CH380741A - Verfahren zur Herstellung von Toxiferinen - Google Patents

Description

  Verfahren     zur        Herstellung    von     Toxiferinen       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von     Nordihydrotoxiferin    oder von am       N3    und/oder am     NJ-Atom        quaternisierten    Derivaten  davon, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man       Caracurin    V der Formel  
EMI0001.0009     
    oder     Caracurin    Va der Formel  
EMI0001.0011     
    oder entsprechende     quartäre    oder     bisquartäre        Salze     von     Caracurin    V bzw.

   Va mit Halogenwasserstoff be  handelt und anschliessend einer     Hydrogenolyse    unter  wirft. Erhaltene     nichtquaternisierte    Produkte     können          erwünschtenfalls        quaternisiert    oder in ihre gewöhn  lichen     Salze    übergeführt werden.      Es ist zweckmässig, als Halogenwasserstoff Brom  wasserstoff zu verwenden und die Reaktion in einem  Lösungsmittel, z. B. in Eisessig, durchzuführen. Vor  teilhaft arbeitet man unter Ausschluss von Licht und  Feuchtigkeit sowie bei Raumtemperatur. Die     Hydro-          genolyse    wird vorteilhaft mit Zinkstaub und Eisessig  bewirkt.

   Als     Quaternisierungsmittel    sind z. B. orga  nische     Halogenide    oder Sulfate geeignet, z. B.     Alkyl-          oder        Alkylenhalogenide,    wie z. B.     Methyljodid,        Me-          thylbromid,        Allylbromid,    oder     Dimethylsulfat.    Die  allfällige     Quaternisierung    von erfindungsgemäss erhal  tenem     Nordihydrotoxiferin    erfolgt zweckmässig in  einem     inerten    Lösungsmittel, z. B. Benzol.

   Zur Bil  dung gewöhnlicher     Salze    kann man anorganische oder  organische Säuren verwenden, z. B. Schwefelsäure,       Salzsäure,        Bromwasserstoffsäure,        Jodwasserstoffsäure,     Phosphorsäure,     Oxalsäure,        Tohiolsulfosäure,        Methan-          sulfosäure,        Pikrinsäure.     



  Die erfindungsgemäss erhaltenen Verfahrenspro  dukte können z. B. durch     Chromatographie    oder Kri  stallisation, z. B. über ihre     schwerlöslichen        Dijodide     oder     Dipikrate,    gereinigt werden.  



  Die genannten     Verfahrensendstoffe    sind kristalline  Verbindungen, die sich durch ihre ausgeprägten Wir  kungen auf das Nervensystem auszeichnen; ein Teil  derselben, insbesondere die     bisquartären    Salze haben       curarisierende    Wirksamkeit. Sie sollen als Heilmittel  verwendet werden.  



  <I>Beispiel 1</I>  Man tropft, unter Rühren, eine Lösung von 96 mg       Caracurin    V in 1 ml Eisessig innerhalb von 10 Minu  ten in 30 ml     Bromwasserstoff/Eisessig    (bei 0  gesät  tigte Lösung, 3: 100 verdünnt). Die gelbe Lösung  wird 62 Stunden unter Licht- und Feuchtigkeitsaus  schluss bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschliessend  dampft man die Reaktionsmischung, aus welcher sich  ein geringfügiger Niederschlag ausgeschieden hat, im  Vakuum bei 40  ein. Der Rückstand wird mit 50 ml  Eisessig und 5 g Zinkstaub 90 Minuten und nach  Zugabe von 10 ml absolutem Methanol noch weitere  30 Minuten geschüttelt. Hierauf wird filtriert und der  Rückstand mit viel Methanol gewaschen.

   Das Filtrat  wird im Vakuum eingedampft, in Wasser gelöst, mit       wässrigem    Ammoniak versetzt und hierauf mit Chloro  form erschöpfend ausgeschüttelt. Der     Chloroform-          extrakt    wird in     benzolischer    Lösung an 15g Alu  miniumoxyd     (Brockmann,        121/o    Wasser)     chromato-          graphiert,    wobei die     Eluate        papierchromatographisch     verfolgt werden und aus den     Nordihydrotoxiferin    ent  haltenden Fraktionen dieses isoliert wird.

   Das erhal  tene     Nordihydrotoxiferin    kann man danach durch Be  handeln mit     Methyljodid    in Benzol in     Dihydrotoxi-          ferin-dijodid    überführen, letzteres aus     Aceton/Wasser          umkristallisieren    und an      Amberlite    IRA 400      (Chlo-          ridform,    eingetragene Marke)

   in das     Dihydrotoxiferin-          dichlorid    umwandeln und dieses zweimal aus     Metha-          nol/Äther        umkristallisieren    [a     p    = -605       5     (c =  0,377; 50     proz.    Äthanol)]. Das so erhaltene     Dihydro-          toxiferin-dichlorid    kann auf übliche Weise in     Dihydro-          toxiferin-dipikrat    übergeführt werden, welches man    einmal aus     Aceton/Wasser    umkristallisiert. Schmelz  punkt l80-185 .  



  <I>Beispiel 2</I>  100 mg     Caracurin    Va werden in 1 ml Eisessig  gelöst und mit 30 ml     Bromwasserstoff/Eisessig    (bei  0  gesättigte Lösung, 3 : 100 verdünnt) versetzt. Nach  60 Stunden dampft man im Vakuum ein und arbeitet  nach den Angaben des Beispiels 1 weiter. Das erhal  tene     Nordihydrotoxiferin    kann danach     quaternisiert     und als     Dihydrotoxiferin-dichlorid    wie im Beispiel 1       identifiziert    werden.  



  <I>Beispiel 3</I>  100 mg     C-Toxiferin-dichlorid    löst man in 1 ml  Eisessig und fügt 50 ml     Bromwasserstoff/Eisessig    (bei  0  gesättigte Lösung, 3 : 100 verdünnt) hinzu. Nach  60 Stunden dampft man im Vakuum ein. Den Rück  stand schüttelt man mit<B>100</B> ml Eisessig und über  schüssigem Zinkstaub während 90 Minuten, worauf  man 20 ml absolutes Methanol zusetzt und noch 30  Minuten     weiterschüttelt.    Anschliessend filtriert man  und wäscht mit absolutem Methanol nach. Die Flüs  sigkeit wird im Vakuum eingedampft und der Rück  stand mit Wasser aufgenommen.

   Aus der wässerigen  Lösung fällt man das     Alkaloidgemisch    mit wässeriger       Pikrinsäurelösung,    worauf die     Pikrate    durch Ionen  austausch in die entsprechenden     Chloride    übergeführt  werden. Das     Dihydrotoxiferin-dichlorid    wird durch  Kristallisation abgetrennt und durch     Umlösen    aus       Metanol/Äther    gereinigt.  



  In ähnlicher Arbeitsweise lässt sich auch     Caracurin          V-dimethochlorid    in     Dihydrotoxiferin-dichlorid    über  führen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Nordihydrotoxi- ferin der Formel EMI0002.0088 oder von am N3 und/oder N3'-Atom quaternisierten Derivaten davon, dadurch gekennzeichnet, dass man Caracurin V oder Caracurin Va oder entsprechende quartäre oder bisquartäre Salze von Caracurin V bzw. Va mit Halogenwasserstoff behandelt und anschlie ssend einer Hydrogenolyse unterwirft.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltenes Nordihydrotoxiferin in Säuresalze überführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Halogenwasserstoff Bromwas serstoff verwendet wird. 3. Verfahren nach den Unteransprüchen 1 und 2.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung des nach Patentanspruch I erhal tenen Nordihydrotoxiferins oder eines an einem N3 Atom quaternisierten Derivates davon zur Herstellung von mono- und/oder bisquartären Salzen des Nordi- hydrotoxiferins.