CH389614A - Verfahren zur Herstellung von basischen 1,3-disubstituierten Phenothiazinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von basischen 1,3-disubstituierten PhenothiazinderivatenInfo
- Publication number
- CH389614A CH389614A CH7757259A CH7757259A CH389614A CH 389614 A CH389614 A CH 389614A CH 7757259 A CH7757259 A CH 7757259A CH 7757259 A CH7757259 A CH 7757259A CH 389614 A CH389614 A CH 389614A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- basic
- disubstituted
- carbon atoms
- phenothiazine
- preparation
- Prior art date
Links
- -1 1,3-disubstituted phenothiazine Chemical class 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 229940066767 systemic antihistamines phenothiazine derivative Drugs 0.000 title claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCODCVPEBGVEAV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-10H-phenothiazine Chemical compound ClC1=CC(=CC=2SC3=CC=CC=C3NC1=2)Cl YCODCVPEBGVEAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propan-1-ol Chemical compound CN(C)CCCO PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- MJRIZSDRKPPHTK-UHFFFAOYSA-N phenothiazine-10-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)Cl)C3=CC=CC=C3SC2=C1 MJRIZSDRKPPHTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung von basischen 1,3-disubstituierten Phenothiazinderivaten Die Erfindung hat zum Gegenstand ein Verfah ren zur Herstellung von basischen 1,3-disubstituierten Phenothiazinderivaten der Formel
EMI0001.0005
worin die Substituenten X und Y gleich oder ver schieden sind und Halogenatome, Alkyl- oder Alk- oxylgruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen, A eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2-6 Kohlen stoffatomen, R1 und R.,
Wasserstoffatome oder Äl- kylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, welche gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom ein hetero- cyclisches Ringsystem, das gegebenenfalls noch ein Heteroatom enthält, bilden.
Diese Verbindungen besitzen bedeutende phar- makodynamische Eigenschaften und können zu thera peutischen Zwecken verwendet werden.
Bisher wurden diese Verbindungen z. B. durch Kondensationen 1,3-disubstituierter Phenothiazine mit Dialkylaminoalkylhalogeniden in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln, wie Natrium, Na- triumamid, Natriumhydroxyd und ähnlichen, her gestellt, und zwar entweder ohne Reaktionsmedium oder in Gegenwart von inerten organischen Lösungs mitteln, z. B. Benzol, Toluol und ähnlichen.
Die Isolierung der Reaktionsprodukte wird durch Gegenwart von schmierigen und harzigen Nebenpro- dukten, welche sich während der Reaktion bilden, ziemlich erschwert; infolgedessen ist die Gewinnung der Endprodukte in reiner Form mit grossem Arbeits aufwand verbunden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man basische Ester der 1,3-disub- stituierten Phenothiazin-10-karbonsäure der Formel
EMI0001.0037
einer thermischen Dekarboxylierung unterwirft. Vor teilhaft führt man die Dekarboxylierung bei Tempe raturen von 150-250 C durch. Diese Operation kann entweder ohne Reaktionsmedium oder in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, z. B. Diphenyl, Chinolin und ähnlichen, durchgeführt werden.
Das Reaktions produkt kann dann in ein Salz übergeführt werden, welches durch Kristallisation weiter gereinigt wird.
Im Vergleich mit den üblichen Darstellungs methoden kann man die Endprodukte nach dem er findungsgemässen Verfahren leichter isolieren und in hoher Reinheit gewinnen.
Das als Ausgangsmaterial dienende basische Ester der Formel 11 lässt sich durch Reaktion von 1,3-di- substituiertem Phenothiazin -10 - karbonsäurechlorid mit einem Aminoalkohol der Formel
EMI0001.0049
gewinnen; das Phenothiazin-10-karbonsäurechlorid ist durch Reaktion von 1,3-disubstituiertem Pheno- thiazin mit Phosgen, z. B. in Benzol- oder Toluol- lösung und in Gegenwart von einem säurebindenden Mittel, z.
B. Pyridin, zugänglich.
Die erfindungsgemäss hergestellten basischen 1,3- disubstituierten Phenothiazinderivate besitzen an ästhetische, hystaminolytische, ganglio- und neuro- plegische, spasmolytische, analgetische und hypo- thermische Wirksamkeit. Sie können in Form ihrer wasserlöslichen Salze mit organischen oder anorga nischen Säuren oder in Form wasserlöslicher An lagerungsverbindungen verabreicht werden.
<I>Beispiel</I> Ein Gemisch von 6,5 g 1,3-Dichlor-phenothiazin- 10-karbonsäurechlorid, 2,2 g 3-Dimethylaminopro- panol-1 und 20 cm3 wasserfreiem Aceton erhitzt man 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluss. Nach Abküh len saugt man das ausgeschiedene 1,3-Dichlor-pheno- thiazin - 10 - karbonsäure - (3 - dimethylaminopropyl)- ester-hydrochlorid (Ausbeute 8,2 g, F.
190-193 C unter Zersetzung) ab, löst es in 5 cm3 Wasser auf, macht die Lösung mit einer 20 % igen wässrigen NaOH-Lösung alkalisch und nimmt die freie Base in 30 cm-" Benzol auf. Man dampft den Benzolauszug ein und erhitzt dann den Rückstand (5,6 g) 40 Minu- ten auf 180-200 C (bis die Coz Entwicklung nach lässt).
Nach Abkühlen löst man die ölartige Base in 5 cm3 Äther auf, und durch Zugabe von einer ätheri schen HCl-Lösung fällt man das Hydrochlorid aus, saugt es ab und kristallisiert es aus 5 cm3 Chlor benzol um. Man erhält das 1,3-Dichlor-10-(3'-di- methylaminopropyl) - phenothiazin - hydrochlorid in einer Ausbeute von 2,9 g (53 no. F. 192-193 C.
Das als Ausgangsmaterial dienende 1,3-Dichlor- phenothiazin-10-karbonsäurechlorid kann man z. B. so herstellen, dass man 56,3 g 1,3-Dichlorphenothia- zin unter Rühren in 300 cm3 einer 17,5 % igen Phos- genlösung in Toluol zur Lösung bringt und hierzu unter Wasserkühlung innerhalb etwa 15 Minuten 25,
6 cm3 wasserfreies Pyridin zutropft. Dann rührt man die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Zimmer temperatur und weitere 2 Stunden im siedenden Was serbad. Nach Stehen über Nacht giesst man die Toluol- lösung vom ausgeschiedenen Pyridinhydrochlorid ab und engt sie auf etwa 11., des ursprünglichen Volu mens ein. Nach Abkühlen scheidet sich das 1,3-Di- chlor-phenothiazin-10-karbonsäurechlorid in Form von hellgelben Kristallen aus.
Ausbeute 50,4 g (76,4%), F. 142 C (Benzol-Petroläther 1 : 1).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von basischen 1,3-di- substituierten Phenothiazinderivaten der Formel EMI0002.0074 worin die Substituenten X und Y gleich oder ver schieden sind und Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxylgruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen, A eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2-6 Koh- lenstoffatomen, R1 und R, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten,welche gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem, das gegebenenfalls noch ein weiteres Heteroatom enthält, bilden, dadurch ge kennzeichnet, dass man basische Ester der 1,3-disub- stituierten Phenothiazin-10-karbonsäure der Formel EMI0002.0091 einer thermischen Dekarboxylierung unterwirft. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Dekarboxylierung bei einer Temperatur von 150-250 C durchführt. 2.Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dekarboxylierung in Gegenwart von einem inerten Lösungsmittel, z. B. Diphenyl oder Chinolin, durch führt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS450858 | 1958-09-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH389614A true CH389614A (de) | 1965-03-31 |
Family
ID=5387972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH7757259A CH389614A (de) | 1958-09-03 | 1959-08-31 | Verfahren zur Herstellung von basischen 1,3-disubstituierten Phenothiazinderivaten |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE582133A (de) |
| CH (1) | CH389614A (de) |
-
1959
- 1959-08-28 BE BE582133A patent/BE582133A/fr unknown
- 1959-08-31 CH CH7757259A patent/CH389614A/de unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE582133A (fr) | 1960-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1770595C3 (de) | 2-(N-lsopropylaminomethyl)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze | |
| Phillips | CCCLXXXII.—The formation of 1-substituted benziminazoles | |
| US1886481A (en) | Unilaterally acylated diamines and process of making same | |
| DE949105C (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, fungiciden und protozoociden aromatischen Aminoketonen und deren Salzen | |
| DE2640652A1 (de) | 3-substituierte-(2-hydroxy-3-aminopropoxy)-1,2-benzisoxazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| CH389614A (de) | Verfahren zur Herstellung von basischen 1,3-disubstituierten Phenothiazinderivaten | |
| US2370015A (en) | Derivatives of tertiary amino aliphatic acids | |
| US3433802A (en) | 3-(n-lower-alkylanilino)pyrrolidines | |
| US3378592A (en) | Process for the production of 3, 4-dihydroxybenzyloxyaminehydrobromide | |
| US2030373A (en) | Derivatives of thiazole and process of preparing the same | |
| US4118501A (en) | Thiazolidine derivatives | |
| CH460773A (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-(3-Hydroxyphenyl)-1-phenacyl-piperidinen | |
| SU449485A3 (ru) | Способ получени -замещенных сложных эфиров 1,2,3,6-тетрагидро-4пиридилметилкарбоновой кислоты | |
| IL30231A (en) | 3-Amino-1,2-benzaziothiazoles N -duclear, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| CH535767A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer N-Phenäthylpiperidinderivate | |
| DE2362687A1 (de) | Verfahren zur razematspaltung von d,l-penicillamin | |
| US1934015A (en) | Optically active 1-phenyl-2-(nmethyl-n-aralkyl-) aminopropaphenyl-2-(n-methyl-) aminopropanols-1 and optically active 1-nol-1 and process of preparing them | |
| US2798073A (en) | Piperidine derivatives and preparation | |
| DE1018869B (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylpurinderivaten | |
| US2775588A (en) | Process of producing them | |
| US2765317A (en) | Z-aminoalkyl-cotlmaran | |
| US2802822A (en) | Heterocyclic esters and the preparation thereof | |
| GB2051799A (en) | 2-(1-Naphthyl)piperidine derivative, its production and use as an anti-mycotic agent | |
| USRE23702E (en) | L-carbalkoxy-x-substituted | |
| DE1543357C3 (de) | Kernsubstituierte 1 -Phenoxy-3-isopropylaminopropanole-(2), Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |