CH382748A

CH382748A - Verfahren zur Herstellung neuer Amino-pyrazolo-pyrimidine

Info

Publication number: CH382748A
Application number: CH5293457A
Authority: CH
Inventors: Jean Dr Druey; Paul Dr Schmidt
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1957-11-22
Filing date: 1957-11-22
Publication date: 1964-10-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Amino-pyrazolo-pyrimidine Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-Isopropyl-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidinen der Formel
EMI0001.0004
worin R1 eine Mono- oder Dialkylaminogruppe dar stellt, die mindestens einen Alkylrest mit wenigstens 3 Kohlenstoffatomen enthält, oder eine gegebenen falls in der Alkylenkette durch ein Heteroatom, wie Sauerstoff oder Stickstoff, unterbrochene Alkylen- iminogruppe bedeutet,

und R., dieselbe Bedeutung hat oder Wasserstoff darstellt.

Als Alkylsubstituenten der Aminogruppe R1 kom men insbesondere Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Iso- butyl- oder Amylreste und als Alkyleniminogruppen z. B. Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazino-, wie N-Methyl-piperazinogruppen, in Be tracht.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle phar makologische Eigenschaften; vor allem wirken sie coronarerweiternd. Sie besitzen ferner zentrale, anal getische und antirheumatische sowie diuretische Wir kung. Die neuen Verbindungen können dementspre chend als Medikamente Verwendung finden.

Besonders hervorzuheben bezüglich ihrer coronar- erweiternden, diuretischen und analgetischen Wirkung sind 1- Isopropyl-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine der Formel
EMI0001.0036
insbesondere solche, worin R1 die Gruppe
EMI0001.0038
darstellt, in der R3 einen mindestens 3 Kohlenstoff atome aufweisenden Alkylrest bedeutet und R4 einen niederen Alkylrest oder Wasserstoff darstellt, und ihre Salze, vor allem das 1-Isopropyl-4-n-propylamino- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man Verbindungen der Formel
EMI0001.0045
worin R5 die oben für R1 gegebene Bedeutung besitzt oder einen gegen eine Aminogruppe austauschbaren Rest darstellt und R, die gleiche Bedeutung wie R; hat oder für Wasserstoff steht, und wobei mindestens einer der Reste Rä und R, gegen eine Aminogruppe austauschbar ist, mit Aminen der Formel RIH bzw. R,H umsetzt.

- Gegen eine Aminogruppe austauschbare Reste sind insbesondere Halogenatome, wie Chlor, oder freie oder verätherte Mercaptogruppen, wie z. B. Al- kylmercaptogruppen. Handelt es sich um eine 4,6- Dihalogenverbindung, so wird bei milden Reaktions bedingungen zuerst das Halogenatom in 4-Stellung ausgetauscht.

Das restliche Halogenatom in 6-Stellung kann dann nachträglich, gegebenenfalls nach über führung in eine verätherte Mercaptogruppe, durch die Aminogruppe R2 ersetzt werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 1-Isopropyl- 4 - R5 - 6-R.- pyrazolo[3,4-d]pyrimidine können z. B. gemäss dem in der Schweizer Patentschrift Nummer 380149 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. So kann man z. B. 2 - Isopropyl - 3 -amino-4-carb- äthoxy-pyrazol mit Formamid oder 2-Isopropyl-3- amino-4-carbamyl-pyrazol mit Harnstoff umsetzen und in den erhaltenen 1-Isopropyl-4-hydroxy- bzw.

-4,6-dihydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen die Oxy- gruppen in üblicher Weise durch Halogenatome und gegebenenfalls diese durch freie oder verätherte Mer- captogruppen ersetzen. Die dabei verwendeten 2-Iso- propyl - 3 - amino-pyrazol-4-carbonsäurederivate wer den z.

B. durch Umsetzung von a-Cyan-a-formyl- essigsäure oder ihren funktionellen Derivaten, wie ihren Estern oder Amiden undfoder ihren Enoläthern, Acetalen oder Mercaptalen mit Isopropylhydrazin er halten. Als funktionelle Derivate der a-Cyan-a-formyl- essigsäure werden vorzugsweise Enoläther der a- Cyan-a-formyl-essigsäurcester, wie z.

B. der Äthoxy- methylencyanessigsäureäthylester, verwendet. Die Kondensation zu den Pyrazolen verläuft unter milden Bedingungen, zum Teil bei Zimmertemperatur und exotherm. Man kann auch bei höherer Temperatur und in Anwesenheit von Kondensationsmitteln arbei ten, wie z. B. in Gegenwart von Säuren. Vorteilhaft setzt man die Reaktionsteilnehmer in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, wie eines Alkohols, To luol oder Chloroform um. In den erhaltenen 3-Amino- pyrazolen kann die freie oder funktionell abgewan delte Carboxylgruppe in üblicher Weise weiter ver wandelt werden.

Die Kondensation der Aminopyrazole zu den Hydroxypyrazolo-pyrimidinen erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen über 100 , gegebenenfalls in An wesenheit von Verdünnungs- und/oder Konden sationsmitteln im offenen oder geschlossenen Gefäss.

Aus den erfindungsgemäss hergestellten Verbin dungen kann man mit anorganischen oder organi schen Säuren Salze herstellen. Als salzbildende Säuren kämmen dabei beispielsweise in Frage: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure;

aliphatische, alieyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäure;

Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure; Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-. Äthylensulfonsäure;

Toluolsulfon-, Napthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure. Die oben beschriebenen Pyrazolpyrimidine und ihre Salze oder entsprechende Gemische davon kön nen wie gesagt als Arzneimittel Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen gewöhn lich in Mischung mit einem für die enterale, paren- terale oder topicale Applikation geeigneten pharma zeutischen organischen oder anorganischen Träger material. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den beschriebenen Verbindungen nicht reagie ren, wie z. B.

Wasser, Gelatine, Milchzucker, Vase line, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Chol esterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Ta bletten, Dragees oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenen falls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel I 18 g 1 - Isopropyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimi- din und 50 cm3 n-Propylamin werden zusammen in einem verschlossenen Rohr während 5 Stunden auf 120-130e erhitzt. Man dampft dann im Vakuum von überschüssigem Propylamin ab, nimmt den Rück stand in Chloroform auf und wäscht die Lösung mit In Natronlauge aus.

Der Chloroformrückstand wird destilliert, wobei 1 - Isopropyl - 4 - n - propylamino- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0002.0116
bei 145-148 , 0,2 mm Hg-Druck übergeht. Die Ver bindung bildet ein Hydrochlorid vom F. 172-173 .

In gleicher Weise wird mit Isopropylamin 1-Iso- propyl - 4 - isopropylamino - pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0003.0001
erhalten. Die freie Base ist kristallin und schmilzt bei 149-150 (Hydrochlorid: F. 188-190 ).

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Isopropyl-4- chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird wie folgt er halten: 8,2 g Isopropylhydrazin werden in eine Lösung von 16,9g Äthoxymethylencyanessigester in 100 cm3 Alkohol gebracht und während 12 Stunden zum Sie den erhitzt. Man dampft dann im Vakuum zur Trockne ein und destilliert den Rückstand im Va kuum. 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel
EMI0003.0009
geht bei 10 mm Hg-Druck, 164-166 über und er starrt kristallin in der Vorlage. Die so erhaltenen farblosen Kristalle schmelzen von 46-48 .

19,7 g 2-Isopropyl-4-carbäthoxy-3-amino-pyrazol werden mit 50 g Formamid während 4 Stunden in einem Bade von 200-210 erhitzt. Nach dem Erkal ten nimmt man die Reaktionsmischung in 2n Natron lauge auf, behandelt mit Tierkohle und fällt aus, in dem man mit 2n Salzsäure auf pH 3 stellt. 1-Isopro- pyl-4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0003.0016
wird so in Kristallen vom F. 197-198 erhalten.

7,3 g 1-Isopropyl-4-hydroxy-pyrazölo[3,4-d]py- rimidin werden mit 40 cm3 Phosphoroxychlorid wäh rend 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft vom Phosphoroxychlorid ab, bringt den Rückstand in Eiswasser, stellt mit 2n Natronlauge auf pH 8 und zieht mit Äther aus. Der Ätherrückstand wird aus Petroläther umkristallisiert; man erhält so 1-Isopro- pyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0003.0026
in weissen Kristallen vom F. 53 .

Beispiel 2 18 g 1-Isopropyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimi- din und 60 cm3 Piperidin werden in einem verschlos senen Rohr während 3 Stunden auf 120-130 erhitzt. Das überschüssige Piperidin wird dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Chloroform auf genommen.

Man schüttelt die Chloroformlösung mit 1n Natronlauge aus und destilliert den Rückstand nach Abdampfen des Chloroforms. 1-Isopropyl-4- piperidino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0003.0038
geht bei 159-163 , 0,1 mm Hg-Druck über und kristallisiert in der Vorlage zu farblosen Kristallen vom F.51-53 . Es bildet ein Hydrochlorid vom F. 223-225 .

In gleicher Weise wird mit Morpholin 1-Isopro- pyl - 4 - morpholino - pyrazolo [3,4 - d] pyrimidin der Formel
EMI0003.0046
erhalten. Es ist eine kristalline Substanz vom F. 102 bis l03 .

Beispiel 3 In einem verschlossenen Rohr werden 18 g 1- Isopropyl - 4 - chlor - pyrazolo [3,4 - d] pyrimidin und 50 cm3 Di-n-butylamin während 5 Stunden erhitzt. Aus dem Reaktionsgemisch wird das überschüssige Dibutylamin abdestilliert und der Rückstand in Chlo roform aufgenommen.

Nach Abdampfen des Chloro forms destilliert 1 - Isopropyl - 4-(di-n-butylamino)- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0004.0008
bei 150-152 , 0,2 mm Hg-Druck. In gleicher Weise wird mit Di-n-amylamin 1-Iso- propyl - 4-(di-n-amylamino)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0004.0014
bereitet. Es ist eine farblose Flüssigkeit vom Kp. 165-167 .

Beispiel 4 18 g 1-Isopropyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimi- din und'50 cm3 Di-n-propylamin werden in einem geschlossenen Rohr während 5 Stunden auf 120 erhitzt.

Man dampft dann im Vakuum von über schüssigem Di-n-propylamin ab, nimmt den Rück stand in Chloroform auf, wäscht mit Wasser und In Natronlauge aus und destilliert den Chloroformrück- stand. 1 - Isopropyl - 4 - (di-n-propylamino)-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0004.0025
geht bei 195-197 , 11 mm Hg-Druck über. Das Hydrochlorid schmilzt bei 153-154 .

Beispiel 5 Eine Lösung von 20 g N-Methylpiperazin und 18 g 1-Isopropyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in 150 cm3 Aceton wird während 4 Stunden im ge schlossenen Rohr auf 110-120 erhitzt.

Man dampft dann im Vakuum von Aceton und überschüssigem Methylpiperazin ab und versetzt den Rückstand mit Wasser, wonach ein weisses kristallines Produkt aus fällt, von dem abgenutscht wird. 1-Isopropyl-4-(N- methyl - piperazino) - pyrazolo [3,4 - d] pyrimidin der Formel
EMI0004.0037
schmilzt bei 63-65 . Beispiel 6 21 g 1 - Isopropyl - 4 - methylmercapto-pyrazolo- [3,

4-d]pyrimidin und 60 cm3 n-Propylamin werden zusammen in einem verschlossenen Rohr während 6 Stunden auf 120-l30 erhitzt. Man dampft im Vakuum vom überschüssigen Propylamin ab, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und wäscht die Lösung mit In Natronlauge aus. Der Chloroform rückstand wird destilliert, wobei 1-Isopropyl-4-n- propylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin bei 146 bis 148 , 0,2 mm Hg-Druck übergeht.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Isopro- pyl-4-methylmercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin kann wie folgt erhalten werden: Eine Lösung von 9 g 1-Isopropyl-4-chlor-pyra- zolo[3,4-d]pyrimidin und 8,5 g Thioharnstoff in 150 cm-- Alkohol wird während 12 Stunden zum Sie den erhitzt. Man dampft dann im Vakuum auf 70 cm3 ein und lässt erkalten. 1-Isopropyl-4-mer- capto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0004.0056
fällt bald in gelben Kristallen vom F. 207-208 aus.

1,9 g 1- Isopropyl - 4-mercapto-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin werden in 10 cm3 In Natronlauge unter Schütteln mit 1,5g Dimethylsulfat versetzt. Nach er folgter Reaktion nutscht man von den ausgefallenen Kristallen ab und kristallisiert sie aus Petroläther um. Das so erhaltene 1-Isopropyl-4-methylmercapto-pyra- zolo[3,4-d]pyrimidin schmilzt bei 41-42 .

Beispiel 7 10 g 1 - Isopropyl - 4,6 - dichlor-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin und 50 cm3 n-Propylamin werden zusam men in einem verschlossenen Rohr während 5 Stun den auf 120-130 erhitzt. Man dampft dann im Va kuum vom überschüssigen Propylamin ab, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und wäscht die Lösung mit 1 n Natronlauge aus.

Der Chloroformrückstand wird destilliert, wobei 1-Isopropyl-4,6-di-n-propyl- amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0005.0017
bei 178-180 0,2 mm Hg-Druck übergeht.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Isopropyl- 4,6-dichlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird wie folgt erhalten: Eine Lösung von 48,8g Äthoxymethylen-malo- nitril in 500 cm- Alkohol wird mit 30 g Isopropyl- hydrazinversetzt. Man erhitzt dann während 10 Std. zum Sieden, dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristal lisiert aus viel Isopropyläther. 2-Isopropyl-3-amino-4- cyano-pyrazol wird so in weissen Kristallen vom F. 94 bis 95 erhalten.

10 g der so hergestellten Verbindung werden mit 200 cm?, 2n Natronlauge und 100 ein- Alkohol versetzt und die Lösung während 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft vom Alkohol im Vakuum ab, lässt erkalten und nutscht den ausgefal lenen Niederschlag ab. Letzterer wird aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält so 2-Isopropyl-3-amino- 4-carbamyl-pyrazol der Formel
EMI0005.0034
in weissen Kristallen vom F. 215-216 .

10 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazol und 20 g Harnstoff werden gut vermischt und während einer Stunde in einem Bade von 200 erhitzt. Man bringt dann die heisse Schmelze in 150 cms In Na tronlauge, behandelt mit Tierkohle und nutscht ab. Das Filtrat wird mit Salzsäure auf pH 3 gestellt, wo- nach sich weisse Kristalle ausscheiden. Durch Umkri stallisation dieses Niederschlages aus Wasser erhält man 1-Isopropyl-4,6-dioxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0005.0042
in weissen Kristallen vom F. 286-287 (unter Zer setzung).

10 g 1-Isopropyl-4,6-dioxy-pyrazolo[3,4-d]pyri- midin und 140 cm3 Phosphoroxychlorid werden zu sammen in einem verschlossenen Rohr während 15 Stunden auf 160 erhitzt.

Es wird von wenig nicht Gelöstem abgenutscht. Man dampft das Phosphoroxy- chlorid im Vakuum ab, zieht den Rückstand mit Chloroform aus, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser und kristallisiert den Chloroformrückstand aus sehr wenig Petroläther, 1-Isopropyl-4,6-dichlor- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0005.0058
wird so in gelblichen Kristallen vom F. 67-68 er halten.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 1-Isopropyl-pyra- zolo[3,4-d]pyrimidinen der Formel EMI0005.0061 worin R1 eine Mono- oder Dialkylaminogruppe dar stellt, die mindestens einen Alkylrest mit wenigstens 3 Kohlenstoffatomen enthält, oder eine gegebenenfalls in der Alkylenkette durch ein Heteroatom unterbro chene Alkyleniminogruppe bedeutet, und R2 dieselbe Bedeutung hat oder Wasserstoff darstellt, dadurch ge kennzeichnet,

dass man Verbindungen der Formel EMI0006.0001 worin R, die oben für R1 gegebene Bedeutung besitzt oder einen gegen eine Aminogruppe austauschbaren Rest darstellt und R6 die gleiche Bedeutung wie R, hat oder für Wasserstoff steht, wobei mindestens einer der Reste R, und RE gegen eine Aminogruppe aus tauschbar ist, mit Aminen der Formel R1H bzw. R,H umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man von solchen Verbindungen ausgeht, die als gegen eine Aminogruppe austausch bare Reste Halogenatome aufweisen. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man von solchen Verbindungen ausgeht, die als gegen eine Aminogruppe austausch bare Reste freie oder verätherte Mercaptogruppen aufweisen. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Iso- propyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin mit einem Amin der Formel HRl umsetzt. 4.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Iso- propyl - 4,6 - dichlor - pyrazolo[3,4-d]pyrimidin mit einem Amin der Formel HRl umsetzt.