CH385837A - Verfahren zur Darstellung von neuen Estern von Steroiden - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Darstellung von neuen Estern von Steroiden    Die vorliegende     Erfindung    bezieht sich auf ein  Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von  Steroiden, welche eine oder zwei     Hydroxylgruppen     enthalten, mit     Nicotinsäure.    Nach dem erfindungs  gemässen     Verfahren    werden derartige Steroide mit       Nicotinsäure    bzw.

   deren funktionellen Derivaten, wie       Nicotinsäureanhydrid    oder     Nicotinsäurehalogeniden,     letztere     vorzugsweise    in Form ihrer     halogenwasser-          stoffsauren        Salze,    wie z. B.     Nicotinsäurechloridhydro-          chlorid    verestert. In diesem Falle wird die     Vereste-          rung    in Gegenwart säurebindender Mittel, wie ter  tiäre Basen, z. B.     Pyridin,        Chinolin,        Dimethylanilin     oder dergleichen, durchgeführt.

   Bei Verwendung von       Nicotinsäure    zur     Veresterung    wird sie zweckmässig in       Gegenwart    wasserentziehender Mittel, wie     Phosphor-          oxychlorid,    sowie säurebindender Mittel, insbesondere  von tertiären Basen, wie     Pyridin,        Chinolin,        Dimethyl-          anilin    und ähnlichen, ausgeführt.

   Bei Anwendung von       Nicotinsäureanhydrid    kann die Umsetzung zweck  mässig unter Zusatz     inerter    Lösungsmittel, wie     Alkyl-          benzole,    Halogenbenzole, Chloroform,     Trichloräthy-          len,    Benzol und anderen, ausgeführt werden.  



  Als Ausgangsstoffe für das     erfindungsgemässe     Verfahren     kommen    Steroide     mit    1 oder 2     Hydroxyl-          gruppen,    wie z. B. Testosteron,     Östron,        Östradiol     und     Cortison    oder dergleichen, in Betracht.  



  Die erfindungsgemäss     erhältlichen    neuen     Nico-          tinsäureester,    wie     Testosteron-17-nicotinsäureester,          Östron-3-nicotinsäureester,        Östradiol-3,17-bis-nicotin-          säureester    und schliesslich     Cortison-21-nicotinsäure-          ester,    zeichnen sich durch beste Verträglichkeit bei       parenteraler    oder     peroraler    Verabreichung sowie eine  lang anhaltende Wirkung aus.

   Zufolge der     Vereste-          rung        mit        Nicotinsäure    können in der Therapie un  bedenklich auch grössere Dosen wie die üblichen ver  abreicht werden, da die Ausscheidung     in    bekannter    Weise durch die im Organismus erfolgende     Methylie-          rung    am     Ringstickstoff    des     Nicotinsäurerestes    in ein  facher Art ablaufen kann.

   Beim     Cortison-21-nicotin-          säureester    ergibt sich     in    bezug auf die Therapie eine  sehr günstige     Beeinflussung    des     Elektrolytstoffwech-          sels,    vor allem was die     Natriumretention    und     Hypo-          kaliämie        betrifft.    Die neuen Verbindungen zeichnen  sich auch durch eine     deutliche    Depotwirkung bei       intramuskulärer    Verabreichung aus, was bei der  Therapie chronischer Erkrankungen des Indikations  gebietes von grosser Bedeutung ist.  



  <I>Beispiel 1</I>       Testosteron-17-nicotinsäureester     14 Gewichtsteile     Nicotinsäureanhydrid    werden in  einem Bade auf 1400 C erwärmt und hierauf 15 Ge  wichtsteile Testosteron zugefügt. Unter oftmaligem       Umrühren    wird der Ansatz 30 Minuten bei dieser  Temperatur gehalten.  



  Nach dem Erkalten wird die     Schmelze    zerkleinert,  mit 500     Volumteilen    Wasser     aufgenommen    und die  entstandene     Nicotinsäure    als auch das überschüssige       Nicotinsäureanhydrid    durch Zugabe von     Natrium-          bicarbonat    in Lösung gebracht. Das Reaktionsprodukt  wird dabei     in    kristallisierter Form     in    einer Menge  von 13,7 Gewichtsteilen gewonnen.

   Nach dem     Um-          kristallisieren    aus Aceton wird der     Testosteron-17-          nicotinsäureester    rein erhalten;     Fp.    = 187-188  C.  Die Verbindung ist     in    verdünnter Salzsäure und  anderen verdünnten Mineralsäuren löslich.  



  <I>Beispiel 2</I>       Testosteron-17-nicotinsäureester     50 Gewichtsteile     Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid     werden in 200     Volumteilen    wasserfreien     Pyridins    ein-      getragen und sodann 70 Gewichtsteile Testosteron  unter Rühren hinzugefügt. Man hält unter weiterem  Rühren eine Stunde auf dem Dampfbad, wobei eine       rötlichgelbe    Lösung erhalten wird.

   Nach dem Erkal  ten wird in 2000     Volumteile    Wasser gegossen und  das Reaktionsprodukt durch Eintragen von     Natrium-          bicarbonat    zur     Abscheidung    gebracht, am Filter ge  sammelt, mit Wasser gewaschen und     getrocknet.    Aus  beute an     Testosteron-17-nicotinsäureester:    66,5 Ge  wichtsteile. Nach dem     Umkristallisieren    aus Aceton       schmilzt    die Verbindung bei 187-188  C und erweist  sich identisch     mit    der nach Beispiel 1 erhaltenen.  



  <I>Beispiel 3</I>       Östron-3-nicotinsäureester     80 Gewichtsteile     Nicotinsäureanhydrid    werden  bei einer Temperatur von 130-140  C zum Schmelzen  gebracht und in die     Schmelze    50 Gewichtsteile     Östron     in Anteilen und unter Rühren eingetragen. Nach einer       Reaktionszeit    von 30 Minuten wird die erhaltene       Schmelze    erkalten gelassen und zerkleinert;     sodann     wird in 5000     Volumteilen    Wasser aufgenommen und  mit     Natriumbicarbonät    versetzt, worauf sich das Re  aktionsprodukt abscheidet, das filtriert, mit Wasser  gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute: 51,5 Ge  wichtsteile.

   Nach dem     Umkristallisieren    aus Aceton  wird der     östron-3-nicotinsäureester    in reiner Form  erhalten.     Fp.    = l98-200  C.  



  <I>Beispiel 4</I>       Östradiol-3,17-bis-nicotinsäureester     150 Gewichtsteile     Nicotinsäureanhydrid    werden  im Bade zum     Schmelzen    gebracht und hierauf bei  einer Temperatur von l25-150  C, vorzugsweise 140  bis 150  C, 50 Gewichtsteile     Östradiol    in Anteilen  und unter Rühren eingetragen.

   Nach halbstündiger       Reaktionszeit    wird die erhaltene zähe     Schmelze    in  1000     Volumteilen    Aceton gelöst, hierauf     mit    3000       Volumteilen    Wasser unter Rühren versetzt und  schliesslich     Natriumbicarbonat        zugefügt;    das kristalli  siert anfallende Reaktionsprodukt     wird    nach mehr  stündigem Stehen am Filter gesammelt,     mit    Wasser  gewaschen und schliesslich getrocknet. Ausbeute - 65  Gewichtsteile.

   Der erhaltene neue     östradiol-3,17-bis-          nicotinsäureester    kann durch     Umkristallisieren    aus  etwa     30D/oigem        wässrigem    Aceton     gereinigt    werden;  er ist     in    verdünnten Mineralsäuren in der     Wärme     löslich.     Fp.    = 150-152  C.  



  <I>Beispiel 5</I>       Östron-3-nicotinsäureester     5     Gewichfsteile        östron    werden mit 10 Gewichts  teilen     Nicotinsäure    vermengt und zu der Mischung  40     Volumteile        wasserfreies        Pyridin    zugefügt.

   Hierauf  werden unter Wasserkühlung 2     Volumteile        Phosphor-          oxychlorid    unter Rühren     zugetropft,    wobei sich zu  nächst eine klare Lösung     bildet,    welche innerhalb  weniger Minuten     kristallin        erstarrt.    Man lässt eine  Stunde bei Raumtemperatur stehen,     trägt    hierauf in    400     Volumteile    Wasser ein, neutralisiert mit Na  triumbicarbonat und sammelt die ausgeschiedenen  Kristalle auf dem Filter, wäscht gründlich mit Wasser  und     trocknet.    Ausbeute:

   6,1 Gewichtsteile     östron-          3,17-bis-nicotinsäureester    vom Schmelzpunkt 198 bis  200  C. Die Verbindung ist mit der     gemäss    Beispiel 3  erhaltenen Verbindung identisch.  



  <I>Beispiel 6</I>       Cortison-21-nicotinsäureester     22,7 Gewichtsteile     Nicotinsäurechlorid-hydrochlo-          rid    werden in 80     Volumteile        Pyridin    eingetragen und  hierauf unter Rühren in kleinen Anteilen 10 Ge  wichtsteile     Cortison    zugefügt.

   Unter geringer Selbst  erwärmung entsteht eine klare Lösung, die nach eini  gen Minuten kristallin     erstarrt.    Nach     eineinhalbstün-          digem    Stehen bei Raumtemperatur wird der Ansatz  in 3000     Volumteile    Wasser eingetragen, mit     Natrium-          bicarbonat        neutralisiert,    das ausgeschiedene Reak  tionsprodukt am Filter gesammelt, mit Wasser ge  waschen und im     Vakuum    über einem Trockenmittel       getrocknet.    Ausbeute: 12 Gewichtsteile.

   Nach dem       Umkristallisieren    aus     wässrigem        Pyridin        wird    der     Cor-          tison-21-nicotinsäureester    in     reiner    Form erhalten.       Fp.    = 240-241  C. In der Wärme ist die neue Ver  bindung in verdünnten Mineralsäuren löslich.  



  <I>Beispiel 7</I>       Cortison-21-nicotinsäureester     In eine     Schmelze    von 20 Gewichtsteilen     Nicotin-          säureanhydrid    trägt man bei Temperaturen von 125  bis 145 C zweckmässig bei 130 C, 5 Gewichtsteile       Cortison    ein und lässt unter Rühren etwa 30 Minuten  reagieren. Die erstarrte und zerkleinerte     Schmelze,     wird in 1000     Volumteile    Wasser eingetragen und bis  zum     Aufhören    der Kohlendioxydentwicklung mit     Na-          triumbicarbonat    versetzt.

   Nach kurzem Stehen werden  die abgeschiedenen Kristalle auf dem Filter gesam  melt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Aus       wässrigem        Pyridin    kann der     Cortison-21-nicotinsäure-          ester    umkristallisiert werden, worauf er bei 240 bis       241     C schmilzt. Ausbeute: 4,5 Gewichtsteile. Die  Verbindung ist identisch mit der gemäss Beispiel 6 er  haltenen Verbindung.  



  <I>Beispiel 8</I>       Cortison-21-nicotinsäureester     5 Gewichtsteile     Cortison    werden mit 10 Gewichts  teilen     Nicotinsäure    vermengt, sodann mit 40     Volum-          teilen        Pyridin        versetzt    und bei Raumtemperatur unter  Rühren 2     Volumteile        Phosphoroxychlorid    eingetra  gen. Man belässt den Ansatz 18-20 Stunden bei etwa  20  C, nimmt sodann     mit    1000     Volumteilen    Wasser  auf, neutralisiert mit     Natriumbicarbonat    und sammelt  die abgeschiedenen Kristalle auf dem Filter.

   Nachdem       Umkristallisieren    aus     wässrigem        Pyridin        gewinnt    man  bis zu 3 Gewichtsteile des     Cortison-21-nicotinsäure-          esters,    welcher auf     Grund    des     Schmelzpunktes    von      240-241  C als auch des     Mischschmelzpunktes    mit  der gemäss Beispiel 6 erhaltenen Verbindung mit  dieser identisch ist. Auch in allen übrigen Eigenschaf  ten     stimmt    der Ester überein.  



  <I>Beispiel 9</I>       Cortison-21-nicotinsäureester     2 Gewichtsteile     Cortison    werden mit 6 Gewichts  teilen     Nicotinsäureanhydrid    vermengt und die Mi  schung in 40     Volumteilen    Chloroform durch dreistün  diges Kochen unter     Rückfluss    zur Reaktion gebracht.  Hierauf wird das Lösungsmittel     abdestilliert,    der  Rückstand mit 200     Volumteilen    Wasser aufgenom  men und durch Zusatz von     Natriumbicarbonat    die       Nicotinsäure    in Lösung gebracht.

   Die     zurückbleibenden     Kristalle werden auf dem Filter gesammelt, gewaschen  und nach dem Trocknen aus     wässrigem        Pyridin    um  kristallisiert. Ausbeute: 2,1 Gewichtsteile     Cortison-          21-nicotinsäureester    vom     Schmelzpunkt    240-241  C.  Die Verbindung ist identisch mit der nach Beispiel 6  erhaltenen Verbindung.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Darstellung von neuen Estern von Steroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man Steroide, welche eine oder zwei Hydroxylgruppen enthalten, mit Nicotinsäure verestert. . UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man zur Veresterung funktionelle Derivate der Nicotinsäure verwendet. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man als funktionelles Derivat der Nicotinsäure Nicotinsäureanhydrid verwendet. 3.

   Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man als funktionelles Derivat der Nicotinsäure ein Nicotinsäurehalogenid in Form sei nes halogenwasserstoffsauren Salzes verwendet. 4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch ge- kennzeichnet, dass man als funktionelles Derivat der Nicotinsäure Nicotinsäurechloridhydrochlorid verwen det. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Veresterung mit Nicotin- säure in Gegenwart wasserentziehender Mittel aus führt. 6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch ge kennzeichnet, dass man als wasserentziehendes Mit tel Phosphoroxychlorid verwendet. 7. Verfahren nach den Unteransprüchen 3, 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Veresterung in Gegenwart säurebindender Mittel ausführt.

   8. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch ge kennzeichnet, dass man als säurebindende Mittel ter tiäre Basen, wie Pyridin, Chinolin oder Dimethylanilin, verwendet. 9. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch ge- kennzeichnet, dass man die Veresterung in Gegenwart inerter Lösungsmittel, wie Alkylbenzole, Halogenben zole, Chloroform, Trichloräthylen oder Benzol aus führt. 10.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Steroid Testosteron ver wendet. 11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Steroid östron verwendet. 12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man als Steroid östradiol ver wendet. 13. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Steroid Cortison ver wendet.