CH387064A - Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Äthern des 4-Methyl-5,7-dihydroxycumarins - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen basischen   Xthem    des 4-Methyl-5, 7-dihydroxycumarins
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Athern des 4-Methyl-5,7-dihydroxycumarins, die gegen Erhöhung der Kapillarpermeabilität und   Fragilität    wirksam sind.



   Diese neuen basischen Ather besitzen die Formel I
EMI1.1     
 worin R eine geradkettige oder verzweigte   1    bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylengruppe und X Sauerstoff oder eine Methylengruppe bedeuten.



   Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen, basischen   Ather    des 4-Methyl-5,7-dihydroxycumarins besitzen eine grosse Vitamin-P-Wirkung ; sie bewirken also eine Erhöhung der Kapillarresistenz und können zur Behandlung von Krankheiten benutzt werden, die eine Erhöhung der   Kapillar-Permeabilität    und Fragilität erzeugen.



   Es sind bereits Naturstoffe bekannt, die diese besonderen Eigenschaften besitzen, sowie auch synthetische Verbindungen, die sich auf das 6,7-Dihydroxycumarin (Asculetin) beziehen, insbesondere das 4 Methylderivat (4-Methyläsculetin) und das 6-Glykosid (Asculin), die entweder als Alkalisalze oder als   Monoätherderivate    mit substituierten Alkylaminen im allgemeinen für die Behandlung von Krankheiten vorgeschlagen wurden, die eine Verminderung der Ka  pillarresistenz    erzeugen. Diese Produkte haben aber den Nachteil, dass sie ihre Wirksamkeit besonders bei subkutaner oder intravenöser Verabreichung zeigen.



   Es wurde nun gefunden, dass die basischen Di äther des 4-Methyl-5,7-dihydroxycumarins der   allge-    meinen Formel   (I)    per os wirksam sind und eine er  höhte      Vitamin-P-Wirkung    im Vergleich mit den üblich verwendeten   kapillardichtenden    Agenzien zeigen.



     Erfindungsgemäss    wird das 4-Methyl-5,7-dihydroxycumarin als Ausgangsstoff verwendet, das nach in der Literatur beschriebenen Methoden leicht erhalten werden kann. Das 4-Methyl-5,7-dihydroxycumarin wird mit einer Verbindung der Formel II
EMI1.2     
 worin Hal ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart von starkem Alkali behandelt, das zur Aufnahme des während der Reaktion entstehenden Halogenwasserstoffs bestimmt ist. Die Umsetzung erfolgt in einem organischen sauerstoffhaltigen, vorzugsweise in einem alkoholischen bzw. ketonischen, Lösungsmittel.



   Um gute Ausbeuten am Ende des Verfahrens zu erhalten, ist es nötig, das Lösungsmittel passend zu wählen, weil die Gesamtausbeute mit den verwendeten Lösungsmitteln innerhalb ziemlich ausgedehnter Grenzen schwankt ; so beispielsweise in der Reaktion des 4-Methyl-5,7-dihydroxycumarins mit 1- (N Morpholin)-2-chloräthan wird Isopropylalkohol vorteilhaft verwendet, weil dieser das Lösungsmittel ist, worin das entstehende Alkalisalz praktisch unlöslich ist und woraus die Kristallisierung des Produktes sehr leicht erfolgt.



   Die neuen Verbindungen können in Fällen von   Vitamin-P-Mängeln    zur Behandlung von   hämorrhagi-    schen Zuständen und auch zur Behandlung der Hypertension in Arteriosklerose verwendet werden. 



   Beispiel 1
In einen mit   Rückflusskühler    versehenen Kolben setzt man 9,5 g (0,05 Mole) 4-Methyl-5,7-dihydroxycumarin, 4   g    (0,1 Mol) gepulvertes Natriumhydroxyd und 200 ccm wasserfreies Isopropylalkohol hinzu.



  Man erwärmt unter Rückfluss eine halbe Stunde lang und dann fügt man tropfenweise und langsam 20 g    l-    (N-Morpholin)-2-chloräthan hinzu. Man erwärmt die Mischung unter   Rückfluss    noch 10 Stunden lang, filtriert in der Wärme das gebildete Natriumchlorid ab und   lässt    die Lösung in der Kälte liegen ; da kristallisiert das 4-Methyl-5,7-(bis-ss-morpholinäthoxy)cumarin. Ausbeute 12 g Schmp.   131-132     C.



   Um das Chlorhydrat des so erhaltenen Produktes herzustellen, wird die Basis in wasserfreiem, siedendem Alkohol gelöst und dann mit einer alkoholischen Lösung von Salzsäure behandelt. Nach Abkühlung wird das 4-Methyl-5,7-(bis-fi-morpholinäthoxy)-cumarinchlorhydrat abgesaugt und getrocknet. Ausbeute
12,5 g Schmp. 195 .



   Nach demselben Verfahren stellt man das 4-Methyl-5,7-(bis-y-morpholinpropoxy)-cumarin, aus 1 (N-morpholin)-3-chlorpropan (Sdp.   110     C/20   ;      nid =    1,4736) her.



   Beispiel 2
Einer Lösung von 9,4 g 4-Methyl-5,7-dihydroxycumarin in 200 cc wasserfreien Alkohol, fügt man 4 g gepulvertes   Natriumhydroxyd    hinzu. Man erwärmt die Mischung unter Rückfluss eine halbe Stunde und dann fügt man tropfenweise 18 g 1- (N  Piperidin)-2-chloräthan    hinzu. Das Natriumchlorid wird abgesaugt und das Lösungsmittel eingedampft.



  Man nimmt den Rückstand mit Wasser und   NaOH    auf und extrahiert mit Methylenchlorid ; das Methylen-chlorid-Extrakt wird mehrmals mit   2 % igem      NaOH    gewaschen, durch Natriumsulfat getrocknet und zur Trocknung verdampft. Der Rückstand wird in einem Claisen im Olbade bis zu   2000    C bei   2mm    Hg destilliert um den   tSberschuss    an 1- (N-Piperidin)-2chloräthan wegzunehmen. Man nimmt mit Alkohol auf, saugt ab und säuert mit einer alkoholischen Lösung von Salzsäure an. Da erhält man das 4-Methyl5,7-   (bis-fi-piperidinäthoxy)-cumarinchlorhydrat    als weisses kristallinisches Produkt, das aus Athylalkohol umkristallisiert wird. Schmp.   265-2670 C.   



   Nach demselben Verfahren stellt man das 4-Methyl-5,7- (bis-y-piperidinpropoxy)-cumarinacetat, aus 1- (N-Piperidin)-3-chlor-propan (Sdp.   100-101o C/    25 mm ;   n2DO    = 1,4772) her.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Athem des 4-Methyl-5,7-dihydroxycumarins der Formel EMI2.1 worin R eine geradkettige oder verzweigte 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylengruppe und X Sauerstoff oder eine Methylengruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-Methyl-5,7dihydroxycumarin mit einer Verbindung der Formel EMI2.2 worin Hal ein Halogenatom bedeutet, in einem organischen sauerstoffhaltigen Lösungsmittel in Gegenwart von starkem Alkali umsetzt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung in ihre Salze überführt.