunden, dass eine     Epoxy-Bindung    im     Steroid-          Kern    durch     Alkanthiolsäure    gespalten und in eine       Acylthio-    und eine     Hydroxyl-Gruppe    übergeführt  wird.

   Das     Epoxy-Steroid    lässt sich nämlich durch Be  handlung mit     Alkanthiolsäure    zum entsprechenden       Steroid    mit einer     Acylthio-Gruppe    und einer     Hy-          droxyl-Gruppe    am Kern umsetzen, und dieses letz  tere kann durch weitere Behandlung in das entspre  chende     Steroid    mit wirksamer therapeutischer Akti  vität übergeführt werden.  



  Die Reaktion zur Anlagerung von     Alkanthiol-          säure    an ein     Epoxy-Gruppen    aufweisendes     Steroid    ist  bisher in der Literatur nirgends beschrieben worden  und ist völlig neu. Zudem sind auch das erfindungs  gemäss erhaltene Produkt und seine physiologischen  Aktivitäten neu.  



  Dementsprechend liegt das der Erfindung zu  grunde liegende Ziel in der Schaffung einer Methode,  mit der eine schwefelhaltige Gruppe an einer be  stimmten, gewünschten Stelle in den     Steroid-Kern     eingeführt werden kann. Ein weiteres Ziel liegt in  der Darstellung von     Acylthio-hydroxy-steroiden    und    einem entsprechenden Verfahren zu deren Herstel  lung sowie zur Spaltung einer     Epoxy-Bindung    an  einem     Steroid-Kern.     



  Das erfindungsgemässe     Verfahren    zur Herstellung  von     Acylthio-hydroxy-steroiden    besteht demgemäss  darin, dass das entsprechende     Epoxy-Steroid    mit       Alkanthiolsäure    behandelt und die     Epoxy-Gruppen     durch     Acylthio-    und     Hydroxyl-Gruppen    ersetzt  werden.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist allgemein  anwendbar auf     Epoxy-Steroide    von     Androstan,          Pregnan,        Cholan    und der     Cholestan-Reihe.    Die An  zahl und Stellung der     Epoxy-Bindungen    hat dabei  keinen     wesentlichen        Einfluss    auf die Wirkung der  Reaktion.  



  Die     Reaktion    nach der     vorliegenden        Erfindung     kann     ausgeführt    werden, indem man das     Epoxy-          Steroid    mit einem     überschuss    von     Alkanthiolsäure     behandelt. Die Operation kann so durchgeführt wer  den, dass man das     Epoxy-Steroid    in der     Alkanthiol-          säure    auflöst und bei Zimmertemperatur stehenlässt;  sie kann     nötigenfalls    jedoch auch in der Hitze erfol  gen.

   Obschon die Reaktion im Normalfall keinerlei  Lösungsmittel     erfordert,    kann die Verwendung irgend  eines geeigneten Lösungsmittels in gewissen Fällen  zu vorteilhaften Resultaten führen.  



  Das erhaltene Produkt ist ein     Steroid,    welches  in denjenigen Stellungen, welche im Ausgangsmate  rial durch die     Epoxy-Bindung    eingenommen wurden,  eine     Acylthio-Gruppe    und eine     Hydroxyl-Gruppe     besitzt.  



  Die erhaltenen     Acyl-thio-hydroxy-steroide    sind  daher als Zwischenprodukte für die Synthese medizi  nisch anwendbar, schwefelhaltiger Steroide ver  wendbar.  



  Beispielsweise kann das     5cc-Hydroxy-6P-acetyl-          thio-3,20-dion,    welches durch Anwendung des erfin-           dungsgemässen    Verfahrens auf     5a,6a-Epoxy-pregnan-          3,20-dion    erhalten wird, durch     Dehydrierung    in das       6ss-Acetylthio-4-pregnen-3,20-dion    übergeführt werden.  Die     progestationale    Wirkung dieser Verbindung ist  etwas geringer als diejenige von Progesteron. Die       pituitäre        gonadotropische    Hemmung ist jedoch in der  Wirkung etwa zehnmal stärker als diejenige von  Progesteron.

   Es ist daher zu erwarten, dass die Ver  bindung für folgende Zwecke verwendbar ist:  1. als Mittel zur Bekämpfung von     Menopause-Er-          krankungen,     2. als     ovulationshemmendes    oder antikonzeptionel  les Mittel,  3. als Mittel gegen     Hypergonadismus    oder vorzei  tige Pubertät,  4. als hemmendes Mittel bei gewissen     pituitären     Tumoren,  5. als tumorstatisches Mittel bei Brustkrebs.  



  In analoger Weise kann auch jedes andere Zwi  schenprodukt der vorliegenden Erfindung in das ent  sprechende Endprodukt übergeführt werden.  



  <I>Beispiel 1</I>  1,56 g     3ss-Acetoxy-5a,6a-epoxy-cholestan    wurden  in 6 ml     Athanthiolsäure    gelöst, während 15 Stunden  unter     Rückfluss    gekocht und anschliessend mit Äther  extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen,  getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde  mit Methanol behandelt, und nach     Umkristallisieren     der erhaltenen rohen Kristalle aus verdünntem  Aceton erhielt man 1,37 g     3ss-Acetoxy-5a-hydroxy-          6ss-acetylthio-cholestan    als Blättchen mit einem  Schmelzpunkt von 135-l37  C.  



  IR     (Nujol)        ,u:     2,90, 2,99 (OH);  5,77, 5,84, 7,78, 8,01     (OAc);     5,91, 8,98     (SAc).     



  UV     (EtOH)        mlr:        (E:    5850).       [a]23-67       2  (c:<B>1,008</B> Chloroform).  Analyse:  berechnet für     C31H,204S:     C     71,49,1/0    H     10,061/0    S     6,161/0     gefunden:

    C     71,5911/9    H     10,091/0    S     6,091/0     <I>Beispiel 2</I>  6,2 g     5u,6a-Epoxy-pregnan-3,20-dion-3,20-di-          äthylenketal    wurden in 32 ml     Äthanthiolsäure    ge  löst, während 114 Stunden bei Zimmertemperatur       stehengelassen    und dann im Vakuum eingedampft.  Der Rückstand wurde nach Zugabe von 5 ml Essig  säure und 20 ml Wasser auf dem Wasserbad erhitzt.  Nach     Abdestillieren    der Essigsäure im Vakuum wur  den die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren ge  sammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

   An  schliessend wurden die Kristalle in 20 ml     Pyridin    und  10 ml     Essigsäureanhydrid    gelöst und erneut auf  dem Wasserbad erhitzt. Das durch Zugabe von    Wasser erhaltene rohe Produkt wurde aus Aceton  umkristallisiert und ergab 4 g     5a-Hydroxy-6ss-acetyl-          thio    -     pregnan    - 3,20 -     dion    als Prismen mit einem  Schmelzpunkt von     227-229     C.  



  Die Mutterlauge wurde auf Aluminiumoxyd       chromatographiert.    Die mit     PetrolätheriBenzol    und  Benzol allein     eluierte    Fraktion     lieferte    560 mg 6ss  Acetylthio - 4 -     pregnen    - 3,20 -     dion    als Nadeln mit       Schmelzpunkt    175-185  C.

   Die mit     Benzol;Äther     und     Äther(Chloroform        eluierte    Fraktion ergab dann  zusätzliche 370 mg     5a    -     Hydroxy    - 6/3 -     acetylthio-          pregnan-3,20-dion.    Die Gesamtausbeute an     5a-Hy-          droxy-6ss-acetylthio-pregnan-3,20-dion        betrug    4,37 g.  IR     (Nujol)        ,u:     3,09 (OH);  5,86, 5,91     (3,20-dion);     5,96, 8,91     (SAc).     



  UV.     (EtOH)        my:    234 (F: 5890).  



       [rc]    D -27    2  (c: 1,13 Chloroform).  Analyse:  berechnet für     C"Hs404S:          C        67,94        %        H        8,43        %        S        7,89        %     gefunden:

         C        67,87%        H        8,30()/.        S        7,84"/o     <I>Beispiel 3</I>  130 mg     2/3,3f-Epoxy-5i3,22;3-spirostan    wurden in  2 ml     Athanthiolsäure    gelöst, zwei Stunden auf dem  Wasserbad erhitzt und im Vakuum eingedampft.  Durch Behandlung des Rückstandes mit Methanol  wurden 132 mg rohe Kristalle von     2a-Acetylthio-3i>-          hydroxy-5ss,22ss-spirostan    mit Schmelzpunkt 200 bis  209  C erhalten. Durch     Umkristallisieren    aus Aceton  erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 213-215  C.  



  IR     (Nujol)        li:     2,84 (OH);  5,99, 8,83     (SAc).     



  UV     (EtOH)        my:    233     (,-:    5230).  Analyse:  berechnet für     C..,H4,04S:          C        70,98%        H        9,4501/0        S        6,540!0     gefunden:       C        71,281/a        H        9,60%        S        6,26%  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines Acylthio-hy- droxysteroids, dadurch gekennzeichnet, dass das ent sprechende Epoxy-Steroid mit Alkanthiolsäure be handelt wird, wobei die Epoxy-Gruppe oder Epoxy- Gruppen durch Acylthio- und Hydroxyl-Gruppen ersetzt werden. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das Epoxy-Steroid behandelt wird mit Alkanthiolsäure in Gegenwart eines inerten Lö sungsmittels sowohl für das Epoxy-Steroid als auch für die Säure. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Reaktion unter Erwärmung auf die geeignete Temperatur durchgeführt wird. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Epoxy-Steroid 3/3-Acetoxy- 5rz,6rc-epoxy-cholestan verwendet wird. 4.

   Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Epoxy-Steroid 5a,6a-Epoxy- pregnan-3,20-dion-3,20-diäthylenketal verwendet wird. 5. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Epoxy-Steroid 2l,3ss-Epoxy- 5p,22ss-spirostan verwendet wird.