CH385227A - Verfahren zur Herstellung von Reserpsäureestern - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung von     Reserpsäureestern       Im Schweizer Patent Nr. 334 151 wird unter an  derem die Herstellung von     Reserpsäurealkylestern,       deren     Hydroxylgruppe        mit    organischen     Carbon-          säuren        verestert    ist, und deren     Salze    beschrieben.

      Gegenstand der Erfindung ist nun die Herstellung von     Reserpsäurealkylestern    der Formel  
EMI0001.0011     
    worin     R1    für eine     Alkylgruppe    mit 1-5 Kohlenstoff  atomen und     R,    und     R3    für Wasserstoff oder     Alkyl-          gruppen    mit 1-5     Kohlenstoffatomen    und einer der  Reste R4 und     R",    für Wasserstoff und der andere für  eine     Alkoxygruppe    mit 1-5     Kohlenstoffatomen    oder  eine     Dialkylaminogruppe,

      deren     Alkylreste    1-5       Kohlenstoffatome        enthalten,    stehen.  



  Die neuen Ester besitzen eine dem     Reserpin     vergleichbare ausgeprägte sedativ-hypnotische Wirk-         samkeit,    jedoch sind sie weniger blutdrucksenkend  wirksam.  



  Die neuen Ester lassen sich nach an sich be  kannten Methoden erfindungsgemäss herstellen,  indem man einen     Reserpsäurealkylester        mit    einer  freien     Hydroxylgruppe,    dessen     Aikylrest    1-5 Kohlen  stoffatome besitzt, besonders den     Reserpsäuremethyl-          ester,    mit einer     Benzoesäure    der Formel  
EMI0001.0035     
    worin X eine     Dialkylaminogruppe,    deren     Alkylreste     1-5     Kohlenstoffatome    besitzen, oder einen durch  Reduktion in die     NH2    Gruppe     überführbaren    Rest  bedeutet,

   oder einem ihrer funktionellen Säure-         derivate,    wie dem     Anhydrid    oder dem     Halogenid,     z. B. dem     Chlorid,    verestert und, falls man einen     Di-          ester    mit einem in die     NH2    Gruppe     überführbaren     Rest erhält, diesen Rest zur     NH2    Gruppe reduziert.      Die     Veresterung    wird zweckmässig in Anwesen  heit von     Verdünnungs-    und bzw. oder     Veresterungs-          mitteln    durchgeführt, wie in Gegenwart säurebinden  der Mittel, z. B.

   Alkali- oder     Erdalkalicarbonaten     oder starken organischen Basen, z. B.     tert.    Aminen,  wie     Pyridin    oder     Collidin.    Dabei kann man die Aus  gangsstoffe auch     in    Form ihrer     Salze    verwenden.

      Die     nachträgliche    Umwandlung der durch Re  duktion in die     NH.-        Gruppe        überführbaren    Reste  muss natürlich unter solchen Bedingungen durch  geführt werden, die weder die     Carboalkoxygruppe     noch die     Benzoyloxygruppe    spalten oder eine Um  lagerung besonders in     3-Stellung    des     Reserpsäure-          skeletts    bewirken.

   Als durch Reduktion in die pri  märe     Aminogruppe    umwandelbarer Rest sollen in  erster Linie die Nitrogruppe, ferner die     Alkoxy-          carbonyl-    oder die     Benzyloxycarbonylaminogruppen,     z. B. die     Methoxy-    oder     Äthoxycarbonylamino-          gruppe,    genannt werden. So kann man die     Nitro-          gruppe    mit     katalytisch    aktiviertem Wasserstoff in an  sich bekannter Weise reduzieren.

   Nimmt man diese  Reduktion in Gegenwart eines     aliphatischen    Aldehyds  oder     aliphatischen        Ketons    vor, so erhält man eine       alkylierte        Aminogruppe.    Als Aldehyde lassen sich       Alkanale    mit 1-5     Kohlenstoffatomen,    wie Form  aldehyd, vorzugsweise in einer     wässrigen,    20 bis       40%igen,        in        erster        Linie        ungefähr        37%igen        Lö-          sung,

          Acetaldehyd    oder     Propionaldehyd    verwenden.  Dabei erhält man     direkt    tertiäre     Aminogruppen,    wie  die     Dimethylamino-    oder     Diäthylaminogruppe.    Ver  wendet man jedoch bei dieser Reduktion     Dialkyl-          ketone,    z. B. Aceton oder     Methyläthylketon,    erhält  man vorzugsweise sekundäre     Aminogruppen.    Man  kann aber auch     Aminogruppen    nachträglich in eine  sekundäre oder tertiäre     Aminogruppe    umwandeln.

    Dies lässt sich in an sich bekannter Weise mit     Alky-          lierungsverfahren    durchführen. So lässt sich eine       unsubstituierte        Arninogruppe    durch     katalytische    Hy  drierung in     Gegenwart    einer     wässrigen    Formaldehyd  lösung in die     Dimethylaminogruppe    überführen. Ver  wendet man Aceton, so erhält man auf die nämliche  Weise eine     Isopropylaminogruppe.    Man kann aber  auch mit einem Aldehyd die     Schiffsche    Base herstel  len, welche sich dann reduzieren lässt.

      Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen       Diester    in freier Form oder als Salze. Letztere lassen  sich aus den freien Estern durch Umsetzung mit an  organischen oder     organischen    Säuren, wie Halogen  wasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure,  Salpetersäure, Essigsäure,     Propionsäure,    Zitronen  säure, Milchsäure,     Oxalsäure,    Bernsteinsäure, Äpfel  säure, Weinsäure, Ascorbinsäure,     Methansulfonsäure,          Äthansulfonsäure,        Oxyäthansulfonsäure,        Benzoe-          säure,        Salicylsäure,

          p-Aminobenzoesäure    oder     To-          luolsulfonsäure,    gewinnen. Aus den     Salzen    können  die neuen Ester in freier Form, z. B. durch Behan  deln ihrer Lösung mit     Silbercarbonat,    wieder erhalten  werden. Dabei können je nach den Bedingungen der  Salzbildung     und(oder    der Anzahl der     salzbildenden       Gruppen Mono-, Bis- oder     Polysalze    erhalten wer  den. Die neuen     Salze        können    auch als Hydrate, z. B.

         Hemihydrate,    Monohydrate,     Sesquihydrate    oder Poly  hydrate, kristallisieren.  



  In den nachfolgenden Beispielen besteht zwischen  Gewichtsteil und     Volumteil    die gleiche Beziehung  wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die  Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.    <I>Beispiel 1</I>  Eine Lösung von 9,68 Gewichtsteilen     2-Methoxy-          5-nitrobenzoesäure    in 100     Volumteilen        Thionyl-          chlorid    wird 1 Stunde am     Rückfluss    gekocht.

   Dann  destilliert man das überschüssige     Thionylchlorid     unter vermindertem Druck ab und fügt unter fort  laufendem     Abdestillieren    verschiedene Male je 75       Volumteile        Toluol    zu, wodurch auch die letzten Reste       Thionylchlorid    entfernt werden. Das so erhaltene  rohe     2-Methoxy-5-nitrobenzoylchlorid        schmilzt    bei  85,5-87,5 .

   Man fügt dieses Säurechlorid zu einer  gesättigten Lösung von 16,59 Gewichtsteilen     Reserp-          säuremethylester    in 100     Volumteilen    trockenem       Pyridin    und rührt, bis sich alle festen Teile gelöst  haben, lässt bei Raumtemperatur über Nacht stehen,  giesst die     Pyridinlösung    in 1200     Volumteile    Wasser,  dekantiert das Wasser von den ausgefallenen gummi  artigen Anteilen ab und fügt zur Kristallisation  Methanol zu.

   Nach dem     Umkristallisieren    aus Me  thanol schmilzt der 18 - O - (2' -     Methoxy    -     5'-nitro-          benzoyl)-reserpsäuremethylester    bei 242-244 .  



  Eine Lösung von 2,59 Gewichtsteilen dieses  Esters in 300     Volumteilen        95Q/oigem    Äthanol wird       in        Gegenwart        von        0,5        Gewichtsteilen        10%igem     Palladium auf     Tierkohle-Katalysator    mit Wasser  stoff bei atmosphärischem     Druck        reduziert.    Die Re  aktionsmischung wird filtriert,

   das Filtrat unter ver  mindertem     Druck    eingedampft und der     gummiartige     Rückstand in Methanol     aufgenommen.    Man lässt die  Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehen,  filtriert die Kristalle ab und kristallisiert sie aus  Methanol um. Der so erhaltene kristalline     18-0-(2'-          Methoxy    -     5'-        aminobenzoyl)    -     reserpsäuremethylester     enthält 1     Mol    Methanol und schmilzt bei 148-151 .

    <I>Beispiel 2</I>  Zu einer Mischung von 27,5 Gewichtsteilen       Reserpsäuremethylester    in 275     Volumteilen    trocke  nem     Pyridin    gibt man 20,6 Gewichtsteile (200/0       Lberschuss)    3 -     Dimethylamino    - 6 -     methoxybenzoyl-          chlorid-hydrochlorid    unter Rühren und in einer Stick  stoffatmosphäre zu. Man lässt die     Reaktionsmischung     18 Stunden bei 20-25  stehen, giesst unter gutem  Rühren langsam in 2750     Volumteile    Eiswasser und  filtriert.

   Den Rückstand wäscht man mit Wasser,  nimmt ihn in 126     Volumteile        Methylenchlorid    auf  und     filtriert    die Lösung über eine Kolonne von 25  Gewichtsteilen     Magnesium-Aluminiumsilikat.    Man  wäscht die Kolonne mit ungefähr 190     Volumteilen          Methylenchlorid    nach, dampft die vereinigten Methy-           lenchloridlösungen    zur Trockne ein und nimmt     in     100     Volumteile    Methanol auf.

   Der so erhaltene       18-0-(2'-Methoxy-5-dimethylamino-benzoyl)-reserp-          säuremethylester        schmilzt    bei 145-150 .  



  In analoger Weise, ausgehend von     3,5-Bis-di-          methylamino-benzoylchlorid-hydrochlorid,    erhält man    den     18-0-(3',5'-Bis-dimethylamino-benzoyl)-reserp-          säuremethylester    vom F. 260-261 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von Reserpsäurealkyl- estern der Formel EMI0003.0014 worin R1 für eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoff atomen und R2 und R3 für Wasserstoff oder Alkyl- gruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen und einer der Reste R4 und R,

   für Wasserstoff und der andere für eine Alkoxygruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe, deren Alkylreste 1-5 Kohlenstoffatome enthalten, stehen, dadurch gekenn zeichnet, dass man einen Reserpsäurealkylester mit einer freien Hydroxylgruppe, dessen Alkylrest 1-5 Kohlenstoffatome besitzt, mit einer Benzoesäure der Formel EMI0003.0035 worin X eine Dialkylaminogruppe,

   deren Alkylreste 1-5 Kohlenstoffatome besitzen, oder einen durch Reduktion in die NH2 Gruppe überführbaren Rest bedeutet, oder einem ihrer funktionellen Säure derivate verestert und, falls man einen Diester mit einem in die NH2-Gruppe überführbaren Rest erhält, diesen Rest zur NH2-Gruppe reduziert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man den Reserpsäuremethylester als Ausgangsstoff verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch 1 und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Reserpsäuremethylester mit 3,5-Bis-dimethylamino- benzoesäure oder einem funktionellen Säurederivat davon verestert. PATENTANSPRUCH 11 Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 erhaltenen Verbindungen der For mel EMI0003.0055 worin R, und R3 für Wasserstoff stehen, zur Her stellung von Verbindungen obiger Formel,

   worin EMI0003.0058 für einen Mono- oder Dialkylaminorest mit 1-5 C-Atomen in, den Alkylresten steht, dadurch gekenn zeichnet, dass man die genannten freien Amino- verbindungen alkyliert.