CH384587A - Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Sulfonamide der Formel I,
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 worin R ein Halogenatom oder eine niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet, und welche als 4'-substituierte   7-Oxo-5-(3'-sulfamyl-phenyl)-5-      hydroxy -6,7-      dihydro-5H-pyrrolor3,4-b]pyridine    bezeichnet werden, ausgezeichnete diuretische und saluretische Wirksamkeit besitzen. Hierbei ist das Mengenverhältnis der ausgeschiedenen Ionen sehr günstig, indem die ausgeschiedene Menge an Kaliumionen gering ist im Vergleich zu derjenigen an Natriumionen. Der starken Natriumionenausscheidung entspricht anderseits eine starke Ausscheidung von   Chlorionen    sowie von Wasser.



   Man stellt die oben definierten Verbindungen her, indem man eine Verbindung der Formel II,
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 worin Y ein Chlor- oder Bromatom oder die Aminogruppe, Z ein   Chlor-oder    Bromatom oder die Aminogruppe bedeuten bzw. eine ihrer tautomeren Formen mit Ammoniak in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels umsetzt.



   Substituierte Pyridin-2-carbonsäuren der Formel II können jedoch auch in ihrer tautomeren Ringformel vorliegen.



   Ausgangsstoffe der Formel II kann man z. B. ausgehend von Halogenbenzolen, Alkylbenzolen oder Alkoxybenzolen einerseits und Chinolinsäureanhydrid anderseits erhalten.



   Durch Kondensation solcher Reaktionskomponenten nach Friedel-Crafts erhält man 4'-Halogen-,    4'-Alkyl- oder 4'-Alkoxy-benzoylpyridin-2-carbon-    säuren. 4'-substituierte Benzoylpyridin-carbonsäuren erhält man z. B. auch durch Umsetzung von 4-substituierten   Phenylsnagnesiumhalogeniden    mit Chinolinsäureanhydrid. Solche 4'-substituierte Benzoylpyridin-carbonsäuren werden in 3'-Stellung nitriert.



  Durch Reduktion der erhaltenen 4substituierten 3'-Nitro-benzoyl-pyridin-carbonsäuren, Diazotierung der erhaltenen 3'-Aminoverbindungen und Zersetzung der Diazoniumhalogenide mit Schwefeldioxyd in Gegenwart von Kupfersalzen, wie Cuprichlorid oder Cupribromid, erhält man 4'-substituierte   (3r-Halogen-    sulfonyl-benzoyl)-pyridincarbons äuren. Diese werden z. B. mit Ammoniak zu 4'-substituierten (3'-Sulfamylbenzoyl)-pyridincarbonsäuren umgesetzt, welche man ihrerseits durch Behandlung mit Mineralsäurehalogeniden, z. B. Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid über die entsprechenden tautomeren Carbonsäurechloride in Halogenlactone als Ausgangs stoffe überführen kann.

   Man kann aber auch die obengenannten Halogensulfonylverbindungen direkt durch Behandlung mit Mineralsäurehalogeniden in Lactone, die zu den Ausgangsstoffen der Formel II tautomer sind, überführen.  



   Mit dieser Aufzählung sind die Möglichkeiten zur Herstellung geeigneter Ausgangsstoffe der Formel II nach an sich bekannten Methoden noch keineswegs erschöpft.



   Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile Ge  wichtsteile;    diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel a) In 600 Teile Chlorbenzol werden 100 Teile fein gepulvertes Chinolinsäureanhydrid eingetragen, hierauf 182 Teile Aluminiumchlorid unter Rühren hinzugefügt, die Mischung auf   95O    erwärmt und 4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Man behandelt den dunklen Niederschlag vorsichtig mit Eis und Salzsäure, nutscht den erhaltenen Niederschlag ab, löst ihn in verdünnter Lauge und fällt ihn wieder mit Salzsäure aus. Dann kristallisiert man ihn aus Äthanol um und erhält so die   3-(4'-Chlor-benzoyl)-picolin-    säure in hellgelben Kristallen vom Schmelzpunkt   157,5-158,5"    (unter Zersetzung).    b)    26 Teile 3-(4'-Chlor- benzoyl)-picolinsäure werden in 400 Teilen Schwefelsäure-monohydrat gelöst.

   Die Lösung wird auf 5o gekühlt und bei dieser Temperatur werden 15 Teile Nitriersäure (500/0 Gehalt an HNO3) zugetropft, worauf man unter Rühren die Temperatur der Mischung langsam auf Zimmertemperatur ansteigen lässt. Dann giesst man die Mischung auf viel Eis und neutralisiert die überschüssigen Mineralsäuren mit Natriumcarbonat, wobei das gelbe Rohprodukt auskristallisiert. Dieses wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert.

   Man erhält die 3-(4'-Chlor-3'-nitrobenzoyl)-picolinsäure in blassgelben Kristallen, die bei   160-160,5"    unter Zersetzung schmelzen. c) 54 Teile   3-(4'-ChIor-3'-nitro-benzoyl)-picolin-    säure werden als Lösung des Natriumsalzes in 400 Teilen Wasser zu einer siedenden Mischung von 90 Teilen gemahlenen Gusseisenspähnen in 350 Teilen Wasser und 42 Teilen konzentrierter Salzsäure im Laufe von 2 Stunden bei Siedetemperatur zugetropft und das Ganze weitere   l1/2    Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 300/oiger Natronlauge phenolphthaleinalkalisch gestellt. Dann wird es genutscht und das Nutschgut mit kochendem Alkohol ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden auf etwa 100 Volumteile eingeengt und mit konzentrierter Salzsäure schwach angesäuert.

   Das ausgeschiedene Rohprodukt wird abgenutscht, gewaschen, getrocknet und aus Alkohol umkristallisiert, wobei man die   3-(4'-Chlor-3'-amino-benzoyl)-picolinsäure    vom Smp.



     177-178     (unter Zersetzung) erhält. d) 18,5 Teile   3 - (4' - Chlor- 3' - amino-benzoyl)-    picolinsäure werden in 120 Teilen Eisessig und 10 Teilen Wasser suspendiert und durch Zusatz von 27 Teilen konzentrierter Salzsäure gelöst, die Lösung auf   10     gekühlt und bei   10-15     12,5 Teile 400/oiger Natriumnitritlösung zugetropft. 10 Minuten nach beendigter Zugabe der Nitritlösung wird die klare Diazolösung in eine durch Mischen von 100 Teilen einer   300/oigen    Lösung von Schwefeldioxyd in Eisessig und einer Lösung von 2 Teilen Kupfer-IIchloridhydrat in 2 Teilen Wasser bereitete Suspension eingegossen, wobei unter Erwärmung und Aufschäumen die Umsetzung erfolgt.

   Sobald keine Diazoverbindung mehr nachweisbar ist, wird die dunkelgrüne Lösung mit kaltem Wasser versetzt und die erhaltene grüne Suspension abgenutscht, wobei man die auf der Nutsche befindliche rohe 3-(4'-Chlor-3'  chlorsulfonyl-benzoyl)-picolinsäure    soweit als möglich trocken saugt. e) 22 Teile rohe   3 - (4' - Chlor-3'-chlorsulfonyl-    benzoyl)-picolinsäure werden in 200 Teilen Thionylchlorid suspendiert, wobei Salzsäureentwicklung stattfindet. Man erhitzt die Mischung während einer Stunde zum Sieden unter Rückfluss, dampft hierauf das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum ab und trägt den dunkelgrünen Rückstand unter Eiskühlung in eine Mischung aus 64 Teilen Ammoniak und 24 Teilen Äthanol ein.

   Die Lösung wird zur Entfernung von Kupferionen, die von der vorangehenden Stufe herrühren, mit einem Überschuss von Ammoniumsulfid versetzt, das ausgefallene Kupfersulfid abgenutscht und das Filtrat eingeengt. Die sich nach einiger Zeit bildenden Kristalle werden aus 500/oigem wässrigem Alkohol umkristallisiert, wobei man das   7 - Oxo-5-(3 ¯sulf amyl-4'-chlorphenyl)-5-hydroxy-6 7-      dihydro-5H-pyrrolo[3      4-blpyridin    als weisses kristallines Produkt erhält, dessen Schmelzpunkt bei 236 bis   237O    (unter Zersetzung) liegt, jedoch von der Art des Aufheizens ziemlich abhängig ist.



   In analoger Weise wird hergestellt:   7-Oxo-5-(3'-    sulfamyl - 4' -   bromphenyl)-5-hydroxy-6,7-dihydro-5H-      pyrrolo[3 ,4-b]pyridin.      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Formel I, EMI2.1 worin R ein Halogenatom oder eine niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, EMI2.2 worin Y ein Chlor- oder Bromatom oder die Aminogruppe, Z ein Chlor- oder Bromatom oder die Aminogruppe bedeuten bzw. eine ihrer tautomeren Formen mit Ammoniak in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels umsetzt.