CH383993A - Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxycumarinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4-HydroxycumarinenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxycumarinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxycumarinen sowie 3-substituierten 4-Hydroxycumarinen, wie auch in bezug auf den aromatischen Ring modifizierten Verbindungen und der 1-thio-modifizierten Verbindungen dieser Art.
4-Hydroxycumarin ist ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Herstellung von koagulationshemmenden Stoffen und Arzneimitteln, so von 3 : 3'- Methylen-di-4-hydroxy-cumarin und Di- [4-hydroxy- cumarinyl- (3)]-essigsäureäthylester und auch für die Herstellung von wichtigen wertvollen Nagetierbe kämpfungsmitteln, z. B. von 3-(a-Phenyl-, B-acetyl- äthyl)-4-hydroxy-cumarin.
Von den für die Herstellung von 4-Hydroxycumarin bekannten Verfahren seien, weil allein hier interessant, die vier nachstehenden hervorgehoben : 1. Erhitzen des Acetylmethylsalicylates mit einem
Alkalimetall oder dessen Alkoholat oder Alkali- metallamid in Gegenwart eines hochsiedenden
Kohlenwasserstoffes des Reaktionsmediums.
2. Kondensation von Acetylsalicyloylchlorid mit einem Acetylessigsäure-, Cyanessigsäure-oder
Malonsäureester und Überführung des sich erge benden 3-substituierten 4-Hydroxycumarins in das 4-Hydroxycumarin.
3. Kondensation des o-Hydroxyacetophenons mit
Diäthylcarbonat in Gegenwart eines Alkalimetalls oder dessen Alkoholaten oder Hydriden.
4. Erhitzen des Diphenylmalonates mit wasser freiem Aluminiumchlorid auf etwa 180 C.
Die Gewinnung von 4-Hydroxycumarin nach den ersten drei oben genannten Verfahren ist, insbesondere soweit es sich um kernsubstituierte 4-Hydroxycumarine handelt, verhältnismässig kostspielig, hervorgerufen durch das Ausgangsmaterial, nämlich die substituierten Salicylsäuren und unsubstituierten o-Hydroxyacetophenone, die nicht verfügbar sind.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, ein Verfahren zu schaffen, das es gestattet, auf weniger kostspieligem und einfachem Wege die 4-Hydroxycumarine herzustellen. Das Verfahren zur Herstellung des Stoffes der nachstehenden Strukturformel I wobei
EMI1.1
Ar ein gegebenenfalls alkylsubstituierter ortho
Arylen-Rest,
R Wasserstoff, ein Alkylrest oder ein Arylrest, X Sauerstoff oder Schwefel ist, besteht darin, dass man eine durch die nachstehende Strukturformel
Ar-X-H (II) gekennzeichnete,
mindestens in einer Ortho-Stellung freie aromatische Verbindung mit einer Malonsäure der nachstehenden Strukturformel
EMI1.2
oder einem niedrigen Alkylester einer solchen Malonsäure in Gegenwart eines Gemisches von Phosphor oxychlorid und wasserfreiem Zinkchlorid bei Temperaturen im Bereich von 30 bis 110 C behandelt.
Als Reaktionsmedium können inerte Flüssigkeiten wie Paraffine benutzt werden. Niedrige Alkylester der Malonsäure können ebenfalls zur Durch- führung der Reaktion anstelle der Malonsäure oder einer 3-substituierten Malonsäure verwendet werden.
Die Ausbeuten sinken jedoch in diesem Falle etwas ab.
Die Ausbeuten an 4-Hydroxycumarinen hängen von den Versuchsbedingungen, wie Mengenverhältnis der Reaktionsteilnehmer, des Phosphoroxychlorids und Zinkchlorids sowie der Temperatur ab. Bei niedrigen Temperaturen verläuft die Reaktion langsam, während die Bildung von Nebenprodukten gering ist. Umgekehrt verläuft bei höheren Temperaturen die Reaktion schneller. Es fallen aber mehr Nebenprodukte an.
Wird das Verfahren mit Phenol und Malonsäure durchgeführt, so erhält man Ausbeuten von 60 /o der Theorie in Form eines halbwegs reinen 4-Hydroxycumarins mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 206 C. Das Verfahren kann in diesem Falle in einer Stufe durchgeführt werden. Die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionsteilnehmer oder der Kondensierungsmittel kann je nach Belieben ge ändert werden. Eine Mischung von Phosphoroxychlorid und wasserfreiem Zinkchlorid kann zunächst mit oder ohne Erhitzen gerührt werden, worauf die Zugabe der Reaktionsteilnehmer und das Erhitzen, wie üblich, erfolgt. Es liegt im Können des Fachmannes, die Ausbeuten durch Veränderung der Reaktionsbedingungen zu verbessern. Es lässt sich vor allen Dingen die umgesetzte Malonsäure aus der wässrigen sauren Flüssigkeit wiedergewinnen.
Wenn substituierte Phenole, wie Kresole oder mehrkernige Phenole, z. B. Naphthole, verwendet werden, so sind die Ausbeuten an Cumarin für gewöhnlich höher.
Das Ergebnis der Reaktion ist in Ansehung der Fülle von theoretischen Möglichkeiten überraschend. Das erfindungsgemässe Verfahren ist einfacher als das vorstehend unter Nr. 4 bezeichnete bekannte Verfahren. Gemäss letzterem müssen die als Zwischenprodukte anfallenden Diphenolmalonate durch Kondensation von Phenolen und Malonsäuren hergestellt werden und erst daraufhin können die Reaktionsprodukte der Wirkung von Aluminiumchlorid bei Temperaturen über 160 C unterworfen werden.
Als aromatische Hydroxy-oder Mercapto-Verbindungen, repräsentiert durch die Formel II, kön- nen Phenol, Kresol, z. B. o-Kresol, m-Kresol und p-Kresol, ausserdem Xylenol, z. B. 2 : 5-Dimethyl- Phenol, ce-Naphthol, ss-Naphthol, Thymol, Thiophenol, benützt werden.
Als Malonsäurekomponent (Formel III) lassen sich, von der unsubstituierten Malonsäure abgesehen, Alkylmalonsäure, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Hexyl-und Octylmalonsäuren, verwenden.
Ebenso kommen aber auch Arylmalonsäuren, z. B.
Phenylmalonsäure, in Betracht. Die entsprechenden anderen Alkylester der Malonsäuren sind naturlich ebenfalls velwendbar.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Teile in Gewichtsteilen und die Teile pro Volumen (Volumteile) in Gramm pro Milli-Liter angegeben.
Beispiel I
4-Hydroxycumarin
9, 4 Teile Phenol und 10, 4 Teile Malonsäure werden mit 27, 5 Teilen pro Volumen von Phosphoroxychlorid und 27, 3 Teilen wasserfreiem Zinkchlorid unter Rühren 12 Stunden lang auf 70 bis 75 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und mit Eis und Wasser zersetzt. Man lässt sie einige Zeit stehen. Der sich ergebende Feststoff wird auf der Nutsche abfiltriert, mit Wasser gewaschen und durch Lösen in l Öliger Natriumhydroxydlösung (Natriumcarbonat oder Bicarbonatlösungen können ebenfalls benutzt werden) gereinigt, sodann filtriert. Das 4-Hydroxycumarin wird mit Salzsäure ausgefällt. Die Ausbeute an 4-Hydroxycumarin, welches einigermassen rein ist und einen Schmelzpunkt von 202 bis 206 besitzt, ist 9, 3 Teile (57 /o).
Bei der Kristallisation aus Wasser oder verdünn- tem Alkohol, unter Verwendung von Tierkohle, wird ein reines 4-Hydroxycumarin eines Schmelzpunktes von 209 bis 210 gewonnen. Die originalessigsaure Mutterflüssigkeit gibt beim Stehen noch etwas 4-Hy droxycumarin.
Beispiel 2
4-Hydroxycumarin
9, 4 Teile Phenol und 10, 4 Teile Malonsäure werden mit 28 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 42 Teilen wasserfreien Zinkchlorids unter Rühren 35 Stunden lang auf 60 bis 65 C erhitzt.
Das Reaktionsprodukt wird abgekühlt, mit Eis und Wasser zersetzt und einige Zeit stehengelassen. Der gewonnene Feststoff wird auf der Nutsche abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in 10"/eiger Natriumbicarbo- natlösung gelöst, filtriert und angesäuert. Ausbeute an 4-Hydroxycumarin eines Schmelzpunktes von 204 bis 206 C ist 9, 7 Teile (60 /o). Die Kristallisation aus Wasser oder verdünntem Alkohol ergibt reines 4-Hydroxycumarin eines Schmelzpunktes von 209 bis 210 C.
Beispiel 3
4-Hydroxycumarin
12, 3 Teile Phenol und 21 Teile Diäthylmalonat werden mit 36 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 53, 5 Teilen wasserfreiem Zinkchlorid 32 Stunden lang unter Rühren auf 65 bis 70 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Eis und Wasser zersetzt und einige Stunden stehengelassen. Der gewonnene teigige Feststoff wird abfiltriert, gewaschen, mazeriert, und zwar zunächst mit Ather und sodann mit 10 feiger Natriumcarbonatlösung. Der Natriumcarbonatextrakt wird von der Mischung getrennt, durch Erhitzen auf dem Wasserbad von Ather befreit, abgekühlt und filtriert. Das 4-Hydroxycumarin wird mit Salzsäure ausgefällt. Bei Kristallisation aus Wasser oder verdünntem Alkohol wird das 4-Hy droxycumarin eines Schmelzpunktes von 209 bis 21 Ou C erhalten.
Beispiel 4
4-Hydroxycumarin
10, 7 Teile Phenol, 11, 85 Teile Malonsäure,
32 Volumteile Phosphoroxychlorid, 49, 2 Teile wasserfreies Zinkchlorid und 16 Volumteile eines flüssigen Paraffins werden 27 Stunden unter Rühren auf 60 bis 65 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und mit Eis und Wasser zersetzt. Die sich ausscheidenden Festteile werden filtriert und zunächst mit Wasser und sodann mit Petroleum äther (Siedepunkt 60 bis 80 C) gewaschen. Der Feststoff wird durch Lösen in heisser 5'0/piger Natriumbicarbonatlösung gereinigt, filtriert, sodann erfolgt Ansäuerung mit Salzsäure.
Die Ausbeute ist 9, 07 Teile eines Schmelzpunktes von 204 bis 207 C (49, 2 I/o,). Die Kristallisation aus Wasser ergibt reines 4-Hydroxycumarin eines Schmelzpunktes von 209 bis 210 C.
Beispiel 5 7-Methyl-4-hydroxy-cumarin
5, 4 Teile m-Kresol und 5, 2 Teile Malonsäure werden mit 14 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 13, 6 Teilen wasserfreien Zinkchlorids 12 Stunden lang unter Rühren auf 70 bis 75 C erhitzt. Es wird abgekühlt und mit Eis und Wasser zersetzt, sodann einige Zeit stehengelassen. Der sich ergebende Feststoff wird in heisser l iger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Verunreinigungen werden abfiltriert.
Die Ausfällung erfolgt mit Salzsäure. Das gewonnene 7-Methyl-4-hydroxy-cumarin fällt in einer Ausbeute von 5, 72 Teilen (65 /o) an. Bei Kristallisation aus Eisessig besitzt der gewonnene Stoff einen Schmelzpunkt von 222-223 C.
Beispiel 6
4-Hydroxy-5 : 6-benzo-cumarin
7, 2 Teile ss-Naphthol und 5, 2 Teile Malonsäure werden mit 18 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 26 Teilen wasserfreiem Zinkchlorid 9 Stunden lang unter Rühren auf 70 bis 75 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Eis und Wasser zersetzt. Man lässt einige Zeit stehen. Der abgeschiedene Feststoff wird abgenutscht, gewaschen, in 10 feiger Natriumbicarbonatlösung gelöst und filtriert. Das 4-Hydroxy-5 : 6-benzo-cumarin wird mit Salzsäure ausgefällt. Die Ausbeute ist 9, 8 Teile (92, 4 /o). Die Kristallisation aus Alkohol ergibt reines Cumarin eines Schmelzpunktes von 278 bis 279 C.
Beispiel 7
4-Hydroxy-5-methyl-8-isopropyl-cumarin
7, 5 Teile Thymol und 5, 2 Teile Malonsäure werden mit 23 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 20, 5 Teilen wasserfreiem Zinkchlorid 9 Stunden lang unter Rühren auf 70 bis 75 C erhitzt. Nach der Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Eis und Wasser zersetzt. Der gewonnene klebrige Feststoff wird unter Verwendung von frischem Wasser auf dem Wasserbad mazeriert. Es wird ein körniger Feststoff gewonnen. Es wird auf der Nutsche abgesaugt, gewaschen, in 10 /oiger Natriumbicarbonatlösung gelöst und filtriert.
Das mit Salzsäure ausgefällte 4-Hydroxy-5-methyl-8-isopropyl-cumarinfallt in einer Ausbeute von 5, 62 Teilen (53, 4 < '/o) an und besitzt nach Kristallisation aus verdünntem Methanol einen Schmelzpunkt von 222 bis 225 C.
Beispiel 8
3-n-Butyl-4-hydroxy-cumarin
2, 55 Teile Phenol, 4, 34 Teile n-Butyl-malonsäure werden mit 12, 4 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 11, 1 Teilen wasserfreien Zinkchlorids unter Rühren 9 Stunden lang auf 70 bis 75 C erhitzt. Abkühlen, Zersetzen mit Eis und Wasser, erhitzen auf dem Wasserbad. Nach einiger Zeit wird der Feststoff abgenutscht, gewaschen und aus Alkohol kristallisiert. Ausbeute 3, 72 Teile (60, 8 11/o). Der Schmelzpunkt des reinen 3-n-Butyl-4-hydroxy-cumarins ist 159 bis 160 C.
Beispiel 9
3-n-Octyl-4-hydroxy-cumarin
Eine Mischung von 2, 54 Teilen Phenol, 5, 84 Teilen von n-Octylmalonsäure, 7, 5 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 8 Teilen wasserfreiem Zink werden 10 Stunden unter Rühren auf 70 bis 75 C erhitzt und sodann 3 Stunden auf 80 bis 90 C erhitzt. Es wird abgekühlt, mit Eis und Wasser und zum Schluss durch Erhitzen auf einem kochenden Wasserbad zersetzt. Der entstehende pastöse Feststoff wird abgenutscht, gewaschen und aus leicht verdünntem Methanol kristallisiert. Ausbeute 3, 4 Teile (46 /o), Schmelzpunkt 143 bis 144 C.
Beispiel 10
3-Phenyl-4-hydroxy-cumarin
2, 3 Teile Phenol und 4, 41 Teile Phenylmalonsäure werden mit 11, 2 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 10 Teilen wasserfreien Zinkchlorids unter Rühren 18, 5 Stunden auf 60 bis 65 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Eis und Wasser und schliesslich durch Erhitzen auf dem Wasserbad zersetzt. Der entstehende Feststoff ergibt nach Kristallisation aus Alkohol 4, 3 Teile (73, 8 /o) an Ausbeute des reinen 3-Phenyl-4-hydroxy-cumarin eines Schmelzpunktes von 234 bis 235 C.
Beispiel 11 1-Thio-4-hydroxy-cumarin
5, 6 Teile Thiophenol und 5, 2 Teile Malonsäure werden mit 13, 8 Volumteilen Phosphoroxychlorid und 17 Teilen wasserfreien Zinkchlorids unter Rüh- ren 8 Stunden lang auf 70 bis 75 C erhitzt. Es wird abgekühlt, mit Eis und Wasser zersetzt und einige @@@ @@@@@@@@@@@@@@@ @@@ @@@@ @@@@@@@@@@@@ @@@ @@@@@@@@@@@ wird abfiltriert, gewaschen und in 10 %igem Natriumbicarbonat gelöst. Es wird wiederum abfiltriert und aus dem Filtrat wird mit Salzsäure das 1-Thio- 4-hydroxy-cumarin ausgefällt. Die Kristallisation aus Wasser ergibt ein reines Cumarin eines Schmelzpunktes von 209 bis 210"C.
Nach den beschriebenen Verfahren können die nachstehend aufgeführten 4-Hydroxycumarine hergestellt werden.
Claims (1)
- ¯C 8-Methyl-4-hydroxy-cumarin (aus o-Cresol und Malonsäure) Smp. 231-232 6-Methyl-4-hydroxy-cumarin (aus p-Cresol und Malonsäure) Smp. 252-253 5, 8-Dimethyl-4-hydroxy-cumarin (aus 2, 5-Dimethylphenol und Malonsäure) Smp. 261-262 4-Hydroxy-7 :8-benzo-cumarin (aus a-Naphthol und Malonsäure) Smp. 284-285 3-Äthyl-4-hydroxy-cumarin (aus Phenol und Athyldiathyl- malonat) Smp. 158-159 3-n-Propyl-4-hydroxy-cumarin (aus Phenol und n-Propylmalon säure) Smp. 139-140 3-n-Hexyl-4-hydroxy-cumarin (aus Phenol und n-Hexyl-malon säure) Smp. 154-155 PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxycumarinen der Formel : EMI4.1 vr va ata Ar ein gegebenenfalls alkylsubstituierten ortho Arylen-Rest, R Wasserstoff, ein Alkylrest oder ein Arylrest, und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine mindestens an einer Ortho-Stellung freie aromatische Verbindung der Formel :Ar-X-H (II) mit einer Malonsäure der Formel : EMI4.2 oder einem niedrigen Alkylester einer solchen Malonsäure in Gegenwart einer Mischung von Phosphoroxychlorid und wasserfreiem Zinkchlorid bei Tem- peraturen von 30 bis 110 C behandelt.UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine aromatische Mercaptoverbindung der Strukturformel Ar-S-H (II) mit einer Malonsäure der Formel : EMI4.3 umsetzt.2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als inerte Reaktionsflüssigkeit einen flüssigen Kohlenwasserstoff verwendet.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH7338859A CH383993A (de) | 1959-05-20 | 1959-05-20 | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxycumarinen |
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