CH388943A - Procédé pour la préparation de composés stéroïdes - Google Patents

Description

  Procédé pour la     préparation    de composés stéroïdes    L'invention     concerne    u     .n        procédé        de    préparation de       6-fluoro-3-céto-44-pregnènes,        -androstènes,        -chole-          stènes    et     -sapogénines    à partir des     3-céto-44-stéroï-          des        correspondants    par réaction avec du fluorure de       perchloryle.     



  Les     6-fluorostéroïdes    sont d'efficaces agents thé  rapeutiques bien connus qui peuvent     posséder    soit la       configuration        6a-fluoro,    soit la     configuration    6p  fluoro. Les premiers.     possèdent    des propriétés théra  peutiques particulièrement intéressantes, et les der  niers sont     particulièrement    utiles comme produits in  termédiaires au cours de la synthèse des premiers.

    On a effectué dans le passé la synthèse de     6-fluoro-          stéroïdes    en recourant à des procédés coûteux,     com-          portant    un grand nombre d'opérations élémentaires,  ce qui les rend industriellement peu attrayants. Le  procédé selon l'invention permet une synthèse éco  nomique et comparativement facile pour la produc  tion industrielle des     6-fluorostéroïdes.     



  Il a été signalé dans la littérature que la     2a-fluo-          rohydrocortisone    a été préparée par la réaction du  fluorure de     perchloryle    et du sel de sodium de la       20-éthylènedioxy-2-méthoxyalyl-11        r,,   <B>17a,</B>     21-trihydro-          oxy-4-pregnène-3,20-dione    suivie de la séparation du  groupe     méthoxyalyl    et de l'hydrolyse du produit ré  sultant.  



  On a     découvert    maintenant que des     6a-fluorosté-          roïdes    peuvent être préparés par réaction du fluorure  de     perchloryle    avec un     3-énol-éther    ou -ester d'un       3-céto-44-stéroïde.    Le procédé selon l'invention, tel  qu'il sera décrit plus loin,

   a     pour    résultat l'introduc  tion d'un groupe     6p-fluoro    avec élimination simulta  née du substituant     3-énol        pour        aboutir    à l'obtention  d'un     6(3-fluoro-3-céto-A4-stéroïde.    Les produits sté  roïdes résultants peuvent alors être convertis en leurs         épimères,    les     6a-fluoro-3-céto-04-stéroïdes,    par des  procédés connus.  



  Le procédé selon l'invention est mis en     aeuvre    en  plaçant simplement un éther ou ester     d'énol    du     3-          céto-44-stéroïde    choisi en contact avec du     fluorure     de     perchloryle        dans    de l'eau ou dans un     milieu    orga  nique     inerte    à l'égard de     cette    réaction, un     catalyseur     étant également présent pour la réaction.     Le    rapport  des réactifs doit être au moins équimoléculaire afin  d'obtenir des.

   proportions     substantielles    du produit  désiré. De grands excès de fluorure de     perchloryle     (excès allant jusqu'à 2000% et davantage) ont été       mis    en     oeuvre,    mais sans procurer     d'avantage    appré  ciable.

   La réaction est amorcée à peu près instanta  nément lors du contact du réactif avec le stéroïde et  est généralement     complète    en un laps de temps aussi  bref que 10 à 15     minutes,    bien qu'il soit parfois  avantageux     d'utiliser    un temps de réaction plus long,       particulièrement    lorsque le stéroïde choisi comme  matière première possède une     solubilité    limitée     dans     le système solvant servant à la réaction.  



  Comme milieu organique inerte, on peut utiliser  des alcools tels que des     alkanols    inférieurs comme,  par exemple, méthanol, éthanol et propanol, des al  kanones inférieures, par exemple acétone et     méthyl-          éthylcétone,    le     dioxane,    le     tétrahydrofurane,    des  éthers     d'alcoyle    inférieur de     l'éthylèneglycol,    du     di-          éthylèneglycol,    par exemple l'éther     diméthylique    de       l'éthylèneglycol    et du     diéthylèneglycol,

      et autres com  posés     analogues.     



  Un     catalyseur    doit     âtre    présent     dans    le mélange       réactionnel    pour permettre à la réaction de s'effec  tuer. Les catalyseurs préférés sont les catalyseurs     nu-          cléophiles    faiblement basiques.

   On emploie généra  lement des     composés.        hydroxylés    tels que l'eau, des       alcools,    en     particulier    des     alkanols    inférieurs tels que      méthanol, éthanol et propanol, et des     glycols    tels  que     éthylèneglycol    ;

   des amines tertiaires     hydrocar-          burées    telles que     pyridine,    des     trialcoylamines,    avan  tageusement d'alcoyle inférieur, telles que     triéthyl-          amine,        triméthylamine,    des     hétérocyles        azotés        N-al-          coylés    tels que     N-alcoylpipéridine,        N-alcoylmorpho-          line,        N-alcoylpyrolidine,        N,N-diméthylbenzylamine,

       des     sels        métalliques        d'acides        organiques        carboxylés,     de préférence des sels de métaux alcalins     (Na,    K, Li)       d'acides        alkanoïques    inférieurs tels que les acides  acétique,     propionique,    butyrique, et     composés    analo  gues.

   Il est évident que le catalyseur choisi ne doit  pas     réagir    avec le     composé        stéroïde    utilisé comme  matière première en provoquant une modification de  la structure dudit     composé    soit par dégradation, soit  par toute autre altération     chimique    permanente.  D'autres catalyseurs adéquats en vue de la mise en       oeuvre    du procédé selon l'invention peuvent être aisé  ment trouvés à la suite d'essais systématiques effec  tués au     cours    d'opérations à petite échelle selon l'inven  tion.

   Par exemple, 250 mg du     composé    stéroïde utilisé  comme matière première sont ajoutés à 5 ml de  solvant (acétone) contenant au moins une proportion  équivalente de catalyseur, et on fait barboter du       fluorure    de     perchloryle    au travers du mélange réac  tionnel. La présence de     6(3-fluorostéroïde    peut alors  être décelée par analyse     chromatographique    sur pa  pier et/ou par analyse par absorption ultraviolette.

    Pour l'analyse     chromatographique    sur papier, divers  systèmes     connus    peuvent être     utilisés    systématique  ment selon la     nature    du     composé    stéroïde dont on  est parti. Le     6(3-fluorostéroïde    possède une     mobilité          différente    de celle du composé de départ, et est donc  facilement décelable.

   L'analyse par absorption ultra  violette révèle une     ?.        max.    à 233     m#t    ou au voisinage  de     cette    longueur d'onde pour le     60-fluorostéroïde,     qui peut ainsi être distingué du composé de départ.  Le coefficient d'extinction     diffère    lui aussi d'une fa  çon marquée, celui du     6[3-fluorostéroïde    étant géné  ralement     considérablement    inférieur.  



  On a     constaté    qu'une proportion au moins équi  valente de catalyseur est nécessaire pour aboutir à  l'obtention du produit cherché avec un rendement  substantiel. Généralement, on utilisera avantageuse  ment un excès d'au moins 100% du catalyseur pour  obtenir les meilleurs résultats. Des excès extrême  ment importants de catalyseurs peuvent être     utilisés     sans que le rendement en produit s'en trouve     appré-          ciablement    altéré. II va de     soi    que, lorsque le cata  lyseur est     liquide    (par exemple de l'eau ou de l'étha  nol), le grand     excès    peut servir de milieu pour la  réaction.

   Lorsqu'on se sert d'eau à la fois comme  catalyseur et comme milieu, il est avantageux d'ajou  ter un solvant organique soluble dans l'eau pour       permettre    un contact plus intime des composés utili  sés     comme        matières        premières.    Comme il est bien       connu,    les stéroïdes utilisés     comme    matière première  possèdent une     solubilité        limitée    dans l'eau qui peut  nécessiter un temps de réaction extrêmement long,  ce qui n'est évidemment pas avantageux. On préfère    donc que le pourcentage d'eau ne dépasse pas 75%  en volumes, calculé sur la base du volume total de  mélange réactionnel.  



  La température n'apparaît pas critique au     cours     de la mise en     oeuvre    du procédé selon l'invention.  La réaction s'effectue déjà à des températures aussi  basses que<B>-300.</B> Toutefois, des températures supé  rieures à     50o    ne sont pas recommandées, étant donné  que leur     utilisation    ne s'accompagne pas d'avantages  appréciables et peut     conduire    à l'apparition de réac  tions secondaires qui provoquent un abaissement  sensible du rendement en produit désiré.  



  L'agent     fluorurant,    le     fluorure    de     perchloryle,     peut être     utilisé    à volonté soit sous la forme liquide,  soit sous la forme gazeuse. A ce point de vue, il  peut être ajouté au mélange réactionnel d'un seul  coup ou par petites fractions,     par    exemple goutte à  goutte lorsqu'il est liquide, ou par un tube à dégage  ment lorsqu'il est gazeux. La réaction peut être effec  tuée à une pression égale ou supérieure à la pression  atmosphérique, à volonté.     Etant    donné que le pH  du mélange réactionnel tend à diminuer, on     peut    y  ajouter un tampon pour maintenir ledit mélange au  voisinage de la neutralité.

   L'utilisation de tampons  n'est toutefois pas essentielle au cours de la mise en       oeuvre    du procédé selon l'invention.  



  Une fois la réaction terminée, les produits peu  vent être obtenus en ayant recours aux procédés  d'isolement classiques tels, par exemple, que filtra  tion,     centrifugation.    Si le produit stéroïde est soluble,  il peut être précipité par addition d'un non-solvant  tel que eau,     hexane,    benzène, etc. Les produits peu  vent être purifiés par des techniques telles que     re-          cristallisation    ou chromatographie dans des colonnes       constituées    d'une manière adéquate.  



  Les produits utilisés comme matières premières  pour la mise en     oeuvre    du procédé selon l'invention  sont des     énol-éthers    ou -esters de composés     connus     qui peuvent être obtenus par divers modes opératoi  res     décrits        dans    la littérature chimique.

   Les     3-céto-A4-          stéroïdes    utilisés comme matières premières sont des       A4-pregnène-3-ones,    des     A4-androstène-3-ones,    des       3-céto-A4-cholestènes    et des     3-céto-A4-sapogénines     qui peuvent être substitués par     divers    groupes.

   Par  exemple, ils peuvent comporter des groupes     hydroxy     et     acyloxy    en positions     11a,        11(3,    12, 14, 16, 17, 18,  19 et/ou 21 ; des groupes     céto    en positions 11, 12,  17 et/ou ; des atomes d'halogènes en positions 2, 7,  8, 9, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19 et/ou 21 ; des  groupes méthyle en positions 2, 7, 9, 12, 14, 15, 16,  17 et 21.

   Il faut aussi comprendre les composés     dé-          hydro        correspondants,    par exemple les composés 9,  (11) ; 11, (12) ; 14, (15) ; 16, (17), et/ou 17,     (20)-          déhydro.    Les composés     3-céto-A4-stéroïdes    utilisés  comme matière première peuvent aussi comporter  des groupes époxy en positions 9, 11 ; 11, 12 ; 14,  15 ; 16, 17 ; 17, 20 et 21,     21a,    et des groupes acétal  ou     cétal    en positions 17 ou 20.  



  Parmi les     composés    qui sont visés comme matiè  res premières adéquates en vue de la mise en     oeuvre         du procédé selon l'invention, sous la forme de leurs       3-énol-éthers    ou -esters correspondants, on peut  citer       A4-androstène-3,11,17-trione          A4-androstène-17p-ol-3-one    (testostérone)       19-nortestostérone          A4-androstène-3,17-dione          A4-androstène-17a-ol-3-one          A4-pregnène-3,20-dione    (progestérone)       A4-pregnène-11p,17a,21-triol-3,

  20-dione        (hydrocorti-          sone)          A4-pregnène-17a-21-diol-3,11,20-trione        (cortisone)          A4-pregnène-17a,21-diol-3,20-dione    (composé S)       A-1.9(11)_pregnédiène-17a,21-diol-3,20-dione          16a,17a-oyde-A4-pregnène-21-ol-3,20-dione          A4-androstène-17a-ol-3-one          16a,17a-oxydoprogestérone          9a-fluorocortisone          N'rii    -progestérone       16a-fluorocortisone          16a-méthylcortisone          A4-pregnène-21-ol-3,

  20-dione        (11-déoxycorticosté-          rone)          9(3,l1(3-oxydo-A4-pregnène-16a,17a,21-triol-3,20-          dione          2a-méthyl-9(3,1        l.@-oxydo-A4-pregnène-17a,21-diol-          3,20-dione          A4,1        7.(2o)-pregnadiène-21-ol-3-one          17(3-pyruvoyl-04-androstène-17a-ol-3,11-dione          17a-hydroxyprogestérone          9a-bromo-A4-pregnène-3,11,20-trione          19-norprogestérone          A4-pregnène-1        1a,17a,

  21-triol-3,20-dione          21-méthyl-16a-fluoro-A4-pregnène-17a,21-diol-          3,20-dione          21-fluoro-A4-pregnène-17a,21-diol-3,11,20-trione          A4-cholestène-3-one          11(3-hydroxyprogestérone          A-lactone    de l'acide     3-(3-céto-17a-hydroxy-A4-andro-          stène-1.,17a-yl)-propionique.     A l'exception de la     17(3-pyruvoyl-A4-androstène-          17a-ol-3,11-dione,    les     A4-3-céto-stéroïdes    ci-dessus  sont connus et peuvent être préparés par des modes  opératoires normaux.

   Les     3-céto-sapogénines    corres  pondantes peuvent être préparées par réaction de la       sapogénine    correspondante avec     l'isopropoxyde    d'alu  minium ou le ter-     butoxyde    d'aluminium en présence  d'un accepteur d'hydrogène tel que l'acétone ou la       cyclohexanone    dans un solvant organique     inerte    tel  que benzène, toluène ou xylène.

   Comme exemple de       sapogénine,    on peut citer la     diosgénine.    La     sarsaso-          pogénine,    la     tigogénine,    la     smilagénine    et la     néotigo-          génine    peuvent être     converties    en les composés     3-          céto-        correspondants    et     une    double liaison peut être  introduite en position 4 en ayant recours à des modes  opératoires     connus.     



  Les esters des composés susmentionnés avec des  acides tels que les acides acétique, benzoïque, pro-         pionique,    butyrique,     caproïque,        cyclopentylpropioni-          que,        hémisuccinique    et autres acides     hydrocarbure-          carboxylés    dont la molécule comporte de un à dix  atomes de carbone peuvent être également utilisés  comme matière de départ.  



  Les     3-énol-éthers    et -esters     utilisés    comme matiè  res premières     pour    la mise en     oeuvre    du procédé  selon l'invention peuvent être préparés par des pro  cédés bien     connus.    D'une manière générale, on pré  fère     utiliser    des éthers d'alcoyle inférieur, par exem  ple l'éther éthylique ou méthylique, ou des     alkanoates     inférieurs tels que l'acétate,     comme    dérivé du     3-énol     lors de la     mise    en     aeuvre    du procédé selon l'inven  tion.

   On peut évidemment utiliser toute une gamme  d'éthers ou d'esters, mais les dérivés susmentionnés  sont préférés car     ils    sont plus économiques et plus  facilement     préparables.    L'éther ou ester     d'énol    dont  on part peut être     utilisé    à l'état purifié. A titre de  variante, le dérivé     d'énol    peut âtre     préparé    dans un       milieu    réactionnel approprié et être converti, in situ,  en le     6-fluoro-A4-3-céto-stéroïde    désiré.

      Un grand nombre des     6-fluorostéroïdes    préparés  par le procédé qui fait l'objet de     l'invention    sont uti  les     comme    agents     thérapeutiques,    et ils sont d'ailleurs  décrits dans les brevets américains suivants    Nos 2838496, 2838498, 2838499, 2838502,  2838528, 2838546, 2838536, 2838540, 2838541,  2838544, 2838545, 2838547, 2838548.  



  D'autres sont     intéressants    comme produits inter  médiaires en vue de la préparation d'autres     6-fluoro-          stéroïdes        thérapeutiquement    efficaces. Par exemple,  le     6-fluoro-composé    S peut être converti en     6-fluoro-          hydrocortisone    par     11(3-hydroxylation    à l'aide d'un       micro-organisme    du genre     Curvularia,    comme il est  décrit dans le brevet américain No 2658023.

   L'hy  drocortisone peut     être        convertie    en     6-fluoro-A4>9(11)-          pregnadiène-17a,21-diel-3,20-dione    par le procédé  qui     fait    l'objet de l'invention. Le produit obtenu est  un intéressant intermédiaire en vue de la préparation  des     9-halostéroïdes        correspondants.    Les produits ob  tenus selon     l'invention    peuvent aussi être déshydro  génés en     A1,4-stéroïdes    par les     enzymes    d'un orga  nisme du genre     Protaminobacter    comme le décrit le  brevet américain No 287617.  



  Le fluorure de     perchloryle,    qui est le réactif uti  lisé dans le procédé selon l'invention, est décrit dans  la littérature, par exemple dans J. Amer.     Chem.    Soc.  80, p. 6533.  



  On peut effectuer     l'épimérisation    des     6(3-fluoro-          stéroïdes    en     traitant    le     6(3-fluoro-stéroïde    par une  solution d'un acide ou d'une base dans un solvant  approprié tel que acide acétique, chloroforme ou       alcanols    inférieurs, par exemple méthanol ou éthanol.

    C'est ainsi que le     6a-fluorostéroïde    est traité par de  l'anhydride chlorhydrique dans de l'acide acétique  pour obtenir le     6a-fluorostéroïde.    On peut aussi uti  liser, dans     ce    but, de l'anhydride chlorhydrique dis  sous dans du chloroforme, ou de l'hydroxyde de po  tassium dissous dans du méthanol, dans     certains    cas.

        <I>Exemple</I> 1 -     21-acétate    de     6(3-fluoro-A4-pregnène-          17a,21-diol-3,20-dione.     Un mélange de 4,16 g de l'éther éthylique de     3-          énol    du     21-acétate    de     A4-pregnène-17a,21-diol-3,20-          dione    et de 1 g d'acétate de sodium dans 120 ml       d'acétone    aqueuse à 25% est traité par du fluorure  de     perchloryle        dans    un     flacon    à pression en secouant  sous 3,5     kg/cm-    pendant 15 minutes.

   Le produit com  mence à se former à peu près instantanément dès  l'addition du     fluorure    de     perchloryle.    Le produit so  lide obtenu par filtration et concentration et filtration  ultérieures du mélange     réactionnel    est lavé avec de  l'acétone aqueuse à 20%. On obtient au total 3,05 g  de produit qui, après recristallisation dans l'éthanol,  fond à     188-189o        (déc.).     



  L'analyse élémentaire du produit donne les résul  tats suivants       Calculé        comme        monohydrate     C 65,08 ; H 7,84 ; F 4,48  Trouvé  C 65,8 ; H 7,88 ; F 4,47  Le produit obtenu peut être     épimérisé    en     21-acé-          tate    de     6a-fluoro-A4-pregnène-17 ,21-diol-3,20-dione     par traitement à l'anhydride chlorhydrique dissous  dans de l'acide acétique.  



  <I>Exemple II:</I>  Une solution de 8,32 g de l'éther éthylique de     3-          énol    du     21-acétate    de     A4        pregnène-17a,21-diol-3,20-          dione    dans 120 ml d'acétone et 12 ml d'eau est re  froidie jusqu'à -     20 ,    et on y ajoute<I>2,2 g de</I>     fluo-          rure    de     perchloryle    liquide. La température s'élève  jusqu'à 00 et le     produit    précipite.

   Une filtration sui  vie de la     concentration    et de la filtration du mélange  réactionnel permet     d'obtenir    8,1 g du produit qui est  identique à celui obtenu dans l'exemple I.  



  <I>Exemple 1I1 -</I>     21-acétate    de     6(3-fluoro-16a,17 -          oxydo-A4-pregnène-17a,21-diol-3,20-dione.     Une suspension de 4,5 g de l'éther éthylique de       3-énol    du     21-acétate    de     16a,17.u-oxydo-A4-pregnène-          17a,21-diol-3,20-dione    dans 120 ml d'acétone et  50 ml d'eau est secouée dans un flacon à pression  sous 1,75     kg/em2    de     fluorure    de     perchloryle    jusqu'à  ce que le produit qui constitue la matière première  se dissolve (ce qui demande de 35 à 40 minutes).

    Le mélange réactionnel est alors concentré sous pres  sion réduite jusqu'à obtention d'un solide gommeux  qu'on fait     recristalliser    dans l'éthanol. Le premier jet  de cristaux obtenu est rejeté, et on abandonne le fil  trat au repos pendant une nuit, au cours de laquelle,  le produit     cristallisé    se sépare. Un échantillon du  produit séché fond à 155-156. L'analyse par absorp  tion ultraviolette révèle 1     rnax.    = 234.  



  Le produit obtenu peut être     épimérisé    par traite  ment au moyen de     HCl    dans l'acide acétique pour  obtenir le composé     6a-fluoro-correspondant.       <I>Exemple IV -</I>     21-acétate    de     6(3-fluoro-04,9(ll)-pre-          gnadiène-17u,21-diol-3,20-dione.     A un mélange de 4,14g de l'éther éthylique de       3-énol    du     21-acétate    de     A4,9(ll)-pregnadiène-17a,21-          diol-3,20-dione    dans 120 ml d'acétone et 50 ml  d'eau, on ajoute 1,5 g de fluorure de     perchloryle    ga  zeux amené au moyen d'un tube à dégagement.

   Le  produit se forme immédiatement, dès que le gaz  barbote dans le mélange. Le mélange réactionnel est  alors filtré, concentré et     refiltré    pour obtenir un pro  duit solide qui, après recristallisation dans l'éthanol,  fond à     20(l .        L'absorption    ultraviolette révèle     î,        max.     = 233-234.  



  <I>Exemple V -</I>     6(i-fluoro-progestérone.     



  On reprend le mode opératoire de l'exemple. IV  en utilisant l'éther méthylique du     3-énol    de la pro  gestérone comme matière première pour obtenir le  produit voulu. Le produit peut être     épimérisé    en     6a-          fluoro-progestérone    par les procédés normaux.  



  <I>Exemple VI -</I>     21-acétate    de     6p-fluoro-cortisone.     



  On reprend le mode opératoire de l'exemple IV  en utilisant comme matière première l'éther éthylique  de     3-énol    du     21-acétate    de cortisone. Le produit  cherché est ainsi obtenu par des modes opératoires  analogues.  



  <I>Exemple V11 -</I>     17,21-diacétate    de     6p-fluoro-A4,q(",-          pregnadiène-17 ,21-diol-3,20-dione.     A une solution de 5 g de     3,17u,21-triacétoxy-          A#1,5,2(1l)-pregnatriène-20-one    dans 80 ml d'acétone,  on ajoute une solution de 2 g d'acétate de potassium  dans 50 ml d'éthanol sec. On fait     barboter    dans la  solution un courant de     fluorure    de     perçhloryle    tout  en agitant pendant une heure à la température am  biante ordinaire. Le mélange est filtré et le filtrat  est dilué avec 900 ml d'eau tout en refroidissant et  en agitant.

   Le produit cristallisé blanc formé est fil  tré et lavé à l'eau pour donner 3,7 g de produit,       P.F.        201-203o        (déc.).     



  Le produit peut être     épimérisé    en l'isomère 6u  sans autre     purification    ultérieure.  



  <I>Exemple V111 -</I>     17 ,21-diacétate    de     6(i-fluoro-A4-          pregnène-17a,21-diol-3,20-dione.     Un mélange de 4 g de     3,17u,21-triacétoxy-A3,5-          pregnadiène-20-one    dans 120 ml d'acétone aqueuse  à<B>25%</B> est traité par du fluorure de     perchloryle    dans  un flacon à pression avec agitation sous 3,5     kg/cm2     pendant 15 minutes. Le produit est obtenu par fil  tration, suivie d'une concentration et d'une nouvelle  filtration du mélange réactionnel. Il est lavé avec de  l'acétone aqueuse à 20%.  



  Le produit peut être     épimérisé    en isomère 6a par  traitement à l'anhydride chlorhydrique dissous dans  de l'acide acétique.      <I>Exemple IX -</I>     17a,21-diacétate    de     6(3-fluoro-16 ,          17u-oxydo-A4-pregnène-17a,21-diol-3,20-dione.     A un mélange de 5 g de     3,17 ,21-triacétoxy-16 ,          17u-oxydo-A3@ -pregnadiène-20-one    dans 120     ml     d'acétone contenant 2 ml de     pyridine,    on ajoute du  fluorure de     perchloryle    gazeux tout en     agitant    pen  dant une heure à la température ambiante ordinaire.

    Le mélange réactionnel est alors     concentré    sous pres  sion réduite et le résidu est recristallisé dans l'étha  nol pour aboutir à l'obtention du produit     cristallisé.     <I>Exemple X -</I>     6P-fluoroprogestérone.     



  On reprend le mode opératoire de l'exemple VII  en utilisant de la     3-acétoxy-A3,i,-pregnadiène-20-one     comme matière première pour obtenir le produit  cherché, qui peut être ensuite     épimérisé    en     6a,fluoro-          progestérone    par les modes opératoires normaux.  <I>Exemple XI -</I>     17a,21-diacétate    de     6(3-fluoro-A4-pre-          gnène-17 ,21-diol-3,11,20-trione.     On reprend le mode opératoire de l'exemple VII  en utilisant de la     3,17u,21-triacétoxy-A3, -pregna-          diène-11,20-dione    comme matière première pour ob  tenir le produit désiré.  



  <I>Exemple X11:</I>  On reprend le mode opératoire de l'exemple VIII  en utilisant 2 g d'acétate de sodium dans 150 ml  d'éthanol à la place de l'acétone aqueuse, avec des  résultats comparables.  



  Ce mode opératoire est répété avec d'autres sels  de métaux alcalins d'acides organiques     carboxylés          propionate    de lithium, benzoate de sodium,     succinate     de sodium, acétate de lithium,     caproate    de potassium  et analogues, avec des résultats comparables.  



  <I>Exemple</I>     XIII:     Les modes opératoires des exemples ci-dessus  sont repris pour préparer les     6(3-fluoro-A4-3-cétosté-          roïdes    suivants ou les     6@-fluoro-A4-3-cétostéroïdes     sous la forme des esters correspondants lorsque le  stéroïde comporte un groupe     alcool        estérifiable.    La  liste suivante est donnée pour éviter une répétition  fastidieuse de modes opératoires expérimentaux.  



  6     13-fluoro-A        1-androstène-3,11,17-trione          613-fluoro-A4-androstène-17(3-ol-3-one          6(3-fluoro-19-nortestostérone          60-fluoro-A4-androstène-3,17-dione          6@-fluoro-A4-pregnène-17a,21-diol-3,20-dione          6(3-fluoro-A4-androstène-17 -ol-3-one          60-fluoro-1        6a,17a-oxydoprogestérone          6(3-fluoro-9 -fluorocortisone          60-fluoro-A9        1l    ',-progestérone       6[3,

  16cx-difluorocortisone          60-fluoro-16 -méthylcortisone          6(3-fluoro-A4-pregnène-21-ol-3,20-dione     6(3-fluoro-9(p,11(3-oxydo-A4-pregnène-16a,17 ,21       triol-3,20-dione-          613-fluoro-2a-méthyl-9(3,    l     1-oxydo-A4-pregnène-17a,     
EMI0005.0050     
  
    21-diol-3,20-dione
<tb>  60-fluoro-A4,17(20)-pregnadiène-21-ol-3-one
<tb>  17,21-diacétate <SEP> de <SEP> 6(3-fluoro-A4-pregnène-17a,21  diol-3,20-dione
<tb>  6p-fluoro-A4-pregnène-3,20-dione
<tb>  65-fluoro-A4-pregnène-17 ,21-diol-3,11,20-trione
<tb>  6(3-fluoro-A4,9,(11)-pregnadiène-17a,21-diol-3,20-dione
<tb>  6#-fluoro-16a,17 -oxydo-A4-pregnène-21-ol-3,

  20  dione
<tb>  60-fluoro-A4-androstène-17 -ol-3-one
<tb>  6(3-fluoro-17{3-pyruvoyl-A4-androstène-17 -ol-3,11  dione
<tb>  6@-fluoro-17a-hydroxyprogestérone
<tb>  6p-fluoro-9a-bromo-A4-pregnène-3,11,20-trione
<tb>  6(3-fluoro-19-norprogestérone
<tb>  6[3-fluoro-A4-pregnène-1 <SEP> <B>la,</B> <SEP> 17 ,21-triol-3,20-dione
<tb>  6(3-fluoro-21-méthyl-16a-fluoro-A4-pregnène-17a,21  diol-3,20-dione
<tb>  6(3,21-difluoro-A4-pregnène-17a,21-diol-3,11,20  trione
<tb>  6(i-fluoro-A4-cholestène-3-one
<tb>  6a-fluoro-11P-hydroxyprogestérone
<tb>  6p-fluoro-3-céto-A4-dérivé <SEP> de <SEP> la <SEP> diosgénine.
<tb>  <I>Exemple <SEP> XIV <SEP> -</I> <SEP> 21-acétate <SEP> de <SEP> 6(3-fluoro-A4-pre  gnène-17 ,21-diol-3,20-dione.
<tb>  A <SEP> un <SEP> mélange <SEP> de <SEP> 18 <SEP> g <SEP> de <SEP> A4-pregnène-17a,21  diol-3,

  20-dione <SEP> et <SEP> de <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> de <SEP> dioxane, <SEP> on <SEP> ajoute
<tb>  20 <SEP> ml <SEP> d'orthoformiate <SEP> d'éthyle <SEP> et <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> d'éthanol <SEP> sec.
<tb>  On <SEP> ajoute <SEP> alors <SEP> à <SEP> ce <SEP> mélange <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> de <SEP> dioxane <SEP> con  tenant <SEP> 0,25 <SEP> ml <SEP> d'acide <SEP> -sulfurique <SEP> concentré. <SEP> Le <SEP> mé  lange <SEP> est <SEP> agité <SEP> pendant <SEP> 25 <SEP> minutes, <SEP> après <SEP> quoi <SEP> on <SEP> y
<tb>  ajoute <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> de <SEP> pyridine.

   <SEP> Après <SEP> refroidissement <SEP> du
<tb>  mélange <SEP> réactionnel <SEP> à <SEP> 150 <SEP> et <SEP> addition <SEP> de <SEP> 30 <SEP> ml <SEP> d'eau,
<tb>  on <SEP> y <SEP> fait <SEP> barboter <SEP> du <SEP> fluorure <SEP> de <SEP> perchloryle <SEP> (8 <SEP> g)
<tb>  gazeux, <SEP> et <SEP> la <SEP> température <SEP> se <SEP> relève <SEP> jusqu'à <SEP> 260. <SEP> Le
<tb>  produit <SEP> est <SEP> obtenu <SEP> par <SEP> addition <SEP> de <SEP> 120 <SEP> ml <SEP> d'eau, <SEP> fil  tration <SEP> et <SEP> lavage <SEP> avec <SEP> un <SEP> mélange <SEP> eau <SEP> : <SEP> dioxane <SEP> (2 <SEP> :

   <SEP> 1)
<tb>  suivi <SEP> d'acétone <SEP> aqueuse <SEP> à <SEP> 30%. <SEP> Le <SEP> produit <SEP> sec,pèse
<tb>  9,3 <SEP> g. <SEP> La <SEP> concentration <SEP> de <SEP> la <SEP> liqueur-mère <SEP> jusqu'à
<tb>  siccité <SEP> et <SEP> la <SEP> mise <SEP> en <SEP> suspension <SEP> du <SEP> résidu <SEP> dans <SEP> de
<tb>  l'acétone <SEP> aqueuse <SEP> à <SEP> 30% <SEP> permettent <SEP> d'obtenir <SEP> encore
<tb>  1,5 <SEP> g <SEP> de <SEP> produit.
<tb>  



  Ce <SEP> mode <SEP> opératoire <SEP> est <SEP> répété <SEP> en <SEP> utilisant <SEP> du
<tb>  tétrahydrofurane <SEP> à <SEP> la <SEP> place <SEP> du <SEP> dioxane, <SEP> avec <SEP> des <SEP> ré  sultats <SEP> similaires.
<tb>  



  <I>Exemple <SEP> XV <SEP> -</I> <SEP> 65-fluoro-A4.9111)_pregnadiène-17 ,
<tb>  21-diol-3,20-dione.
<tb>  



  On <SEP> reprend <SEP> le <SEP> mode <SEP> opératoire <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> XIV
<tb>  en <SEP> utilisant <SEP> de <SEP> la <SEP> A4,9(11)_pregnadiène-Il(3,17a,21  triol-3,20-dione <SEP> comme <SEP> matière <SEP> première. <SEP> Le <SEP> produit
<tb>  est <SEP> obtenu <SEP> de <SEP> la <SEP> manière <SEP> qui <SEP> a <SEP> été <SEP> décrite.
<tb>  



  <I>Exemple <SEP> XVl:</I>
<tb>  Un <SEP> mélange <SEP> de <SEP> 5,0g <SEP> de <SEP> l'éther <SEP> éthylique <SEP> de <SEP> 3  énol <SEP> du <SEP> 21-acétate <SEP> de <SEP> A4-pregnène-17a,21-diol-3,20  dione <SEP> dans <SEP> 120 <SEP> ml <SEP> d'éthanol <SEP> contenant <SEP> 1 <SEP> g <SEP> d'acétate
<tb>  de <SEP> potassium <SEP> est <SEP> traité <SEP> en <SEP> y <SEP> faisant <SEP> barboter <SEP> du
<tb>  fluorure <SEP> de <SEP> perchloryle <SEP> gazeux <SEP> pendant <SEP> une <SEP> heure.         Le mélange est alors concentré pour obtenir le même  produit que celui de l'exemple I.  



  <I>Exemple</I>     XVII     A une solution de 4,2 g de la matière première  de l'exemple I dans 100 ml d'acétone, on ajoute 2 g  d'acétate de sodium dans 50 ml d'éthanol. On fait  barboter du fluorure de     perchloryle    gazeux au travers  du     mélange    pendant une heure à la température am  biante ordinaire, après quoi on obtient le produit de  l'exemple I.  



  Ce mode opératoire est répété en utilisant de  l'acétate de lithium, du     propionate    de potassium, du  benzoate de sodium, du     succinate    de sodium et  autres sels de métaux alcalins d'acides organiques       carboxylés,    avec des résultats sensiblement équiva  lents.  



  <I>Exemple</I>     XVIIl:     Les modes opératoires des exemples     XVII    et IX  sont repris en utilisant de la     pyridine    à la place de  la solution alcoolique d'acétate de sodium, avec des  résultats     comparables.     



  Des résultats     similaires    sont obtenus avec d'autres  amines tertiaires :     triméthylamine,        triéthylamine,        N-          m6thylpyrolidine,        N,N-diméthylbenzylamine    et     N-          méthylpipéridine.     



  Outre l'acétone et l'éthanol, d'autres solvants  adéquats sont le     méthanol,    le     dioxane,    le     tétrahydro-          furane,    le     diglyne    (éther     diméthylique    du     diéthylène-          glycol),    la     méthyléthylcétone    et analogues.  



  L'analyse par absorption ultraviolette des compo  sés     6(3-fluorés    des exemples ci-dessus révèle la pré  sence d'une     1,        max.    caractéristique à 233 mu ou dans  le voisinage de cette longueur d'onde.  



  Les éthers ou esters de     3-énol    utilisés comme  matières     premières    dans les exemples ci-dessus sont  préparés selon le mode opératoire décrit     dans    The  Journal of the     American        Chemical    Society 73, 1982  et 4496 (195<B>1</B>).  



  Le procédé     d'épimérisation    des     6(3-fluorostéroïdes     décrits ci-dessus en les     6u-fluorostéroïdes    correspon-         dants    est décrit dans     Tetrahedron    vol. 3, pages 14 à  27 (1958).

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé pour la préparation de 6(3-fluoro-3-ceto- ,'=-pregnènes, d'androstènes, de cholestènes et de sa- pogénines correspondants, caractérisé en ce que l'on met en contact un éther ou un ester de 3-énol du stéroïde correspondant avec du fluorure de perchlo- ryle dans de l'eau ou dans un milieu organique inerte, un catalyseur étant également présent. SOUS-REVENDICATIONS 1.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on utilise comme matière première un éther de 3-énol et que le catalyseur est de l'eau, un alcanol inférieur, une amine tertiaire hydrocarburée ou un sel de métal alcalin d'un acide alcanoïque inférieur. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que ledit éther d'énol est un éther d'alcoyle infé rieur. 3.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on utilise comme matière première un ester de 3-énol et que le catalyseur est de l'eau, une amine tertiaire hydrocarburée ou un sel de métal alcalin d'un acide alcanôique inférieur. 4. Procédé selon la sous-revendication 3, carac térisé en ce que ledit ester d'énol est un acétate. 5. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température comprise entre environ - 30 et environ 500 C. 6. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que ledit catalyseur est de la pyridine. 7.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que ledit catalyseur est un sel de métal alcalin de l'acide acétique. 8. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on met en oeuvre un excès de catalyseur d'au moins 100%.