CH380146A - Verfahren zur Herstellung von Diazepinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Diazepinderivaten

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CH380146A
CH380146A CH7852159A CH7852159A CH380146A CH 380146 A CH380146 A CH 380146A CH 7852159 A CH7852159 A CH 7852159A CH 7852159 A CH7852159 A CH 7852159A CH 380146 A CH380146 A CH 380146A
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diazepine
dihydro
dibenzo
dimethylamino
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Jean Dr Schmutz
Techn Hunziker Fritz Dr Sc
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Wander Ag Dr A
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    • D21—PAPER-MAKING; PRODUCTION OF CELLULOSE
    • D21C—PRODUCTION OF CELLULOSE BY REMOVING NON-CELLULOSE SUBSTANCES FROM CELLULOSE-CONTAINING MATERIALS; REGENERATION OF PULPING LIQUORS; APPARATUS THEREFOR
    • D21C3/00—Pulping cellulose-containing materials
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Description


  Verfahren zur Herstellung von     Diazepinderivaten       Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls in den     Benzolringen     substituierten     Diazepinderivaten    der Formel  
EMI0001.0004     
    worin eines der beiden R Wasserstoff, eine     Alkyl-          gruppe    mit höchstens 5     C-Atomen    oder eine gege  benenfalls substituierte     Aralkylgruppe,    das andere R  einen basischen Rest     -X-Y    darstellt,

   wobei X eine  normale oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit  höchstens 5     C-Atomen    und Y eine     diallcylierte          Aminagruppe,    beispielsweise eine     Dimethylamino-          oder        Diäthyl'aminogruppe,    oder eine .gegebenenfalls  weitere     Heteroatome    enthaltende     cyclische    Alkylen-         iminogruppe,    z.

   B. eine     Pyrrolidino-,        Piperidino-,          Morpholino-    oder     N'-Methyl-piperazinogruppe,    be  deuten, und von     quate:rnären        Ammoniumderivaten     der genannten     Verbindungen.     



  Diese Verbindungen werden     erfindungsgemäss     erhalten, wenn man die     Oxogruppe    von in den     Ben-          zolringen    gegebenenfalls substituierten     Diazepinderi-          vaten    der Formel  
EMI0001.0032     
    oder von     quaternären        Ammoniumderivaten    solcher       Diazepinderivate    reduziert.

   Das Reduktionsprodukt    kann ;gegebenenfalls in das     quaternäre    Ammonium  derivat übergeführt werden, beispielsweise durch Be-      handeln mit     Dialkylsulfaten,        Alkylhalogeniden    oder       Sulfonsäurealkylestem.    Als     Substituenten    in den       Benzolringen    können z. B. Halogenatome oder 1 bis  3     C-Atome    enthaltende     Alkyl-,        Alkoxy-    oder     Alkyl-          mercaptogruppen    auftreten.

   Die Reduktion der     Oxo-          gruppe    kann in der für die Reduktion einer     Amid-          gruppierung    üblichen Weise z. B. mit Metallhydriden,  mit Wasserstoff katalytisch, z. B. in Gegenwart von       Kupferchromitkatalysator,    oder auch     elektrolytisch     durchgeführt werden. Vorzugsweise wird mit     Lithium-          aluminiumhydrid    gearbeitet.  



  Soweit eines der beiden R Wasserstoff ist, kann  die reduzierte Verbindung nachträglich     alkyliert,          aralkyliert    oder     acyliert    werden, beispielsweise indem  man sie nach vorausgegangener     Metallisierung    mit  einem     Alkylhalogenid    mit 1 bis 5     C-Atomen,    einem  gegebenenfalls substituierten     Aralkylhalogenid    oder  einem     Carbonsäurehalogenid    behandelt.  



  Die Verbindungen entsprechend Formel I bzw.  deren     quaternäre        Ammoniumderivate    können sowohl  in Form der freien Basen als auch in Form ihrer  Salze mit geeigneten Säuren, wie Halogenwasserstoff  säuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure,  Essigsäure,     Oxalsäure,        Malonsäure,    Bernsteinsäure,       Äpfelsäure,        Maleinsäure,    Weinsäure oder     Toluol-          sulfonsäure,    gewonnen werden.  



  Die Ausgangssubstanzen     (II),    in denen sich der  basische Rest in     10-Stellung    befindet, können z. B.  hergestellt werden, indem man das entsprechende       10-unsubstituierte        Diazepinderivat    nach vorangegan  gener     Metallisierung    mit einem Ester eines tertiären       Aminoalkanols    der Formel Z     -X-Y,    worin Z eine  reaktionsfähig veresterte     Hydroxylgruppe    darstellt,  behandelt. Ausgangssubstanzen, in denen sieh der  basische Rest in     5-Stellung    befindet, erhält man z. B.

    durch     Cyclisierung    von     N(-X-Y)-2-Amino-diphenyl-          amin-2'-carbonsäure    oder     Alkyleste.rn    davon.  



  Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Sub  stanzen sind neue Verbindungen, welche als Wirk  stoffe in Arzneimitteln Verwendung finden können.  <I>Beispiel 1</I>  Zu 2;0 g     Lithiumaluminiumhydrid    in 30 ml abso  lutem     Tetrahydrofu:ran    gab man innert 20     Minuten     unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 4,6 g       10-(/)-Dimethylamino-äthyl)-10,11-dihydro-          11-oxo-5H-dibenzo[b,e]        [1,4]diazepin     in 30 ml     Tetrahydrofuran.    Darauf erhitzte man  3 Stunden lang unter     Rückfluss,

      zerstörte überschüs  siges     Lithiumaluminiumhydrid    mit Essigester und  brachte das Reaktionsgemisch im Vakuum zur  Trockne. Man verteilte den Rückstand zwischen  Wasser und Äther, trennte anorganische     Hydroxyde     durch Filtrieren ab und extrahierte die organische  Base mit Essigsäure aus dem Filtrat.

   Durch Aus  fällen der Base mit Ammoniak, Aufnehmen in Äther  und Aufarbeiten der ätherischen Lösung erhielt man       3,76        g        (86        %        der        Theorie)          10-((3-Dimethylamino-äthyl)-10,11-dihydro-          5H-dibenzo[b;e]        [1,4]diazepin       in Form eines gelblichen Öls vom Siedepunkt 166  bis     168     C/0,05     Torr.     



  Indem man die so erhaltene Base in Methanol  mit     Maleinsäure    umsetzt, kann man aus Aceton;  Essigester 1 : 3 das     Maleat    in Form von derben Kri  stallen mit dem Schmelzpunkt 100  C erhalten.  



  <I>Beispiel 2</I>  Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhält  man aus 5,8 g       5-Methyl-10-(/-dimethylamino-äthyl)-10,1    l.  dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin,  gelöst in 40 ml absolutem     Tetrahydrofuran,    und einer  Aufschlämmung von 2,5 g     Lithiumaluminiumhydrid          in        50        ml        Tetrahydrofuran        4,47        g        (81%        der        Theorie)          5-Methyl-10-(jj-dimethylamino-äthyl)-10,11-          dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,

  4]diazepin     vom Siedepunkt     155-160"    C%0;07     Torr.    Indem man  die so erhaltene Base in Methanol mit     Maleinsäure     umsetzt, kann man aus     Ace.ton/Äther    1 : 3 das     Maleat     mit dem Schmelzpunkt     149-151     C erhalten.  



  <I>Beispiel 3</I>  Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhielt  man aus 7,74 g       10-(y-Dimethylamino-propyl)-10,11-dihydro-          11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin     in 40 ml absolutem     Tetrahydrofuran        und    einer     Auf-          schlämmung    von 3,0 g     Lithiumaluminiumhydrid    in  50 ml     Tetrahydrofuran    6;05 g     (8211/o    der Theorie)       10-(;

  -Dimethylamino-propyl)-10,11-dihydro-          5H-dibenzo[b,e]        [1,4]diazepin     in Form eines stark viskosen Öls vom Siedepunkt       160     C/0,05     Torr.     



  <I>Beispiel 4</I>  Entsprechend Beispiel 1 erhielt man aus 6,37 g       5-Methyl-10-(y-dimethylamino-propyl)-10,11-          dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin,     gelöst in 40 ml absolutem     Tetrahydrofuran,    und einer  Aufschlämmung von 2,5 g     Lithiumaluminiumhydrid          in        50        ml        Tetrahydrofuran        4,63        g        (76        %        der        Theorie)          5-Methyl-10-(;

  ,-dimethylamino-propyl)-10,11-          dihydro-5H-dibenzo[b,e]        [1,4]diazepin     in Form eines stark viskosen Öls vom Siedepunkt  162      C/0,05        Torr.     



  Indem man die so erhaltene Base in Methanol  mit     Maleinsäure    umsetzt, kann man aus Methanol/  Äther 1:4 das     Maleat    in Form von gelblichen  Prismen vom Schmelzpunkt 145-148  C erhalten.  <I>Beispiel S</I>  Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhielt  man aus<B>10,58</B> g       8-Chlor-10-(/-dimethylamino-äthyl)-10,11-          dihydro-11-öxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin,     gelöst in 100 ml absolutem     Tetrahydrofuran,    und  einer     Aufschlämmung    von 4,5g     Lithiumaluminiurn          hydrid    in 50 ml     Tetrahydrofuran    7,25 g (73 Oh, der       Theorie)

                8-Chlor-10-(ss-dimethylamino-äthyl)-10,11-          dihydro-5H-.dibenzo[b,e]        [1,4]diazepin     in Form eines stark viskosen, gelblichen Öls vom  Siedepunkt 176  C%0,01     Torr.     



  <I>Beispiel 6</I>  Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhielt  man aus 6,37 g       8-Chlor-10-(y-dimethylamino-.propyl)-10,11-          dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin,     gelöst in 40 ml absolutem     Tetrahydrofuran,    und  einer Aufschlämmung von 3;0 g     Lithiumaluminium-          hydrid        in        40        ml        Tetrahydrofuran        4,71        g        (77        -%:

          der     Theorie)       8-Chlor-10-(y-dimethylamino-propyl)-10,11-          dihydro-5H-dibenzo[b,e]        [1,4]diazepin     in Form eines gelblichen Öls vom Siedepunkt 185  bis 187  C10,05     Torr.    Indem man die so erhaltene  Base in Methanol mit Salzsäure umsetzt, kann man  aus Aceton, der eine Spur Methanol enthielt, und  Äther im Verhältnis 1:3 das     Hydrochlorid    mit  dem Schmelzpunkt 101-107  C erhalten.  



  <I>Beispiel 7</I>  Zu 1,7 g     Lithiumaluminiumhydrid    in 30 ml  absolutem     Tetrahydrofuran    liess man unter Rühren  innert 20 Minuten eine Lösung von 3,97 g       5-(/:-Dimethylamino-äthyl)-10,11-dihydro-          11-oxo-5H-dibenzo[b,e]        [1,4]diazepin     in 60 ml     Tetrahydrofuran        zutropfen.    Unter Rühren  wurde dann 3 Stunden auf     Rückfluss    erhitzt, worauf  man überschüssiges     Lithiumaluminiumhydrid    mit  Essigester zerstörte und das Reaktionsgemisch im  Vakuum zur Trockne brachte. Der Rückstand wurde  zwischen Wasser und Äther verteilt.

   Nach Abtrennen  von anorganischen     Hydroxyden    durch Filtrieren  wurde das basische Produkt durch Extraktion mit  Essigsäure, Fällung mit Ammoniak und Extraktion  der freien Base mit Äther isoliert. Man erhielt 3,4 g  (90      /o    der Theorie)       5-(ss-Dimethylamino-äthyl)-10,11-dihydro-          5H-dibenzo[b,e]        [1,4]diazepin     in Form eines gelblichen Öls vom Siedepunkt 162  bis 164  C/0,03     Torr.    Dieser kann durch Umsetzen  mit     Acetanhydrid    in das     10-Acetyl-Derivat    vom  Schmelzpunkt 113-114 C     (Äther/Petroläther)    über  führt werden.  



  <I>Beispiel 8</I>  Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhielt  man unter Verwendung einer Lösung von 3,0 g       5-(y-Dimethylamino-propyl)-10,11-dihydro-          11-oxo-5H-dibenzo[b,e]        [1,4]diazepin     in 60 ml absolutem     Tetrahydrofuran    und einer     Auf-          schlämmung    von 1,2 g     Lithiumaluminiumhydrid    in  30 ml     Tetrahydrofuran    2,15 g (75     oio    der Theorie)  5-(y     -Dimethylamino-propyl)-10,11-dihydro-          5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin     in Form von grünlichen,

   glänzenden Körnern vom  Schmelzpunkt 99-101   C     (au.s        Äther/Petroläther    1:4).    <I>Beispiel 9</I>  Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 7 erhielt  man aus 8,8 g       5-(ss-Dimethylamino-ätiiyl)-7-chlor-10,11-dihydro-          11-oxo-5H-dibenzo[b,e]        [1,4]diazepin     6,2 g       5-(ss-Dimethylamino-äthyl)-7-chlor-10,11-          dihydro-5H-.dibenzo[b,e][1,4]diazepin     in Form von Prismen mit dem Schmelzpunkt 114  bis 116  C (aus     Äther/Petroläther).     



  <I>Beispiel 10</I>  Bei gleichem Vorgehen wie-in Beispiel 7 erhielt  man aus 9,0<B>g</B>       5-(y-Dimethylamino-propyl)-7-chlor-10,11-          dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin     6,1 g       5-(y-Dimethylamino-propyl)-7-chlor-10,11-          dihydro-5H-dibenzo[b,e]        [1,4]diazepin     in Form von     blassgelben    Körnern mit dem Schmelz  punkt 114-116 C (aus     Äther,/Petroläther).     



  <I>Beispiel 11</I>  Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 7 erhielt  man aus 8,5 g       5-(/3-Dimethylamino-äthyl)-10-methyl-10,11-          dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e]        [1,4]diazepin     6,6 b       5-(ss-Dimethylamino-äthyl)-10-methyl-10,11-          dihydro-5H-di@benzo[b;

  e]        [1,4]d'iazepin     als dickes Öl vom Siedepunkt 165-l67      C/0,02        Torr.     Das aus     äquimolaren    Mengen dieser Base sowie  säurefreiem     Dimethylsulfat    in     benzolischer    Lösung  zunächst ölig ausgefallene     Methosulfat    konnte durch  Behandlung mit Aceton kristallin erhalten werden,       Schmelzpunkt    177-182  C.  



  <I>Beispiel 12</I>  Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 7 erhielt  man aus 15,47 g       5-(y-Dimethylamino-propyl)-10-methyl-10,11-          dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin     11,23 g       5-(y-Dimethylamino-propyl)-10-methyl-10,11-          dihydro-5H-di@benzo[b;

  e]        [1,4]diazepin     als dickes Öl vom Siedepunkt 164-165  C/0,01     Torr.     <I>Beispiel 13</I>  Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 7 erhielt  man aus 10,02 .g       5-(ss-Dimethylamino-äthyl)-10=benzyl-10,11-          dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin     7,87 .g       5-(ss-Dimethylamino-äthyl)-10-benzyl-10,11-          dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin     als dickes Öl vom Siedepunkt     212-214     C/0,08     Torr.     



  In gleicher Weise wie unter Beispiel 11 wurde  das     Methosulfat    hergestellt,     welches    aus Aceton mit  dem     Schmelzpunkt    138-143  C zur Kristallisation  gebracht werden konnte.      <I>Beispiel 14</I>    Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 7 erhielt  man aus 8,65 g       5-(y-Ddmethylamino-propyl)-10-benzyl-10,11-          dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e]        [1,4]diazepin     6,7 g       5-(y-Dimethylamino-propyl)-10-benzyl-10,11-          dihydro-5H-dibenzo[b,e]        [1,4]diazepin       in Form eines dicken Öls vom Siedepunkt 207  C/  0,01     Torr.,

      welches beim Stehen kristallin erstarrte,  Schmelzpunkt     45-47     C (aus kaltem     Petroläther).     



  Bei gleichem Vorgehen wie in den vorausgehen  den Beispielen erhielt man ferner die in der nach  folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen.  
EMI0004.0010     
  
    Beispiel <SEP> Produkt <SEP> Physikalische <SEP> Konstanten
<tb>  15 <SEP> 5-(ss-Dimethylamino-äthyl)-8-methyl- <SEP> Smp. <SEP> 75-78  <SEP> C
<tb>  10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb>  16 <SEP> 5-(ssDimethylamino-äthyl)-8-chlor- <SEP> Smp. <SEP> 107-l09  <SEP> C
<tb>  10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb>  17 <SEP> 5-(ss-Dimethylamino-äthyl)-7-methoxy- <SEP> Sdp. <SEP> 162-164  <SEP> C/0,03 <SEP> Torr.
<tb>  10,11-dihydro-5H-dibenzo[b;e][1,4]diazepin
<tb>  18 <SEP> 5-(ss-Dimethylamino-äthyl)-7-chlor-10-methyl- <SEP> Sdp. <SEP> 161  <SEP> C/0,05 <SEP> Torr.
<tb>  10,11-dihydro-5H-dibenzo[b;

  e][1,4]diazepin
<tb>  19 <SEP> 5-(ss-Pyrrolidino-äthyl)-7-chlor-10-methyl- <SEP> Smp. <SEP> 130-148  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Me/Ae)
<tb>  10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e] <SEP> [1,4]diazepin-Maleat
<tb>  20 <SEP> 5-(ss-Morpholino-äthyl)-7-chlor-10-methyl- <SEP> Smp. <SEP> 170-173  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Me/Ae)
<tb>  10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e] <SEP> [ <SEP> 1,4]diazepin-Maleat
<tb>  21 <SEP> 5-[ss-(N'-Methyl-pipe@razino)-äthyl']-7-chdor-10-methyl- <SEP> Smp. <SEP> 194-197  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Me/Ae)
<tb>  10,11-dihydro-5H,dibenzo[b,e] <SEP> [1,4]diazepin=Dimaleat
<tb>  22 <SEP> 2-Chlor-10-(ss-dimethylamino-äthyl)- <SEP> Sdp. <SEP> 175-l77  <SEP> C/0,1 <SEP> Torr.
<tb>  10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e] <SEP> [1,4]diazepin
<tb>  23 <SEP> 7-Chlor-10-(ss-piperidino-äthyl)- <SEP> Smp. <SEP> 108-109  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Petroläther)
<tb>  10,11-dihydro-5H-dibenzo[b;

  e] <SEP> [1,4]diazepin
<tb>  24 <SEP> 5-Methyl-7-chlor-10-(ss-dimethylamino-äthyl)- <SEP> Smp. <SEP> 140-142  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae)
<tb>  10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e] <SEP> [1,4]diazepin-Maleat
<tb>  25 <SEP> 5-Methyl-7-methylthio-10-(ss-dimethylamino-äthyl)- <SEP> Smp. <SEP> 134-137  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae)
<tb>  10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e] <SEP> [1,4]diazepin-Maleat
<tb>  26 <SEP> 5,8-Dimethyl-l0-(ss-dimethylamino-äthyl)- <SEP> Smp. <SEP> 159-162  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Me/Ae)
<tb>  10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e] <SEP> [1,4]diazepin-Maleat
<tb>  27 <SEP> 8 <SEP> Methoxy-10-(ss-dimethylamino-äthyl)- <SEP> Sdp. <SEP> 180-181  <SEP> C/0,05 <SEP> Torr.
<tb>  10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e] <SEP> [ <SEP> 1,4]diazepin
<tb>  28 <SEP> 5-Methyl-8-methoxy-10-(ss-dimethylamino-äthyl)- <SEP> Sdp.

   <SEP> 170-175 ' <SEP> C/0,01 <SEP> Torr.
<tb>  10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e] <SEP> [1,4]diazepin
<tb>  29 <SEP> 7-Chlor-10-(ss-dimethylamino-äthyl)-10,11-dihydro- <SEP> Smp. <SEP> 86-88  <SEP> C
<tb>  5H-dibenzo[b,e] <SEP> [1,4]diazepin
<tb>  30 <SEP> 5-(ss-Dimethylamino-äthyl)-7-methylthio- <SEP> Sdp. <SEP> 193-l96  <SEP> C/0,04 <SEP> Torr.
<tb>  10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb>  Me <SEP> = <SEP> Methanol <SEP> Ae <SEP> = <SEP> Äther <SEP> Ac <SEP> = <SEP> Aceton

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls in den Benzolringen substituierten Diazepinderivaten der Formel EMI0005.0003 worin eines der beiden R Wasserstoff, eine Alkyl- gruppe mit höchstens 5 C-Atomen oder eine gege benenfalls substituierte Aralkylgruppe, das andere R einen basischen Rest -X-Y darstellt, wobei X eine normale oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit höchstens 5 C-Atomen und Y eine dialkylierte Amino:
    gruppe oder eine gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltende cyclische Alkylenimino- gruppe .bedeuten, und von quaternären Ammonium derivaten solcher Diazepinderivate, dadurch gekenn zeichnet, dass man die 11-Oxoderivate der genannten Verbindungen reduziert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Reduktion mit Lithium- aluminiumhydrid vornimmt. 2.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel 1 durch Umsetzung mit reaktionsfähig ver- jesterten Alkoholen in quaternäre Ammoniumderivate überführt.
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