CH382166A - Verfahren zur Herstellung von Isoindolinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Isoindolinderivaten

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CH382166A
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low molecular
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sulfamyl
diphenylmethane
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CH98060A
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Wilfried Dr Graf
Erich Dr Schmid
Willy Dr Stoll
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Geigy Ag J R
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  Verfahren     zur        Herstellung    von     Isoindolinderivaten       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfah  ren zur Herstellung von     Isoindolinderivaten    mit wert  vollen pharmakologischen Eigenschaften.  



  Es wurde überraschenderweise gefunden, dass man       Isoindolinderivate    der Formel  
EMI0001.0006     
    erhält, worin       RI    ein Halogenatom oder eine niedermolekulare       Alkoxygruppe,          R.2    Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedermole  kulare     Alkoxy-    oder     Alkanoylaminogruppe,    eine       Carboxylgruppe,    eine Nitrogruppe oder eine       unsubstituierte    oder am Stickstoff durch ein  oder zwei niedermolekulare     Alkylreste,    einen       Polymethylenrest    oder den     3-Oxa-pentylen-(1,5)

  -          rest    substituierte     Carbamyl-    oder     Sulfamyl-          gruppe,          R3    Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine niedermole  kulare     Alkoxygruppe    und       R,4    Wasserstoff oder eine niedermolekulare     Alkyl-          gruppe     bedeuten, wenn man     Diphenylmethane    der Formel  
EMI0001.0027     
         Ri    dasselbe wie     R2    oder einen niedermolekularen       Alkylrest       bedeutet, mit oxydierenden     Mitteln    behandelt.

   Als  solche     Mittel    eignen sich z. B. Kaliumpermanganat  oder     Magnesiumpermanganat,    in schwachsaurer bis       schwachalkalischerLösung,        oderChromsäure.    Gleich  zeitig     mit    der     Methylengruppe    wird auch ein     allfällig     vorhandener niedermolekularer     Alkylrest    R., und  zwar zur     Carboxylgruppe,    oxydiert.  



  Als Beispiele von Ausgangsstoffen der Formel     1I     seien das       3-Sulfamyl-4-chlor-2'-carbamyl-diphenylmethan,          3-Sulfamyl-4-chlor-2'-methylcarbamyl-diphenylmethan,          3-Sulfamyl-4-chlor-2'-äthylcarbamyl-diphenylmethan,          3-Sulfamyl-4-fluor-2'-carbamyl-diphenylmethan,          3-Sulfamyl-4-fluor-2'-methylcarbamyl-diphenylmethan,          3-Sulfamyl-4-brom-2'-carbamyl-diphenylmethan,          3-Sulfamyl-4-brom-2'-äthylcarbamyl-diphenylmethan,          3-Sulfamyl-4-methoxy-2'-carbamyl-diphenylmethan,

            3-Sulfamyl-4-chlor-2'-carbamyl-4'-brom-          diphenylmethan,          3-Sulfamyl-4-chlor-2'-carbamyl-4'-nitro-          diphenylmethan,          3-Sulfamyl-4-chlor-2'-carbamyl-4'-acetylamino-          diphenylmethan,          3-Sulfamyl-4-chlor-2',4'-bis-carbamyl-diphenylmethan,          3-Sulfamyl-4-chlor-2',5'-bis-methylcarbamyl-          diphenylmethan,          3-Sulfamyl-4-chlor-2',4'-bis-äthylcarbamyl-          diphenylmethan,          3-Sulfamyl-4-chlor-2'-carbamyl-4'-methoxy-          diphenylmethan,

            3-Sulfamyl-4,4'-dichlor-2'-carbamyl-diphenylmethan     und       3-Sulfamyl-4-chlor-2',5'-bis-carbamyl-4'-äthoxy-          diphenylmethan     genannt.      Die vorgenannten und weitere Verbindungen der  Formel     1I    mit     unsubstituierter        Carbamylgruppe    sind  aus den entsprechenden     4-substituierten        3-Halogen-          sulfonyl-2'-halogencarbonyl-diphenylmethanen,    insbe  sondere     3-Chlor-sulfonyl-2'-chlorearbonyl-diphenyl-          methanen    durch Umsetzung mit     Ammoniak    erhält  lich.

   Ausgangsstoffe mit substituierter     Carbamyl-          gruppe,    das heisst einem niedermolekularen     Alkyl-          rest    als     R4,    können z.

   B. durch     Nitrierung        4-substi-          tuierter        2'-Carboxy-benzophenone,    Reduktion der er  haltenen     4-substituierten        3-Nitro-2'-carboxy-benzo-          phenone    zu     4-substituierten        3-Amino-2'-carboxy-          diphenylmethanen,

      Umwandlung der letzteren durch       Diazotierung    und Behandlung der     Diazoniumhaloge-          nide    mit Schwefeldioxyd in     4-substituierte        3-Halogen-          sulfonyl-2'-carboxy-diphenylmethane,    Umsetzung der  selben mit Ammoniak, Überführung der erhalte  nen     4-substituierten        3-Sulfamyl-2'-carboxy-diphenyl-          methane    in die entsprechenden     Carbonsäurehalogenide     und     Umsetzung    der letzteren mit niedermolekularen       Alkylaminen    erhalten werden.

   Anstatt die in vor  stehender Reaktionsfolge auftretenden     4-substituier-          ten        3-Halogensulfonyl-2'-carboxy-diphenylmethane     direkt mit Ammoniak umzusetzen, kann man sie  auch zunächst in die weiter oben erwähnten     4-sub-          stituierten        3-Halogensulfonyl-2'-halogencarbonyl-di-          phenylmethane    umwandeln, die mit Ammoniak Aus  gangsstoffe der allgemeinen Formel     1I,    worin     R4    Was  serstoff bedeutet, ergeben.

   Manche für die obige  Reaktionsfolge geeignete, in     4-Stellung    und gegebenen  falls im zweiten Ring (entsprechend den     Definitionen     für     R1    bzw. für     R2    und     R3)

      weiter substituierten     2'-          Carboxy-benzophenone    sind bekannt und weitere  in analoger Weise     herstellbar.    Neben     Friedel-Crafts-          oder        Grignard-Reaktionen        mit        Phthalsäureanhydrid     oder substituierten     Phthatsäureanhydriden        kommt    für  ihre Herstellung z.

   B. die Kondensation von     4-substi-          tuierten        Benzoylhalogeniden    mit geeignet substituier  ten     Toluolen,    sowie mit     m-Xylol    oder     p-Xylol    nach       Friedel-Crafts,    gefolgt von der Oxydation der     Methyl-          gruppe    bzw. der     Methylgruppen    in Frage.

   Hierbei  können anstelle von     4-substituierten        Benzoylhalogeni-          den    auch     4-substituierte        3-Nitro-benzoylhalogenide     eingesetzt werden, womit sich die am Anfang der  obengenannten Reaktionsfolge stehende     Nitrierung     erübrigt. Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbin  dungen der     Formel    I besitzen eine ausgezeichnete       diuretische    Wirksamkeit. Hierbei ist das gegenseitige  Verhältnis der ausgeschiedenen Ionen für manche  therapeutische Zwecke sehr günstig.

   Der starken       Natriumausscheidung    entspricht anderseits auch     eine     beträchtliche Vermehrung der Chlorionen- und Was  serausscheidung. Teilweise eignen sich die Verbin  dungen der     Formel    I auch als Zwischenprodukte  für die Herstellung weiterer     diuretisch    wirksamer       Stoffe.    Insbesondere gilt dies für Verbindungen, worin       R2    durch die Nitrogruppe bedeutet, welche z.

   B. mit  tels Reduktion und gegebenenfalls     anschliessende        Ace-          tylierung    oder durch     Diazotierung    und Verkochen  mit Alkoholen oder     Sandmeyer-Reaktionen    durch    die     Aminogruppe,    eine     Acylaminogruppe,        Alkoxy-          gruppe    bzw. ein Halogenatom ersetzt werden kann.  



  Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile darin  Gewichtsteile, diese verhalten sich zu     Volumteilen     wie g zu     cm3.    Die Temperaturen sind in Celsius  graden angegeben.  



  <I>Beispiel</I>  26,1 Teile     3-Amino-4-chlor-diphenylmethan-2'-          carbonsäure    (F. = 128 bis 129 ) werden in 100 Tei  len Eisessig bei 500 gelöst und mit 27 V     olumteilen     10-n Salzsäure versetzt.

   Der erhaltene Kristallbrei  wird nach Zugabe von Eis mit 16 Teilen     46a/oiger          Natriumnitritlösung    bei 10      innert    5 Minuten     diazo-          tiert.    Die hellgelbe Lösung des     Diazoniumsalzes    wird  in ein auf 200 vorgewärmtes Gemisch von 200 Teilen  einer Lösung von     201/o    Schwefeldioxyd in Eisessig  und 4 Teilen     Kupferchlorid-Dihydrat    eingegossen.

    Man     erwärmt    auf 300 und filtriert nach einer halben  Stunde die pulverig ausgefallene     3-Chlorsulfonyl-          4-chlordiphenylmethan-2'-carbonsäure    vom F. = 153  bis 157  ab. Dieses     Sulfochlorid    wird hierauf mit 70       Volumteilen        Thionylchlorid    15 Minuten am Rück  fluss gekocht und anschliessend im Vakuum vom       überschuss    befreit.

   Das so erhaltene     3-Chlorsulfonyl-          4-chlor-diphenylmethan-2'-carbonsäure-chlorid    wird in  50     Volumteilen        Chloroform    gelöst und innert 10  Minuten unter Eiskühlung in ein Gemisch von 50  Teilen     25a/oigen        wässrigen    Ammoniaks und 100 Tei  len     Dioxan    einfliessen gelassen. Nach 2stündigem  Stehenlassen bei 300 wird das     Dioxan    und über  schüssiges Ammoniak durch Einleiten von Wasser  dampf verdampft und das dabei auskristallisierte 3  Sulfamyl-4-chlor-diphenylmethan-2'-carbonsäure-amid       abfiltriert.    Schmelzpunkt 207 bis 2080 (aus Alkohol).  



  32,5 Teile     3-Sulfamyl-4-chlor-diphenylmethan-2'-          carbonsäureamid    werden mit 500 Teilen Wasser,  25,3 Teilen Kaliumpermanganat und 21 Teilen       Magnesiumsulfat-Heptahydrat    während etwa 30 Minu  ten bei 90      gerührt,    bis die violette Farbe verschwun  den ist. Hierauf wird der ausgeschiedene Braunstein  durch tropfenweise Zugabe von etwa 300 Teilen kon  zentrierter     Natrium-bisulfit-Lösung    gelöst und die fast  farblosen Kristalle des     1-Oxo-3-(3'sulfamyl-4'-chlor-          phenyl)-3-hydroxy-isoindolins        abfiltriert.    Schmelz  punkt 214 bis 217  unter Zersetzung (aus verdünnter  Essigsäure).

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Isoindolinen der Formel EMI0002.0132 worin RI ein Halogenatom oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe, R., Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedermole kulare Alkoxy- oder Alkanoylaminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine unsubstituierte oder am Stickstoff durch ein oder zwei niedermolekulare Alkylreste, einen Polymethylenrest oder den 3-Oxa-pentylen-(1,5)
    - rest substituierte Carbamyl- oder Sulfamyl- gruppe, R3 Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine niedermole kulare Alkoxygruppe und R4 Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkyl- grUppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
    dass man ein Diphenylmethan der Formel EMI0003.0021 R 2 IM dasselbe wie R2 oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet, mit einem oxydierenden Mittel behandelt.
    UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man als oxydierendes Mittel Kalium permanganat oder Magnesiumpermanganat in schwach saurer bis schwach alkalischer Lösung verwendet.
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