CH382183A

CH382183A - Verfahren zur Herstellung von a-Amino-B-hydroxycarbonsäuren

Info

Publication number: CH382183A
Application number: CH284160A
Authority: CH
Inventors: Hellmann Heinrich Dr Prof; Helmut Dipl Chem Piechota; Hans Dr Henecka; Helmut Dr Timmler
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1959-03-28
Filing date: 1960-03-14
Publication date: 1964-09-30
Also published as: DE1081896B

Description

Verfahren zur Herstellung von a-Amino-ss-hydroxycarbonsäuren
Zur Herstellung der physiologisch wichtigen a- Amino-ss-hydroxycarbonsäuren, wie Serin, Phenylserin, Threonin, gibt es zahlreiche Synthesewege, die jedoch meist mit unbefriedigenden Ausbeuten verlaufen. Dazu kommt, dass die bisher verwendeten Synthesen nicht allgemein anwendbar sind.

Von den bekannten Synthesen für a-Amino-ss- hydroxycarbonsäuren ist die Synthese des Serins nach King (Am. Soc. 69, 2738 (1947) ; durch Aldoladdition von Formaldehyd an Acetaminomalonester und anschliessende Verseifung des Additionsproduktes wohl die eleganteste. Diese Synthese ist aber nur auf die Herstellung von Serin beschränkt, da andere Alde- hyde als Formaldehyd mit Acetaminomalonester unter den von King angegebenen Bedingungen nicht reagieren : bereits beim Ersatz des Formaldehyds durch Acetaldehyd versagt die Kingsche Synthese.

Ausserdem ist bei dieser Kingschen Serin-Synthese die präparative Abwandlung des hierbei zuerst entstandenen Acetylaminohydroxymethyl-malonsäureesters recht umständlich : man verseift zunächst alkalisch und danach, ohne das erste Verseifungsprodukt zu isolieren, nach Ansäuern in saurer Lösung weiter zum Serin, muss dann aus dem salzreichen Abdampfrückstand das Serinhydrochlorid mit Alkohol heiss herauslösen, wodurch gleichzeitig Veresterung zum Serinester eintritt, so dass, um zum freien Serin zu gelangen, nun nochmals sauer verseift werden muss.

Es wurde nun gefunden, dass man unter Verwendung einer allgemein anwendbaren und präparativ einfach durchführbaren Synthese a-Amino-fl-hydroxy- carbonsäuren erhält, wenn man Acylaminomalonsäuremonoester in alkalischem Medium mit Aldehyden umsetzt und die hierbei entstehenden a-Acyl- amino-ss-hydroxycarbonsäureester durch Verseifung in a-Amino-ss-hydroxycarbonsäuren überführt.

Die erfindungsgemässe Umsetzung wird durch das folgende Formelschema erläutert :
EMI1.1

<tb> COOH
<tb> <SEP> (Alkali)
<tb> CH-COOR <SEP> + <SEP> R'CHO <SEP> R'-CH <SEP> (OH)-CH-COOR <SEP> R'-CH <SEP> (OH)-CH-COOH
<tb> <SEP> -C <SEP> Os
<tb> NH-Acyl <SEP> NH-Acyl <SEP> NH2
<tb>
In diesem Schema bedeuten R Methyl-oder Athylgruppen. R'bedeutet Wasserstoff, beliebige geradkettige oder verzweigte gesättigte oder unge sättigte Alkylreste, Cycloalkylreste, Aryl-oder Aralkylreste, die ausserdem beliebig substituiert sein kön- nen oder heterocyclische Reste. Acyl bedeutet aliphatische oder aromatische Arylreste.

Die Aldoladditionen können in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungs-bzw. Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Geht man aus von den freien Acylaminomalonestersäuren, so arbeitet man zweckmässig in methyl-oder äthylalkoholischer Lösung bei Gegenwart einer molaren Menge einer organischen tertiären Base, wie etwa Trimethyl-oder Triäthylamin.

Man kann aber auch in wässriger bzw. wässrig- alkoholischer Lösung, eventuell unter Zusatz weiterer wasserlöslicher Lösungs-bzw. Verdünnungsmittel arbeiten, was besonders dann zweckmässig ist, wenn man auf die vorherige Isolierung der freien Acylaminomalonestersäure verzichtet und unmittelbar mit der wässrig-alkoholischen Lösung des Alkalisalzes arbeitet, die man erhält, wenn man eine alkoholische Suspension eines Acylanunomalonsäuredialkylesters mit der zur Verseifung einer Carbalkoxygruppe berechneten Menge einer Alkalilauge versetzt. Wesentlich ist die schwach alkalische Reaktion der Reaktionslösung, die man durch Zusatz einer geringen Menge eines Alkalihydroxyds oder eines Alkalicarbonats erreichen kann.

Die erfindungsgemässe Addition von Aldehyden an Salze der Acylaminomalonestersäuren verläuft derart, dass die Decarboxylierung des Anions der Acyl aminomalonestersäure unmittelbar mit der Aldoladdition verknüpft ist, da das durch Decarboxylierung entstehende Carbeniatanion gleichzeitig als Methy lenkomponente der Aldoladdition fungiert,. so dass der Ubergangszustand der Reaktion folgendermassen formulierbar ist :

EMI2.1

Benutzt man hingegen nach King beispielsweise den Acetaminomalonsäurediäthylester, so ist zur Aktivierung dieses Esters zur Methylenkomponente der Addition nunmehr primär ein Protonentzug zum entsprechenden Carbeniatanion
EMI2.2

<tb> <SEP> COOR <SEP> COOR
<tb> H-C-COOR <SEP> e <SEP> C-COOR
<tb> <SEP> I-H <SEP> I
<tb> <SEP> NH-Acyl <SEP> NH-Acyl
<tb> notwendig geworden. Da eine solche Aktivierung schwieriger eintritt als die erfindungsgemässe Umsetzung, wird hierdurch verständlich, dass die Kingsche Synthese auf den besonders reaktionsfähigen Formaldehyd beschränkt ist, die erfindungsgemässe Umsetzung jedoch eine allgemein anwendbare Synthese darstellt.

Als Acylaminomalonsäuremonoester eignen sich insbesondere die Formyl-oder Acetylaminomalonsäure-monomethyl-oder monoäthylester, ohne dass das Gelingen der Reaktion auf die genannten Verbindungen als Reaktionskomponente beschränkt ist ; so kann man auch beispielsweise entsprechende Benzoylaminomalonsäure-monoester anwenden.

Ein besonderes Kennzeichen der erfindungs- gemässen Umsetzung ist ihre Allgemeingültigkeit im Hinblick auf die Aldehydkomponente. Als Aldehyde sind beispielsweise anwendbar aliphatische Aldehyde wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyr-oder Isobutyraldehyd, ungesättigte Aldehyde, wie Crotonaldehyd, höhere Fettaldehyde wie Önanthal oder Hexadienal, alicyclische Aldehyde wie Hexahydrobenzaldehyd oder 2, 5-Endomethylen-A3-tetrahydrobenzaldehyd, aromatische Aldehyde wie Benzaldehyd, Naphthaldehyde, heterocyclische Aldehyde wie etwa Furfurol oder Pyridinaldehyde, die ausserdem beliebig substituiert sein können.

Die erfindungsgemässe Umsetzung verläuft mit befriedigender Geschwindigkeit bereits bei gewöhn- licher Temperatur. Es ist aber durchaus möglich, etwa bei Anwendung aldolisierbarer Aldehyde, auch bei tieferer Temperatur zu arbeiten, wie es auch möglich ist, zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit die erfindungsgemässe Umsetzung bei höherer Temperatur, das heisst bei 30 bis etwa 100 durchzuführen.

Die bei Anwendung von Aldehyden R-CHO erfindungsgemäss entstehenden a-Amino-ss-hydroxy- carbonsäuren R-CH (OH)-CH (NH2)-COOH können in zwei diastereomeren Formen auftreten. Durch zweckentsprechende Wahl eines bestimmten Solvat Systems ist die vornehmliche Entstehung der erwünschten Form zu beeinflussen. Das für eine bestimmte erfindungsgemässe Umsetzung günstigste Solvat-System muss jeweils durch besondere Versuche ermittelt werden. Da die näheren Reaktionsbedingungen in weiten Grenzen abwandlungsfähig sind, besteht die Möglichkeit, Bedingungen zu ermitteln, unter denen eine erfindungsgemäss herstellbare a- Amino-ss-hydroxycarbonsäure vornehmlich in der gewünschten diastereomeren Form entsteht.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren her stellbaren o !-Amino-ss-hydroxycarbonsäuren sind als solche unmittelbar pharmazeutisch verwertbar ; sie stellen darüber hinaus wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Heilmitteln dar.

Beispiel 1
17, 5 g (0, 1 Mol) Acetaminomalonsäure-mono- methylester werden in 20 g (0, 4 Mol) einer 40 a/o igen wässrigen Formaldehydlösung suspendiert und por tionsweise mit 10 g (0, 1 Mol) Triäthylamin versetzt.

Nach kurzem Umschütteln löst sich der suspendierte Ester unter Erwärmung und leichter Gasentwicklung auf. Dann lässt man 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen.

Danach wird die hellgelbe Lösung im Vakuum auf dem Wasserbad zu einem klaren Sirup eingedampft, den man in 50 cm3 konz. wässriger Salzsäure löst und eine Stunde unter Rückfluss kocht. Die Lösung verfärbt sich dabei bräunlich. Sie wird anschliessend im Vakuum auf dem Wasserbad zu einem bräunlichen Sirup eingedampft, der stark mit Kristallen durchsetzt ist. Nach Lösen in wenig Wasser und Versetzen mit konz. Ammoniak bis zum pH 8-9 dampft man i. V. auf dem Wasserbad zu einer hello braunen Kristallmasse ein.. Diese wird erneut in wenig Wasser gelöst und unter Zusatz von Tierkohle 20 Minuten gekocht.

Dann wird abfiltriert und das dunkelbraune Filtrat noch warm vorsichtig mit Athanol angespritzt, bis die Ausscheidung einer bräunlich- gelben, kristallinen Substanz erkennbar wird. Man kühlt 30 Minuten sauf-200, saugt ab, wäscht den kristallinen Filterrückstand einmal mit sehr wenig kaltem Wasser, zweimal mit viel absol. Athanol und schliesslich zweimal mit absol. Atber.

Die Ausbeute an schwach gelblich gefärbtem, kristallinem DL-Serin beträgt 7, 2 g, entsprechend 72 /o der Theorie. Das Produkt ist papierchromato- graphisch rein. Mit Silbernitrat sind nur Spuren ionogenen Chlors nachzuweisen.

Beispiel 2
17, 5 g (0, 1 Mol) Acetaminomalonsäure-monomethylester werden in 20 g (etwa 0, 5 Mol) Acetaldehyd suspendiert und portionsweise mit 10, 0 g (0, 1 Mol) Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich dabei und der suspendierte Halbester geht in L¯sung. Nach 60stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur hat sich die L¯sung dunkelbraun verfärbt. Triäthylamin und überschüssiger Acetaldehyd werden i. V. auf dem Wasserbad abgedampft, der verbleibende dunkelbraune Sirup mit dem doppelten Volumen konz. wässriger Salzsäure versetzt und eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird i. V. auf dem Wasserbad zu einem dunkelbraunen 0l eingedampft, das in wenig Wasser gelöst und mit konz. wässrigem Ammoniak bis zum pH 8 versetzt wird.

Das 01, das durch erneutes Eindampfen i. V. auf dem Wasserbad erhalten wird, löst man in wenig Wasser. Nach Zusatz von Tierkohle wird die L¯sung 20 Minuten gekocht, filtriert und langsam mit einem grossen tJlzerschuss an absol. Athanol versetzt. Aus der klaren, rotbraunen L¯sung scheiden sich bei 16stündigem Stehen unter Kühlung Kristalle ab. Man saugt ab und wäscht den Filterrückstand zweimal mit absol. Athanol, anschliessend einmal mit absol. Ather.

Die Ausbeute an kristallinem, fast farblosem Rohthreonin beträgt 6, 3 g, entsprechend 53 /o, der Theorie bezogen auf Acetaminomalonsäure-mono- methylester. Das Produkt ist bis auf sehr geringe Spuren Glycin papierchromatographisch rein. Ionogenes Chlor ist mit Silbernitrat nur in Spuren nachzuweisen.

Durch mikrobiologische Testung wurde festgestellt, dass das auf diesem Wege erhaltene Produkt zu 95"/e aus D, L-Allothreonin und zu 5/o aus DL Threonin besteht.

Beispiel 3
17, 5 g (0, 1 Mol) Acetaminomalonsdure-mono- methylester werden mit 11, 6 g (0, 2 Mol) Propionaldehyd und mit 10, 0 g (0, 1 Mol) Triäthylamin versetzt. Der Halbester löst sich unter schwacher Gasentwicklung. Nach 24 Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur wird i. V. auf dem Wasserbad zu einem gelben Sirup eingedampft, den man mit 50 cm3 konz. wässriger Salzsäure versetzt und eine Stunde unter Rückfluss kocht. Man dampft i. V. auf dem Wasserbad zu einem dunkelbraunen Sirup ein, der mit konz. wässrigem Ammoniak bis zum pH 9 versetzt und erneut i. V. auf dem Wasserbad zur Trockne eingedampft wird. Nach Lösen des kristallinen, von braunen Schmieren durchsetzten Rückstandes in 60 cm3 Wasser wird 20 Minuten mit Tierkohle gekocht, filtriert und das Filtrat noch hei¯ mit 85 cm3 absol. Alkohol versetzt.

Nach Stehen unter Kühlung über Nacht scheidet sich das so entstandene-2- Hydroxy-norvalin kristallin ab. Man saugt ab, wäscht zweimal mit wenig absol. Alkohol und anschliessend einmal mit absol. Ather. Die Ausbeute beträgt 5, 8 g (43, 6"/o der Theorie). Schmp. 231 Zers.

C5HIIN03 (133, 15) ber.: C= 45,10% H = 8,33% N = 10,52% gef. : C = 45,28% H = 8,46% N = 10,99%
Ersetzt man den Propionaldehyd durch die Ïquivalente Menge Butyraldehyd (14, 4 g), so erhält man analog 7, 6 g 2-Hydroxy-norleucin (51, 3 /o. der Theorie) vom F. 228 (aus Wasser).

C6HtSNOg (147, 17) ber. : C = 48, 96"/o H = 8, 90"/c. N = 9, 52% gef. : C = 48,93% H =8,91% N = 9,75%
Beispiel 4
7, 0 g (0, 04 Mol) Acetaminomalonsäure-mono- methylester wurden mit 4, 0 g (0, 04 Mol) frisch destilliertem Benzaldehyd und mit 4, 0 g (0, 04 Mol) Tri äthylamin versetzt. Als Lösungsmittel wurden 20 cm3 absol. Athanol zugegeben. Nach dem Zusammengeben der Komponenten war leichte Gasentwicklung zu beobachten.

Nach 6tägigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurden Triäthylamin und Alkohol i. V. auf dem Wasserbad abgedampft. Das hinterbleibende gelbliche Öl verfestigte sich innerhalb 24 Stunden zu einem noch schmierigen Kristallisat, aus dem durch Umkristallisieren aus Methanol/Wasser 4, 8 g einer festen Substanz vom Schmp. 134 bis 136 gewonnen werden konnten. Die Analysendaten stimmten mit denen des N-Acetyl-phenyl-serinäthylesters berein. Im Gemisch mit authentischem N-Acetyl-phenylserinäthyl- ester ist keine Schmelzpunktsdepression zu beobachten.

CI3H, 7NO4 (251, 3) ber. : C = 62, 14 /o H = 6, 82'/o N = 5, 57"/o gef. : C = 62, 03 /o H= 6, 93 /o N= 5, 53 /o
Der obige Acetylphenylserinäthylester wurde eine Stunde mit 15 cm3 konz. Salzsäure auf dem Wasserbad erhitzt. Hierauf wurde im Vakuum eingedampft.

Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit Tierkohle geklärt und hierauf mit Natriumacetatlösung versetzt. Das ausfallende Phenylserin wurde abgesaugt (3, 5 g ; Schmelzpunkt = 202 unter Zersetzung).

Beispiel S 3, 8 g (0, 02 Mol) Acetaminomalonsäure-mono äthylester werden mit 3, 0 g (0, 02 Mol) p-Nitro-benzaldehyd, 2, 0 g (0, 02 Mol) Triäthylamin und mit 10 cm3 absol, ¯thanol versetzt. Sofort setzt spürbare Gasentwicklung ein, und die L¯sung verfärbt sich über dunkelgrün nach dunkelgelb.

Im Verlauf von 16 Stunden erstarrt der Inhalt des Reaktionsgefässes zu einem gelben Kristallkuchen, der in absol. Ather aufgeschwemmt, abgesaugt und zweimal mit absol. Ather gewaschen wird.

Die Ausbeute an N-Acetyl-p-nitrophenylserinäthyl- ester beträgt nach Trocknen i. V. über Calciumchlorid 4, 2 g, entsprechend 70, 2% der Theorie. Das Produkt lässt sich aus Wasser/¯thanol gut umkristallisieren und zeigt danach einen Schmelzpunkt von 147, 5 bis 148 .

Es gibt keine Schmelzpunktdepression mit dem nach G. W. Moersch et al., J. Amer. chem. Soc. 74, 565 (1952) hergestellten erythro-N-Acetyl-p-nitrophenyI- serinäthylester vom F. 158 , besteht daher in der Hauptsache aus der Erythroverbindung.

CHN, 0 (296, 3) ber. : C = 52, 70 /o H = 5, 44"/. N = 9, 46 /o gef. : C = 52, 800/o H = 5, 900/o N = 9, 71 O/o
Der so erhaltene Acetyl-p-nitrophenylserinester wurde mit 10cm3 Salzsäure conc. eine Stunde gekocht. Nach Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und durch Zugabe von Ammoniak das p-Nitrophenylserin ausgefällt (3 g ; Schmelzpunkt 186 unter Zersetzung).

Beispiel 6
217 g (1 Mol) Acetaminomalonsäuredimethylester werden in 500 cm3 Athanol (absol.) suspendiert.

Unter Rühren wird bei Zimmertemperatur eine Lösung von 56 g Kalilauge (1 Mol) in 300 cm3 ¯thanol (absol.) innerhalb von 2 Stunden dazugetropft.

Man rührt 24 Stunden bei Zimmertemperatur und tropft dann zu dem entstandenen Acetaminomalon- säuremonomethylester eine L¯sung von 150 g 4 Nitrobenzaldehyd (1 Mol) in 750 cm3 Dimethylform- amid innerhalb einer Stunde zu, rührt eine halbe Stunde nach und tropft dann eine L¯sung von 138 g Kaliumcarbonat in 400 cm3 Wasser innerhalb einer Stunde zu. Man lässt 48 Stunden bei Zimmertemperatur rühren, saugt vom ausgeschiedenen Niederschlag Kaliumhydrocarbonat ab und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der zähe, dunkelbraune Rückstand wird mit etwa 300 cm3 Athanol übergossen und 16 Stunden stehengelassen. Das dabei auskristallisierte Produkt wird abgesaugt, in wenig Wasser gelöst, die L¯sung klarfiltriert und mit verdünnter Salzsäure auf pH 2-3 eingestellt. Das hierbei ausgefällte Produkt wird scharf abgesaugt.

Es schmilzt roh unter Zersetzung bei 188 bis 190 nach einmaligem Umlösen aus Wasser bei 190 bis 191¯ unter Zersetzung. Ausbeute : 125 g = 46, 5 /o der Theorie.

C1lHl2OGN2 (268) ber. : C = 49, 25 /o H = 4, 51"/o N = 10, 450/o gef. : C = 49,42% H = 4,61% N = 10,38%
Anstelle von Dimethylformamid kann auch die gleiche Menge Alkohol als Lösungsmittel verwendet werden.

Die auf diese Weise erhaltene Verbindung ist das D, L-threo-N-Acetyl-p-nitrophenyl-serin. Der auf üb- lichem Wege hieraus darstellbare Athylester vom F. 187 ist nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt identisch mit dem nach G. Ehrhardt, B. 86, 485 (1953) erhaltenen N-Acetyl-p-nitrophenylserinäthyl- ester.

125 g der erhaltenen Acetylverbindung wurden mit 250 cm3 Salzsäure conc. 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Hierauf wurde wieder eingedampft und der Rückstand dann in Wasser aufgenommen und durch Zugabe von Ammoniak threo-DL-p-Nitrophenylserin ausgefällt (100 g; Schmelzpunkt = 196¯ unter Zersetzung).

Beispiel 7
21, 7 g Acetaminomalonsäurediäthylester (0, 1 Mol) werden in 50 cm3 absol. Alkohol suspendiert und unter Rühren bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 5, 6 g Kaliumhydroxyd in 30 cm3 absol.

Alkohol innerhalb 2 Stunden versetzt. Anschliessend wird noch 24 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Dann lässt man zu der so erhaltenen Lösung des Acetaminomalonsäure-monoäthylesters, die schwach alkalisch reagieren soll, eine L¯sung von 15 g 4-Nitrobenzaldehyd (0, 1 Mol) in 75 cm3 Dimethylformamid innerhalb einer halben Stunde tropfen. Man rührt 48 Stunden bei Zimmertemperatur weiter, saugt vom abgeschiedenen Bicarbonat ab, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und verreibt den Rückstand mit Wasser, worauf der D, L threo-N-Acetyl-p-nitrophenylserinäthylester kristallisiert. Nach Umlösen aus wenig Methanol F. 186 bis 187 . Ausbeute : 10 g = 54"/o der Theorie.

Identisch nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit dem in Beispiel 6 erwähnten N-Acetyl-p-nitroplienyl-serin äthylester.

Der Acetyl-p-nitrophenylester wurde durch Erwärmen mit der doppelten Menge konz. Salzsäure, wie im Beispiel 6 beschrieben, zum threo-DL-p-Nitrophenylserin verseift.

Beispiel 8
Ein Gemisch von 18, 9 g (0, 1 Mol) Acetamino malonsäure-monomethylester, 50 cm3 Alkohol und 10, 7 g (0, 1 Mol) Pyridin-4-aldehyd werden unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 10 g (0, 1 Mol) Triäthylamin vermischt. Der Ansatz bleibt 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels kristallisiert das Reaktionsprodukt beim Stehen im Eisschrank. Ausbeute : 19 g = 75 lo der Theorie N-Acetyl-/- [pyridyl- (4)]-serinathylester, Fp. 130 .

Der N-Acetyl-pyridyl-serinester wurde mit der dreifachen Menge konz. Salzsäure analog den vorstehenden Beispielen in die freie Aminosäure vom Schmelzpunkt 165 Zersetzung übergeführt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von s-Amino-ss-hydr- oxycarbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man Acylaminomalonsäuremonoester in alkalischem Medium mit Aldehyden umsetzt und die hierbei entstehenden a-Acylamino-, 6-hydroxy-carbonsäureester durch Verseifung in a-Amino-ss-hydroxy-carbonsäu- ren überführt.