CH381685A - Verfahren zur Herstellung neuer wasserunlöslicher Salze von basischen Antihistaminica - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer wasserunlöslicher Salze von basischen Antihistaminica
Die Forderung, dem Patienten das Einnehmen eines Arzneimittels so leicht als möglich zu machen, ist in der gesamten Therapie wichtig. Besondere Bedeutung hat sie in der Pädiatrie. Entscheidend kann dieser Faktor in der Psychiatrie werden, wenn der Patient nicht merken soll, dass er überhaupt ein Arzneimittel erhält.



   Es erweist sich in den meisten Fällen als unmöglich, den intensiv schlechten Geschmack eines Arzneimittels durch Zugabe von Korrigentien völlig zu verdecken. Ein allgemein gangbarer Weg zur Geschmacksverbesserung von Arzneimitteln besteht in der Herstellung wasserunlöslicher Derivate. Diese müssen den folgenden Bedingungen genügen:
1. Sie müssen völlig wasserunlöslich sein; auch eine nur geringe Wasserlöslichkeit macht sich für die Zunge schon deutlich bemerkbar.



   2. Der wirksame Teil des Moleküls muss im Organismus möglichst schnell und vollständig freigegeben werden.



   3. Ausser dem Wirkstoff dürfen bei der Spaltung nur völlig indifferente Stoffe entstehen.



   Die wasserlöslichen Salze basischer Antihistaminica schmecken nun meist besonders bitter, kratzend und anestesierend. Man hat bereits versucht, den schlechten Geschmack der basischen Antihistaminica durch   Überfühmng    in unlösliche Salze zu beseitigen.



  Als fast unlöslich erwiesen sich die Salze der mittleren und höheren Fettsäuren sowie die   Salicylate;    diese Verbindungen sind jedoch nicht geschmackfrei.



  Ferner hat man die gerbsauren Salze basischer Antihistaminica hergestellt (DBP Nr.   1 001 455);    diese Salze sind jedoch nur schwer in reiner Form erhältlich, ausserdem ist die im Magen-Darm-Trakt abgespaltene Gerbsäure sicher nicht indifferent.



   Versuche haben gezeigt, dass die Salze basischer Antihistaminica mit sauren Schwefelsäureestern höherer Fett alkohole, die   14-20    Kohlenstoffatome enthalten, den obigen Bedingungen für ein geschmackfreies Arzneirnittelderivat voll genügen. Diese neuen Alkylsulfate sind in Wasser unlöslich und daher völlig   geschmackfrei;    sie geben im Körper den Wirkstoff schnell frei und sind gut verträglich. Darüber hinaus zeigen diese Salze eine weitere Eigenschaft, die sie für bestimmte Arzneiformen besonders geeignet macht: Sie sind in organischen Lösungsmitteln leicht löslich; wenn man sie in einem indifferenten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.

   B.   ithylalko-    hol, löst und diese Lösung unter Umrühren in Wasser tropft, so fällt das Antihistaminsalz in Form einer Emulsion an, ohne dass die Zugabe eines Emulgators notwendig wäre. Die entstehende Emulsion ist geschmacklos. Auf Grund dieser Eigenschaft sind die neuen Salze leicht zu Tropfenpräparaten und Säften zu verarbeiten.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser wasserunlöslichen Salze von basischen Antihistaminica ist dadurch gekennzeichnet, dass man die basischen Antihistaminica oder deren wasserlösliche Salze (z. B. die Hydrochloride) mit sauren Schwefelsäureestern höherer Fettalkohole, die 14-20 Kohlenstoffatome enthalten, oder deren Alkalisalzen umsetzt.



   Beispiele
1. 30,55 g ss-Dimethylaminoäthyl-2-methylbenzhydrylätherhydrochlorid werden in etwa der 10fachen Menge Wasser kalt gelöst.



   34,4 g Natrium-cetylsulfat werden in etwa der 10fachen Menge Wasser heiss gelöst. Die beiden Lösungen werden unter Rühren vereinigt, wobei ein farbloses öl ausfällt, das sich am Boden des Gefässes sammelt und nach einiger Zeit im Eisschrank erstarrt. Die überstehende Flüssigkeit wird abgegossen, der feste Kuchen mit kaltem Wasser angerieben  und auf einer Nutsche salzfrei gewaschen. Man trocknet das Salz bei Zimmertemperatur im Vakuum; F.   43-45O.   



  Analyse: Gef. C 68,00 H 9,51 S 5,6 N 2,11
Ber. C 68,99 H 9,71 S 5,42 N 2,37  (N nach Kjeldahl 2,25)
Der stöchiometrisch berechnete Gehalt des Salzes an Base beträgt   45,50/o,    der aus der UV-Absorption   bei 259 m, u bestimmte Gehalt liegt bei 45,3 O/o.   



   2. 28,0 g   Pyrrolidyläthyl-phenyl-benzylamin    werden in Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit einer Lösung von 32,2 g Cetyl-schwefelsäure in Tetrachlorkohlenstoff gemischt. Nach Abdestillieren des Solvens erhält man das Pyrrolidyläthyl-phenyl-benzylamincetylsulfat vom F.   68-700.   



  Analyse: Gef. C 70,62 H 9,88 N 4,71 S 5,7
Ber. C 69,72 H 9,70 N 4,65 S 5,32
Bei Anwendung der doppelten Menge Cetylschwefelsäure erhält man das Dicetylsulfat des Pyrro  lidyläthyl-phenyl-benzylamins.   



   3. 30,55 g ss-Dimethylaminoäthyl-2-methylbenzhydryläther-hydrochlorid werden in etwa der 10fachen Menge Wasser kalt gelöst. 37,36 g Natriumstearylsulfat werden in etwa der   1 0fachen    Menge Wasser heiss gelöst. Die beiden Lösungen werden unter Rühren vereinigt, wobei das gewünschte Salz ausfällt. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben; F.   43-460.   



  Analyse: Gef. C 67,62 H 9,64 S 5,1 N 1,99
Ber. C 69,7 H 9,92 S 5,17 N 2,26
4. 31,7 g Pyrrolidyläthyl-phenyl-benzylamin-hydrochlorid werden in etwa der 10fachen Menge Wasser kalt gelöst. 37,36 g Natriumstearylsulfat werden in etwa der   1 0fachen    Menge Wasser heiss gelöst. Die beiden Lösungen werden unter Rühren vereinigt und das abgeschiedene Salz - wie unter 1 beschrieben aufgearbeitet. F. des Pyrrolidyläthyl-phenyl-benzylamin-stearylsulfates: 690.



  Analyse: Gef. C 71,23 H 10,12 S 5,23 N 4,53
Ber. C 70,42 H 9,91 S 5,07 N 4,44
5.   28,0    g   Pyrrolidyläthyl-phenyl-benzylamin    werden in Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit einer Lösung von 70,06 g Stearyl-schwefelsäure in Tetrachlorkohlenstoff gemischt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man das Distearylsulfat des   Pyrrolidyläthyl - phenyl - benzylamins    als wachsartige Substanz mit einem unscharfen Schmelzpunkt zwischen 50 und 600.   

Claims (1)

1. Analyse: Gef. C 68,16 H 10,07 S 6,36 N 2,67 Ber. C 67,29 H 10,28 S 6,52 N 2,85 PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer wasserunlöslicher Salze von basischen Antihistaminica, dadurch gekennzeichnet, dass man die basischen Antihistaminica oder deren wasserlösliche Salze mit sauren Schwefelsäureestern höherer Fettalkohole, die 14-20 Kohlenstoffatome enthalten, oder deren Alkalisalzen umsetzt.