CH380726A - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten

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CH380726A
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sep
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piperidine
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CH37160A
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Ernst Dr Jucker
Anton Dr Ebnoether
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Sandoz Ag
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  Verfahren zur Herstellung von neuen     Piperidinderivaten       Die vorliegende     Erfindung    betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen     Piperidinderivaten    der all  gemeinen Formel I,  
EMI0001.0004     
    worin     R1    ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen       Substituenten    bedeutet und     R2    für Wasserstoff oder  eine niedere     Alkylgruppe    steht, welches dadurch ge-         kennzeichnet    ist, dass man     4-Hydroxy-piperidin    mit       2'-Halogen-äthyl-diphenylmethyläthern    der allgemei  nen Formel     II,

       
EMI0001.0013     
    worin     Hal    für Chlor oder Brom steht, umsetzt.    Die praktische     Ausführung    des Verfahrens gestal  tet sich z. B. wie folgt: Die Lösung von     4-Hydroxy-          piperidin    und     2'-Bromäthyl-p-chlorbenzhydryläther    in       abs.    Äthanol wird in Gegenwart eines     halogenwasser-          stoffbindenden    Mittels, wie beispielsweise wasserfreies       Natriumcarbonat,    mehrere Stunden zum Sieden am       Rückfluss    erhitzt.

   Nach beendeter Reaktion werden  aus dem Reaktionsgemisch die anorganischen     Salze     abgetrennt. Das Endprodukt der Formel I wird durch  fraktionierte Destillation im Hochvakuum     isoliert    und  gereinigt und     gewünschtenfalls    mit anorganischen  oder organischen Säuren     in        Salze    übergeführt.  



  Die erfindungsgemäss hergestellten neuen     Piperi-          dinderivate    sind bei Zimmertemperatur ölig oder fest.  Es sind basische Verbindungen, die mit anorganischen    oder organischen Säuren beständige kristallisierte       Salze    bilden.  



  Ist in Verbindungen der allgemeinen Formel I       R1    verschieden von Wasserstoff, dann fällt das Reak  tionsprodukt als     Racemat    an, das     gewünschtenfalls     nach     bekannten    Methoden getrennt werden kann.  



  Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestell  ten, bisher unbekannten     Piperidinderivate    sind auf       Grund    ihrer ausgezeichneten     pharmakodynamischen     Eigenschaften zur Verwendung als     Heilmittel    in  hohem Masse geeignet. Sie zeichnen sich bei geringer       Toxizität    sowohl durch     acetylcholinhemmende    Wir  kung     (atropinähnliche    Wirkung) als auch durch eine  bemerkenswerte     histaminhemmende        Wirkung    aus.

    Wichtig ist dabei vor allem die lange Dauer des     Anti-          histamineffektes.    Die neuen Verbindungen sollen des  halb     in    der     Therapie    als     Antihistaminica    Verwendung      finden. Sie dienen aber auch als Zwischenprodukte  für die Herstellung von Medikamenten.  



  In den nachfolgenden Beispielen     erfolgen    alle  Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die     Schmelz-          und    Siedepunkte sind nicht korrigiert.  



  <I>Beispiel I</I>       1-(2'-p-Chlorbenzhydryloxy-äthyl)-4-hydroxy-          piperidin     Die Lösung von 4 g     4-Hydroxypiperidin,    13 g       2'-Bromäthyl-p-chlorbenzhydryläther    in 50     cm3        abs.     Äthanol und 2,5g     wasserfreies        Natriumcarbonat    wer  den 8 Stunden am     Rückfluss    zum Sieden erhitzt, wo  bei nach je 4 Stunden nochmals total 7,5g wasser  freies     Natriumcarbonat    in zwei Portionen zugegeben  werden. Zur Vervollständigung der Reaktion wird  noch 12-l4 Stunden erhitzt.

   Nach dem Erkalten wird  von anorganischen     Salzen        abfiltriert    und das Filtrat  im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in       Benzol    gelöst, von ungelösten Bestandteilen filtriert  und das Lösungsmittel wieder im Vakuum verdampft.  Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei bei  0,02 mm     Hg    und einer     Badtemperatur    von 190 bis  210  das 1- (2' - p -     Chlorbenzhydryloxy-äthyl)-4-hy-          droxy-piperidin    als schwach gelb gefärbtes, viskoses  Öl übergeht, das in der Kälte harzartig erstarrt.  



  Zur Herstellung des neutralen     Naphthalin-1,5-          disulfonates    wird die Lösung von 8,12 g     1-(2'-p-          Chlorbenzhydryloxy    -     äthyl)    - 4 -     hydroxy-piperidin    in  20     cm3    Äthanol mit 4,62 g     76,3%iger        Naphthalin-          1,5-disulfonsäure    versetzt. Nach Zusatz von Äther  kristallisiert das neutrale     Naphthalin-1,5-disulfonat     aus. Nach     Umkristallisieren    aus Methanol schmilzt  das Salz bei 189-190 .

      Der als Ausgangsmaterial zur Verwendung ge  langende 2' - Bromäthyl -     p-chlorbenzhydryläther    wird  wie folgt hergestellt: 11,85 g     p-Chlor-diphenyl-chlor-          methan,    8,98g     Äthylenbromhydrin    und 5,12 g was  serfreies     Natriumcarbonat    werden 8 Stunden unter  Rühren auf 120  erhitzt.

   Nach Zusatz von 50     cm-          Benzol    filtriert man die ausgefallenen anorganischen  Salze ab, dampft die     Benzollösung    im Vakuum ein  und destilliert den Rückstand.     Sdp.        152-153o/     0,05 mm     Hg.       <I>Beispiel 2</I>         1-(2'-Benzhydryloxy-äthyl)-4-hydroxy-piperidin     Die Lösung von 5 g     4-Hydroxy-piperidin,    15 g       2'-Bromäthyl-benzhydryläther    in 50     cm--    absolutem       Athanol    und 5,

  5g wasserfreies     Natriumcarbonat    wer  den 8 Stunden am     Rückfluss    zum Sieden erhitzt. Man  gibt anschliessend weitere 5,5 g wasserfreies     Na-          triumcarbonat    zu und erhitzt, zur Vervollständigung  der Reaktion, nochmals 15 Stunden. Nach dem Er  kalten wird von anorganischen     Salzen        abfiltriert    und  das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand  wird in Benzol aufgenommen, von ungelösten Be  standteilen filtriert und das Lösungsmittel wieder im  Vakuum verdampft.

   Der Rückstand wird im Kugel  rohr destilliert, wobei unter einem Druck von  0,02 mm     Hg    das     1-(2'-Benzhydryloxy-äthyl)-4-hy-          droxypiperidin    bei 200-210  als viskoses Öl übergeht.  



  Das Hydrochlorid kristallisiert aus Wasser mit  einem     Mol    Kristallwasser.     Smp.    110-112     (Zers.).     Analog wie oben beschrieben werden aus     4-          Hydroxy-piperidin    und einem     2'-    Bromäthyl -     benz-          hydryläther    der Formel     1I    die folgenden Verbindun  gen erhalten:

    
EMI0002.0067     
  
    Substanz <SEP> Sdp./mm <SEP> Hg <SEP> Ausgangssubstanz, <SEP> Formel <SEP> 1I
<tb>  (Kugelrohr)
<tb>  1-(2'-p-Brombenzhydryloxyäthyl)- <SEP> 180-200 /0,01 <SEP> 2'-Bromäthyl-p-brombenzhydryläther
<tb>  4-hydroxy-piperidin <SEP> Sdp. <SEP> 155-156 /0,02 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb>  neutrales <SEP> Naphthalin-1,5-disulfonat
<tb>  Smp. <SEP> 160-164  <SEP> (Zers.)
<tb>  (Äthanol/Ather)
<tb>  1-(2'-p-Fluorbenzhydryloxyäthyl)- <SEP> 180-190 /0,0l <SEP> 2'-Bromäthyl-p-fluorbenzhydryläther
<tb>  4-hydroxy-piperidin <SEP> Sdp. <SEP> 144 /0,01 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb>  neutrales <SEP> Naphthalin-1,5-disulfonat <SEP> nD <SEP> = <SEP> 1,5635
<tb>  Smp. <SEP> 149-15l  <SEP> (Zers.)
<tb>  (Äthanol)
<tb>  1-(2'-p-Methylbenzhydryloxyäthyl)- <SEP> 190-2l0 /0,01 <SEP> 2'-Bromäthyl-p-methylbenzhydryläther
<tb>  4-hydroxy-piperidin <SEP> Sdp.

   <SEP> 148 /0,02 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb>  1-(2'-p-Methoxybenzhydryloxyäthyl)- <SEP> 190-210a/0,02 <SEP> 2'-Bromäthyl-p-methoxybenzhydryläther
<tb>  4-hydroxy-piperidin <SEP> Smp. <SEP> 65-66  <SEP> aus <SEP> Hexan       Die als Ausgangssubstanzen verwendeten     2'-          Bromäthyl-benzhydryläther    der Formel     1I    werden  hergestellt, indem man ein in     p-Stellung    eines Phenyl-         restes    substituiertes     Diphenyl    - Chlormethan mit       Äthylenbromhydrin    in Gegenwart von wasserfreiem       Natriumcarbonat    erhitzt.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I, EMI0003.0002 worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen Substituenten bedeutet, 14 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-piperidin mit 2'-Halogenäthyl- diphenylmethyläthern der allgemeinen Formel 1I, EMI0003.0012 worin Hal für Chlor oder Brom steht, umsetzt.
CH37160A 1960-01-14 1960-01-14 Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten CH380726A (de)

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