CH389629A - Verfahren zur Herstellung von cyclischen Amiden - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     cyclischen        Amiden       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  Verfahren zur Herstellung von     3,4-Dihydro-1,2,4-          benzothiadiazin-1,1-dioxyden    der Formel  
EMI0001.0005     
    Darin stehen     R1    und R4 für Wasserstoff, einen       unsubstituierten        oder        substituierten        aliphatischen     Kohlenwasserstoffrest,     R2    bedeutet Wasserstoff,

    substituierte oder     unsubstituierte        Kohlenwasserstoff-          oder        heterocyclische    Reste, und     R3    steht für Halogen,       Alkyl    oder     Halogenalkyl.     



  Ausser für Wasserstoff kann     R2    auch für einen  Kohlenwasserstoffrest stehen, besonders einen     ali-          phatischen    Kohlenwasserstoffrest mit 1-9 Kohlen  stoffatomen, wie einen     Alkylrest,    z.

   B.     Methyl,    Äthyl,       Propyl,        Isopropyl,        Butyl,        Isobutyl,    sek:     Butyl,        tert.-          Butyl,        Pentyl,        Isopentyl,        Neopentyl,    einen     Alkenyl-          rest,    z. B.     Vinyl    oder     1-Propenyl    oder     Allyl,    einen       Alkinylrest,    z.

   B.     Äthinyl,    einen     alicyclischen    Kohlen  wasserstoffrest, besonders einen     monocyclischen    ge  sättigten oder 1-2 Doppelbindungen enthaltenden       alicyclischen    Kohlenwasserstoffrest, welcher 3-7       Kohlenstoffatome    als Ringglieder enthält, besonders  einen     Cycloalkylrest    mit 5-6     Ringkohlenstoffatomen,     z. B.     Cyclopentyl,        Cyclohexyl,    oder einen     Cycloalkenyl-          rest    mit 5-6     Ringkohlenstoffatomen,    z.

   B.     2-Cy-          clopentenyl,        3-Cyclopentenyl,        2-Cyclohexenyl,        3-Cy-          clohexenyl,    oder einen durch einen     alicyclischen     Kohlenwasserstoffrest substituierten     aliphatischen       Kohlenwasserstoffrest, in erster Linie einen durch       monocyclische    gesättigte oder 1-2 Doppelbindungen  aufweisende     cycloaliphatische    Kohlenwasserstoffreste  mit 3-7     Ringkohlenstoffatomen    substituierten     Alkyl-          rest    mit 1-7     Kohlenstoffatomen,

      besonders mit 1-3       Kohlenstoffatomen,    wie einen       Cycloalkyl-alkylrest    mit 5-6     Ringkohlenstoffatomen     z. B.  



       Cyclopentyl        methyl,        1-Cyclopentyl-äthyl,          2-Cyclopentyl-äthyl,        1-Cyclopentyl-propyl,          3-Cyclopentyl        propyl,        Cyclohexyl-methyl,          1-Cyclohexyl-äthyl,          2-Cyclohexyl-äthyl,        1-Cyclohexyl-propyl,          3-Cyclohexyl-propyl,     oder einen     Cycloalkenyl-alkylrest    mit 5-6 Ring  kohlenstoffatomen, wie       2-Cyclopentenyl-methyl,        3-Cyclopentenyl-methyl,

            2-(2-Cyclopentenyl)-äthyl,        2-Cyclohexenyl-methyl,          3-Cyclohexenyl        methyl,        1-(3-Cyclohexenyl)-äthyl,          2-(2-Cyclohexenyl)-äthyl    oder       3-(2-Cyclohexenyl)-propyl.     Die Kohlenwasserstoffreste     R.,    insbesondere die       Alkylreste        mit    1-5     Kohlenstoffatomen,    können an  beliebiger Stelle substituiert sein. Als     Substituenten     tragen sie besonders ein oder mehrere Halogenatome,  z. B. Fluor, Brom oder in erster Linie Chlor.

    Halogensubstituierte     Alkylreste    sind z. B. der       Trifluormethyl-,        Chlormethyl-,        2-Chloräthyl-,          Dichlormethyl-,        Trichlormethyl-    oder       Brommethylrest.     



  Andere     Substituenten    sind z. B.     Aminogruppen,     wie eine primäre     Aminogruppe,    sekundäre     Amino-          gruppe,    z. B. eine       N-Alkylamino-,    wie die       N-Methylamino-    oder     N-Äthylamino-,     eine     N-Arylamino-,    z.

   B. die     N-Phenylamino-,    oder      eine     N-Aral'kylamino-,    z.     B.    die N -     Benzylanaino-          gruppe,    oder besonders eine tertiäre     Aminogruppe,     in erster Linie eine     N,N    -     Dialkylaminogruppe,    in  denen die     Allcylreste    1-7     Kohlenstoffatome    auf  weisen, z.

   B. die       N,N-Dimethylamino-,        N-Äthyl-N-methylamino-,          N,N-Diäthylamino-,        N,N-Dipropylamino-,          N,N-Diisopropylamino-    oder     N,N-Dibutylamino-,     eine     N-Cycloalkyl-N-alkylaminogruppe,    z. B. die       N-Cyclopentyl-N-methylamino-    oder       N-Cyclohexyl-N-methylamino-,     eine     N-Aralkyl-N-alkylaminogruppe,    z.

   B. die       N-Benzyl-N-methylamino-,    die       N-Methyl        N-(2-phenyläthyl)-amino-          oder    eine     N,N-Alkyleniminogruppe,    in denen der  niedere     Alkylenrest    4-6     Kohlenstoffatome    aufweist,  wie einen     Pyrrolidinorest,    z. B. der       Pyrrolidino-    oder     2-Methyl-pyrrolidinorest,     ein     Piperidinorest,    z.

   B. der       2-Piperidino-,        2-Methylpiperidino-,          3-Methylpiperidino-,        4-Methylpiperidino-,          3-Hydroxypiperidino-,        3-Acetoxypiperidino-,     oder     3-Hydroxymethyl-piperidinorest,     oder eine     N,N-Hexamethylenimino-    oder     N,N-Oxa-          alkyleniminogruppe,    in welcher der     Oxaalkylenrest     vorzugsweise 4     Kohlenstoffatome    enthält, wie z. B.

    der     Morpholinorest    oder eine     N,N-Azaalkylenimino-          gruppe,    in der der     Azaalkylenrest    vorzugsweise 4       Kohlenstoffatome    enthält, z. B. der     Piperazino-,     4 -     Methyl    -     piperazino-,        4-Hydroxyäthyl-piperazino-          oder        4-Acetoxyäthyl-piperazinorest.    Weitere     Substi-          tuenten,    die an diesen Kohlenwasserstoffresten, vor  zugsweise an     Alkylresten,    sitzen können, sind z. B.

    die     Hydroxygruppe,        Acyl-,        N-Acylamino-    oder     Acyl-          oxygruppen,    worin der     Acylrest    den Rest einer orga  nischen     Carbonsäure,    z. B.  



  einer substituierten Kohlensäure, wie       Methoxykohlensäure,        Äthoxykohlensäure    oder       Benzyloxykohlensäure,     einer     aliphatischen        Carbonsäure,    wie einer     Alkan-          carbonsäure,    z. B.  



  Essigsäure,     Propionsäure    oder     Pivalinsäure,     einer     Alkencarbonsäure,    z. B.  



       Acrylsäure    oder     Methacrylsäure,     einer     aliphatischen        Dicarbonsäure,    z. B.       Oxalsäure,        Malonsäure,    Bernsteinsäure,       Glutarsäure,        Adipinsäure,        Maleinsäure    oder       Fumarsäure,     oder Halbester dieser Säuren     mit        Alkanolen,    z. B.  mit Methanol oder Äthanol, einer     Arylcarbonsäure,     besonders einer     monocyclischen        Arylcarbonsäure,     z.

   B.     Benzoe-    oder substituierter     Benzoesäuren,    einer       araliphatischen        Carbonsäure,    besonders einer     mono-          cyclischen        Aralkancarbonsäure,    z. B.     Phenylessig-          säure    oder     Dihydrozimtsäure,    welche im aromati  schen Teil auch weitere     Substituenten    enthalten kön  nen, oder     monocyclischer        Aralkencarbonsäuren,    wie  Zimtsäure, oder substituierter Zimtsäuren.

   Als     Substi-          tuenten,    die an diesen     Carbonsäuren    sitzen können,  sollen z. B. genannt werden         Alkylreste,    wie     Methyl-    oder     Äthylreste,          Alkoxyreste,    z. B.     Methoxy    oder     Athoxy,          Alkyl'endioxyreste,    z. B.     Methylendioxy-,          Nitro-    oder     Aminogruppen,     in erster Linie tertiäre     Aminogruppen,    wie die       N,N-Dialkylamino-,    z.

   B.     N,N-Dimethylamino-          oder        N,N-Diäthylaminogruppen,     Halogenatome, z. B. Fluor, Chlor oder Brom,  oder     Halogenalkyl,    wie     Trifluormethyl.     



  Ferner können die Kohlenwasserstoffreste R"  besonders die     Alkylreste,    auch durch     verätherte        Hy-          droxy-    oder     Mercaptogruppen    substituiert sein, wo  bei die     Hydroxy-    bzw.     Mercaptogruppe        aliphatische     Kohlenwasserstoffreste tragen, wie     Alkyl-,    z. B.  



       Methyl-,        Athyl-,        n-Propyl-,        Isopropyl-,        n-Butyl-,          Isobutyl-,     oder     Alkenyl-,    z. B.     Vinyl-,        Allyl-,     oder     Aryl-,    besonders     monocyclische        Aryl-,    z. B.

         Phenyl-    oder substituierte     Phenyl-,     oder     bicyclische        Aryl-,    wie     1-Naphthyl-    oder       2-Naphthyl-,     oder substituierte     Naphthylgruppen    oder     aralipha-          tische    Kohlenwasserstoffreste, wie     monocyclische          Aryl-,    z.

   B.     Benzyl-,        1-Phenyläthyl-    oder     2-Phenyl-          äthyl-,    oder substituierte     Aralkylgruppen.    Die     alipha-          tischen    Kohlenwasserstoffreste und ganz besonders die       Arylreste    der     verätherten        Hydroxyl-    bzw.     Mercapto-          gruppen    können noch weitere     Substituenten    tragen, wie       Alkylreste,    z. B.     Methyl-    oder Äthyl-,       Alkoxygruppen,    z.

   B.     Methoxy-    oder     Athoxy-    .       gruppen,          Alkylendioxy-,    z. B.     Methylendioxygruppen.          Nitro-    oder     Amino-,    besonders tertiäre     Amino-          gruppen,    wie       N,N-Dialkylamino-,    z. B.     N,N-Dimethylamino-          oder        N,N-Diäthylaminogruppen,     Halogenatome, z. B.

   Fluor, Chlor oder Brom,  oder     Halogenalkyl-,    wie     Trifluormethylreste.     Der Rest R, kann aber auch     Arylgruppen,    wie       monocyclische        Aryl-,    z. B.  



       Phenyl-    oder substituierte     Phenyl-,    oder       bicyclische        Aryl-,    z. B.  



       1-Naphthyl-    oder     2-Naphthyl-,    oder  substituierte     Naphthylreste,    oder     araliphatische    Koh  lenwasserstoffreste, besonders     monocyclische    oder       bicyclische        Aralkyl-,    z. B.  



       Benzyl-,        1-Phenyläthyl-,        2-Phenyläthyl-,          3-Phenylpropyl-    oder     1-Naphthylmethylreste,     oder     monocyclische    oder     bicyclische        Aralkenyl-,    z. B.       2-Phenyläthenylreste,    darstellen, wobei diese Reste  im aromatischen Teil weitere     Substituenten    tragen  können, wie die oben für die     Arylreste    der     veräther-          ten        Hydroxyl-    bzw.     Mercaptogruppen    genannten.

   Die  am     Arylrest    sitzenden     Substituenten,    besonders im       monocyclischen        Arylrest,    können an irgendeiner der  verfügbaren Stellungen sitzen, wobei ein oder mehrere  von den genannten gleichen oder verschiedenen       Substituenten    vorhanden sein können.  



  Weiterhin kann der Rest R, auch für einen       heterocyclischen    Rest stehen, besonders einen mono-           cyclischen    oder     bicyclischen        heterocyclischen    Rest,  welcher 5-6     Ringkohlenstoffatome    enthält, wie der       Pyridylrest,    z. B. der     2-Pyridyl-,        3-Pyridyl-,          4-Pyridyl-,    .  ein     Piperidylrest,    z. B. der     1-Methyl-4-piperidyl-,     ein     Thienylrest,    z. B. der     2-Thienyl-,     ein     Furylrest,    z.

   B. der     2-Furyl-,     ein     Chinolylrest,    z. B. der     6-Chinolyl-,    oder     hetero-          cyclisch    substituierte     aliphatische    Kohlenwasser  stoffe, wie     monocyclische        Heterocyclyl-alkylreste,     z. B.     Thenyl-,    wie der     2-Thenylrest,     einen     Pyrrolidyl-alkylrest,    z. B. der     1-Methyl-          3-pyrrolidyl-methyl-    oder  einen     Piperidylalkylrest,    z.

   B. der       1-Methyl-3-piperidylmethyl-    oder       2-(1-Methyl-2-piperidyl)-alkylrest.     Diese Reste     können    auch weitere     Substituenten,     besonders     Alkylgruppen,    wie     Methyl-    oder Äthyl  gruppen, niedere     Alkoxy-,    z. B.     Methoxy-    oder       Äthoxygruppen,    oder Halogenatome, z. B. Fluor,  Chlor oder Brom, tragen.  



  Die Reste     R1    und R4 stehen vorzugsweise für  Wasserstoff. Sie können aber auch substituierte oder       unsubstituierte        aliphatische    Kohlenwasserstoffreste,  wie die unter dem Rest     R2    genannten, bedeuten.       R1    wie auch     R4    steht dabei besonders für     Alkyl,     besonders für     Alkylreste    mit 1-7     Kohlenstoffatomen,     in erster Linie mit 1-4     Kohlenstoffatomen,    z. B.  



       Methyl,    Äthyl,     n-Propyl,        Isopropyl-,        n-Butyl,          Isobutyl,        sek.-Butyl,        n-Pentyl,        Isopentyl    oder       n-Hexyl.     



  Die Reste     R1    und     R4        können    auch für     Alkenyl-,     besonders für     Alkenylreste    mit 2-7 Kohlenstoff  atomen, stehen, in erster Linie     mit    3-5 Kohlenstoff  atomen, z. B.  



       Allyl,        2-Methylallyl,        3-Methylallyl,        3-Äthylallyl,     oder     3,3-Dimethylallyl,        Vinyl    oder     Pent-3-enyl.     Andere     aliphatische    Kohlenwasserstoffreste, für  die     R1    und     R4    stehen können, sind z. B.     Alkinyl-          reste,        alieyclisch-aliphatische    Kohlenwasserstoffreste,  wie auch substituierte     aliphatische    Kohlenwasserstoff  reste.

   Als     Substituenten    sollen beispielsweise genannt  werden freie,     verätherte    oder veresterte     Hydroxy-          gruppen,        verätherte        Mercaptogruppen,        Carboxyl-    und       Aminogruppen,    Halogenatome,     Alkanoylreste    und       Aroylreste.    Die Reste     R1    und     R4    können auch für  aromatisch substituierte     aliphatische    Kohlenwasser  stoffreste stehen,

   besonders für     monocyclische        Carbo-          cyclylalkyl-,    bei denen der     Alkylrest    vorzugsweise  1-4     Kohlenstoffatome    aufweist, wie die       Benzyl-,        1-Phenyläthyl-,        2-Phenylpropyl-,          3-Phenylpropyl-,        a,a-Dimethylbenzyl-,          2-Phenylisopropylreste,     die im aromatischen Teil auch     Substituenten    tragen  können, wie     Alkylgruppen,    z. B.  



       Methyl,    Äthyl,     Propyl,        Isopropyl,          Alkoxygruppen,    z. B.  



       Methoxy,        Äthoxy,        Alkylendioxy,    z. B.       Methvlendioxv,            Alkylmercapto,    z. B.     Methylmercapto    oder       Äthylmercaptp,          Nitro-,        Amino-,    besonders     N,N-Dialkyl-amino-,    z. B.       N,N-Dimethylaminogruppen,     Halogenatome, z. B.     Fluor,    Chlor, Brom, oder       Halogenalkyl-,    z. B.     Trifluormethylreste.     



  Solche     substituierten        monocyclischen        Aralkylreste     sind z. B. substituierte     Benzylreste,    wie     alkyl-substi-          tuierte        Benzyl-,    z. B.  



       3-Methylbenzyl-,        4-Methylbenzylreste,          alkoxy-substituierte        Benzyl-,    z. B.       2-Methoxybenzyl-,        4-Methoxybenzyl-,          3,4-Dimethoxybenzyl-    oder 3,4,5     Trimethoxy-          benzyl-,          alkylendioxy-substituierte        Benzyl-,    z. B.       3,4-Methylendioxy-benzyl-,          alkylmercapto-substituierte        Benzyl-,    z. B.  



       4-Methylmercapto-benzyl    ,       nitro-substituierte        Benzyl-,    z. B.       3-Nitrobenzyl-    oder     4-Nitrobenzyl-,          N,N-dialkylamino-substituierte        Benzyl-,    z. B. die       3-N,N-Dimethylamino-benzyl-    oder       4-Dimethylamino-benzyl-,     oder halogensubstituierte     Benzyl-,    z. B.

         3-Fluorbenzyl-,        4-Chlorbenzyl-,        4-Brombenzyl-,          3,4-Dichlorbenzyl-    oder     2,5-Dibrombenzylreste,     oder     halogenalkyl-substituierte        Benzyl-,    wie       4-Trifluormethyl-benzylreste,     substituierte     2-Phenyläthylreste,    wie     2-alkyl-substi-          tuierte        Phenyläthyl-,    z. B.  



       2-(3-Methylphenyl)-äthyl-,          2-(4-Methylphenyl)-äthyl-    oder       2-(4-Isopropylphenyl)-äthyl-,          2-(alkoxy-substituierte        Phenyl)-äthyl-,    z. B.       2-(2-Methoxyphenyl)-äthyl-,          2-(4-Methoxyphenyl)-äthyl-,          2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl-,          2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-äthyl-,          2-(alkylendioxy-substituierte        Phenyl)-äthyl-,    z. B.

         2-(3,4-Methylendioxy-phenyl)-äthyl-,          2-(alkyhnercapto-substituierte        Phenyl)-äthyl,    z. B.  



       2-(4-Methylmercapto-phenyl)-äthyl-,          2-(nitro-substituierte        Phenyl)-äthyl-,    z. B.       2-(3-Nitrophenyl)-äthyl-,        2-(4-Nitrophenyl)-äthyl-,          2-(N,N-dialkylamino-substituierte        Phenyl)-äthyl-,    z. B.       2-(3-Dimethylamino-phenyl)-äthyl-,          2-(4-Dimethylamino-phenyl)-äthyl-,    oder       2-(halogen-substituierte        Phenyl)-äthyl-,    z. B.

         2-(3-Fluorphenyl)-äthyl-,          2-(4-Chlorphenyl)-äthyl-,          2-(4-Bromphenyl)-äthyl-,          2-(3,4-Dichlorphenyl)-äthyl-    oder       2-(2,5-Dibromphenyl)-äthylreste.     In andern     monocyclischen        Aralkylresten,    wie den  weiter oben genannten, kann der aromatische Rest  ebenfalls in dieser Weise substituiert sein, wie bei  spielsweise der       1-(4-Chlorphenyl)-äthyl-,          1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-äthyl-,          2-(3-Methylphenyl)-propyl-,              3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propyl-,          2-(3,

  4-Dichlorphenyl)-isopropyl-    oder der  1-(3     Fluorphenyl)-isopropylrest.     



  Die Reste     R1    und     R4    können auch für     bicyclische          Aralkylreste    stehen, wie       1-Naphthylmethyl-,        2-Naphthylmethyl-,          2-(1-Naphthyl)-äthyl-    oder  2-(2     Naphthyl)-äthylreste,     welche ebenfalls die obengenannten weiteren     Substi-          tuenten    aufweisen können.  



       R1    bzw. R4 kann auch einen mono- oder     bi-          cyclischen        Aralkenylrest,    z. B. den       3-Phenyl-prop-2-enyl-,        4-Phenyl-but-2-enyl-    oder       3-(2-Naphthyl)-prop-2-enylrest,     darstellen, die     in    den     Aralkylresten    mit den bereits  obengenannten     Substituenten    substituiert sein können.  Der Rest     R3    ist besonders     ein    Halogenatom, wie  Fluor, Brom oder Jod und in erster Linie Chlor,  ferner kann er auch für     Alkylreste,    z.

   B.     Methyl-    oder       Äthylreste,    oder einen     Halogenalkylrest,    z. B. den       Trifluormethylrest,    stehen.  



  Diese     3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-di-          oxyde    zeigen eine     diuretische    und     natriuretische     Wirksamkeit und können als Heilmittel Verwendung  finden.  



  In erster Linie sind die Verbindungen der For  mel  
EMI0004.0035     
    und deren Natrium- und     Kaliumsalze    durch eine  hervorragende     diuretische    Wirksamkeit ausgezeich  net, worin     R1    für Wasserstoff oder für einen     Alkyl-          rest    mit     1-4        Kohlenstoffatomen,    z. B. den     Methyl-,          Athyl-,        n-Propyl-,        Isopropyl-    oder     n-Butylrest,    einen       Alkenylrest    mit 3-5     Kohlenstoffatomen,    z.

   B. den       Allyl-,        2-Methylallyl-,        3-Methylallyl-    oder       3,3-Dimethylallylrest,     oder einen     Phenylalkylrest,    worin der     Alkylrest    1-4       Kohlenstoffatome    enthält, z. B. den       Benzyl-,        1-Phenyläthyl-    oder     2-Phenyläthylrest,     steht,     R2    Wasserstoff, einen     Alkylrest,    z.

   B. den       Methyl-,    Äthyl-,     n-Propyl-,        Isopropyl-    oder       n-Butylrest,     einen durch Halogen,     Alkoxy,        Alkyhnercapto    oder       Phenylalkylmercapto        substituierten        Alkylrest,    z. B.  den       Chlormethyl-,        Dichlormethyl-,        Äthoxymethyl-,          Äthylmercaptoäthyl-    oder     Benzylmercaptomethyl-          rest,     einen     Alkenyl-,    z.

   B. den     Prop-l-enyl,     einen     Cycloalkylrest    mit 5-6     Ringkohlenstoffatomen,       z. B. den     Cyclopentylrest,    oder  einen     Phenylalkylrest,    z. B. den     Benzyl-    oder       2-Phenylalkylrest     darstellt und     R3    ein Halogenatom, z. B. Fluor, Brom  oder besonders Chlor, oder einen     Halogenalkylrest,     z. B. den     Trifluormethylrest,    bedeutet.  



  Wir haben nun gefunden, dass man diese Ver  bindungen überraschenderweise erhalten kann, wenn  man erfindungsgemäss ein Nitrobenzol der Formel  
EMI0004.0088     
    worin     R1,        R3    und     R4    die obengenannte Bedeutung  besitzen, mit einem Aldehyd der Formel     RCHO     oder einem funktionellen Derivat davon, worin R,  die obengenannte Bedeutung besitzt, behandelt und  reduziert.

   Erhaltene Verbindungen mit     substituier-          baren    Stickstoffatomen können, wenn erwünscht, mit  einem den Kohlenwasserstoffrest     R1    bzw.     R4    ein  führenden Mittel behandelt und/oder erhaltene     Salze     in ihre freien Verbindungen oder erhaltene freie Ver  bindungen in ihre Salze umgewandelt werden. Die  Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lö  sungsmittels, besonders eines mit Wasser mischbaren  Lösungsmittels, wie eines     Alkanols,    z. B. Methanol  oder     Athanol,    eines Äthers, z.

   B.     Äthylenglykol-          dimethyläther,        Tetrahydrofuran,    eines     Formamids,     wie     Formamid    selbst oder     N,N-Diäthylformamid,     eines     Alkanons,    wie Aceton, Wasser oder Mischun  gen, besonders     wässrigen    Mischungen mit den ge  nannten Lösungsmitteln, durchgeführt.  



  Der Aldehyd der Formel     R"-CHO    kann als sol  cher oder in Form eines diesen Aldehyd abgebenden  Mittels, z. B. als Polymeres oder als reaktionsfähiges  funktionelles Derivat, wie eines     Acetals    mit einem       Alkanol,    z, B.     1,1-Dimethoxyäthan,    oder anderer  funktioneller Derivate des diesen zugrunde liegen  den     Dioxy-Rr        methans    verwendet werden.

   So lässt  sich im Falle des Formaldehyds     Paraformaldehyd,          Dimethoxymethan    oder     Diäthoxymethan    oder     Hexa-          methylentetramin,    vorzugsweise in Gegenwart einer  Säure, wie einer Mineralsäure, z. B.     Salzsäure,    um  setzen. Solche Derivate werden vorzugsweise ver  wendet, wenn die Reduktion chemisch in Gegen  wart einer Säure, wie einer starken anorganischen  Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder  Schwefelsäure, durchgeführt wird. Man kann aber  auch den Aldehyd in Lösung zur     Reaktionsmischung     zugeben, wobei als Lösungsmittel eines der vorge  nannten organischen Lösungsmittel oder Wasser  verwendet werden kann.

   Man verwendet den Reak  tionsteilnehmer, das heisst die     Sulfamyl-nitrobenzol-          derivate,    und den Aldehyd, besonders Formaldehyd,  oder eines seiner funktionellen Derivate, vorzugs  weise in ungefähr äquivalenten Mengen. Verwendet  man andere Aldehyde als Formaldehyd, kann man      zur Vervollständigung der Reaktion auch einen Über  schuss anwenden.  



  Die Reduktion lässt sich vorzugsweise durch Be  handeln mit katalytisch aktiviertem     Wasserstoff    vor  nehmen. Als Katalysator kommt dabei vorteilhaft  ein Metall der B. Gruppe des periodischen Systems,  wie Nickel, z. B.     Raney-Nickel,    oder ein anderer  äquivalenter Metallkatalysator, zur Anwendung.  Dabei muss einzig darauf geachtet werden, dass keine  der weiteren Gruppen, wie aromatisch gebundenes  Halogen, z. B. Chlor,     abgepalten    wird. Die Reaktion  wird vorzugsweise unter atmosphärischem Druck, so  fern notwendig, auch unter höheren Drucken, durch  geführt. Auch kann man kleine Mengen alkalische  Reagenzien, wie     Alkalimetallhydroxyde,    z. B.

   Na  triumhydroxyd,     Kaliumhydroxyd,    verwenden, wobei  allerdings der Aldehyd vorzugsweise als solcher zu  gegeben wird. Die Reaktion lässt sich bei Raum  temperatur oder bei erhöhter Temperatur durch  führen. Die Reduktion kann auch chemisch durch  geführt werden, z. B. durch ein Metall in Gegenwart  einer Säure, wie z. B. Zink, Zinn oder Eisen, in Ge  genwart einer Säure, besonders einer     Mineralsäure,     wie     Salzsäure,        Bromwasserstoffsäure    oder Schwefel  säure. Je nach den gewählten Bedingungen und den  gewählten Metallen kann die Reaktion unter Kühlen  oder Erhitzen durchgeführt werden.  



  Die     zu    diesem Verfahren verwendeten zum Teil  neuen Ausgangsstoffe lassen sich erhalten, wenn man  ein     2,4-Dihalogen-5-R3-nitrobenzol    mit einem     Mer-          captan    der Formel     R-SH,    worin R einen     aliphati-          schen    oder     araliphatischen    Kohlenwasserstoffrest,  z.

   B.     Methyl,    Äthyl oder besonders     Benzyl,    darstellt,  oder einem     Halogenid    der Formel     R-Hal    in Gegen  wart von     Thioharnstoff    umsetzt, die erhaltenen 2,4  Di-R-mercapto-5-R3     nitrobenzole.    zu den     2,4-Sulfon-          säuren        oxydiert,    z. B. mit Wasserstoffperoxyd, und  mit einem     Halogenierungsmittel,    z.

   B.     Phosphor-          pentachlorid,    in die     5-R3        Nitrobenzol-2,4-disulfonyl-          halogenide    überführt. Oxydiert man die     2,4-R-          Mercapto-5-R3        nitrobenzole    mit einem Halogen oder  in Gegenwart eines Halogens, gelangt man direkt zu  den     Disulfohalogeniden.    Letztere können dann durch  Behandeln mit einer Verbindung der Formel     Ri        NH2,     worin     R1    die obengenannte Bedeutung besitzt,

   in die       Di-sulfamylverbindung        übergeführt    werden.  



  Die nach diesem Verfahren erhaltenen Produkte  lassen sich nach an sich bekannten Methoden isolie  ren und reinigen, wie durch Fällen,     Adsorption,     Kristallisation und/oder Umkristallisation.  



  In erhaltenen     Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo-          thiadiazin-1,1-dioxyden    mit     substituierbaren    Stick  stoffatomen kann man die Wasserstoffatome der  Stickstoffgruppierung in an sich bekannter Weise  durch substituierte oder     unsubstituierte        aliphatische     Kohlenwasserstoffreste, z. B.     Alkyl-    bzw. durch       Aralkylreste,    ersetzen. So kann man     Alkylreste,        wie          Methyl-    oder     Athylreste,        Alkenyl-,    z.

   B.     Allylreste,     oder     Phenylalkyl-,    z. B.     Benzylreste,    einführen  durch Umsetzen der erhaltenen Sulfamyl-3,4-dihydro-         1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde,    vorzugsweise in  Form eines     Alkalimetall-,    wie Natrium- oder Kalium  salzes, mit einem reaktionsfähigen Ester eines     Alka-          nols    der Formel     Ri    OH     bzw.    R4 OH mit einer  starken Säure, wie einer     Halogenwasserstoffsäure,     z. B.

   Salzsäure, Brom- oder     Jodwasserstoffsäure    oder       Schwefelsäure.    Solche reaktionsfähigen Ester sind  z. B.     Alkylhalogenide,    wie     Methyl-    oder     Äthyl-          chloride,        -bromide    oder     -jodide,        Dialkylsulfate,    z. B.       Dimethylsulfat,        Diäthylsulfat,        Alkenylhalogenide,          z.    B.     Allylbromid    oder     Phenylalkylhalogenide,    z. B.

         Benzylbromid.    Dabei arbeitet man vorzugsweise in  Lösungsmitteln, in erster Linie in Wasser misch  baren     Lösungsmitteln,    wie den oben für den Ring  schluss-Reduktionsprozess genannten. Die Reaktion  lässt sich unter Kühlen oder Erhitzen und/oder in  einem geschlossenen Gefäss durchführen. Dabei  können je nach den Bedingungen mono- oder     di-          substituierte    Produkte erhalten werden.  



  Je nach den     Reaktionsbedingungen    erhält man  die neuen Verbindungen in freier Form oder in  Form ihrer Salze. Erhaltene     Metallsalze    können  z. B. durch Reaktion mit     wässrigen    sauren Mitteln,  wie Mineralsäure, z. B.     Halogenwasserstoffsäure,     beispielsweise Salz- oder Schwefelsäure,     in    die  freien Verbindungen übergeführt werden. Diese wie  derum lassen sich in die     Metallsalze,    wie     Alkali-          metallsalze,    überführen durch Behandlung z.

   B. mit  einem     Metallhydroxyd,    wie Natrium- oder Kalium  hydroxyd, in einem Lösungsmittel, wie einem     Al-          kanol,    z. B. Methanol oder Äthanol, oder     in    Wasser  und     anschliessendem    Abdampfen des Lösungsmittels  und durch     Reagierenlassen    der freien Verbindungen  in einem Äther, wie     p-Dioxan    oder     Diäthylenglykol-          dimethylätherlösung,    mit einem     Alkalimetallhydrid     oder     -amid,    z. B.

   Natrium- oder     Kaliumhydrid    oder       -amid.    Dabei lassen sich Mono- oder     Polysalze    er  halten.  



  Die Erfindung betrifft insbesondere solche Aus  führungsformen, nach denen man von solchen Aus  gangsstoffen ausgeht und so verfährt, dass die ein  gangs als besonders wertvoll geschilderten Verbin  dungen erhalten werden.  



  Die Temperaturen sind in den nachfolgenden  Beispielen in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  Zu einer Mischung von 3,1 g     5-Chlor-2,4-di-          sulfamyl-nitrobenzol,    2,0 g     Raney-Nickel    in 50     cma          Athanol    und 5     cm9-    Wasser, das 0,09 g Natrium  hydroxyd enthält, gibt man 1,07     cm3    einer 36,3     %igen          wässrigen        Formaldehydlösung    und hydriert die Mi  schung mit Wasserstoff bei ungefähr 2,72 Atmo  sphären Druck.

   Nach der Aufnahme der theoreti  schen Menge Wasserstoff     filtriert    man die Reaktions  mischung,     neutralisiert    das Filtrat mit Essigsäure  und dampft zur Trockne ein. Das als Rückstand er  haltene     6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo-          thiadiazin-1,1-dioxyd        schmilzt    nach dem     Umkristal-          lisieren    aus     wässrigem    Methanol bei 260-263 .    
EMI0006.0001     
  
    Durch <SEP> Umkristallisieren-aus <SEP> Wasser <SEP> und. <SEP> Reinigen
<tb>  über <SEP> Tierkohle <SEP> steigt <SEP> der <SEP> Schmelzpunkt <SEP> auf <SEP> 272 <SEP> bis
<tb>  <B>2730.</B>
<tb>  



  Das <SEP> in <SEP> diesem <SEP> Beispiel <SEP> verwendete <SEP> Ausgangs  material <SEP> lässt <SEP> sich <SEP> wie <SEP> folgt <SEP> erhalten:
<tb>  Zu <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 90,18 <SEP> g <SEP> 2,4,5-Trichlor  nitrobenzol <SEP> und <SEP> 99,4 <SEP> g <SEP> Benzylmercaptan <SEP> in <SEP> 300 <SEP> cm?,
<tb>  Äthanol <SEP> gibt <SEP> man <SEP> 57,6 <SEP> g <SEP> Kaliumhydroxyd <SEP> (86%ig)
<tb>  in <SEP> 200 <SEP> cm3 <SEP> Wasser. <SEP> Die <SEP> gelbe <SEP> Mischung <SEP> wird <SEP> 2
<tb>  Stunden <SEP> am <SEP> Rückflusskühler <SEP> gekocht, <SEP> nach <SEP> dem <SEP> Ab  kühlen <SEP> mit <SEP> wässriger <SEP> Salzsäure <SEP> neutralisiert <SEP> und <SEP> fil  triert.

   <SEP> Man <SEP> dampft <SEP> das <SEP> Lösungsmittel <SEP> ab <SEP> und <SEP> kristalli  siert <SEP> das <SEP> 5-Chlor-2,4-dibenzyl-mercapto-nitrobenzol
<tb>  paus <SEP> Essigsäureäthylester <SEP> um.
<tb>  



  Eine <SEP> warme <SEP> Aufschwemmung <SEP> von <SEP> 40,2 <SEP> g <SEP> dieser
<tb>  Verbindung <SEP> in <SEP> 210 <SEP> cm-' <SEP> Eisessig, <SEP> enthaltend <SEP> 7,2 <SEP> cm-"
<tb>  Wasser <SEP> und <SEP> 1 <SEP> g <SEP> Eisen-(III)-chlorid <SEP> (wasserhaltig),
<tb>  wird <SEP> mit <SEP> 78 <SEP> g <SEP> Chlor <SEP> behandelt: <SEP> Man <SEP> engt <SEP> die <SEP> Reak  tionslösung-ein:

   <SEP> und <SEP> kristallisiert <SEP> den <SEP> Rückstand <SEP> aus
<tb>  Äthylendichlorid. <SEP> - <SEP> Das <SEP> 5-Chlor-nitrobenzol-2,4-di  sulfonylchlorid <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> 168-170 . <SEP> Man <SEP> -lässt
<tb>  gasförmigen <SEP> wasserfreien- <SEP> Ammoniak <SEP> - <SEP> durch <SEP> eine
<tb>  warme <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> <B>3,55-</B> <SEP> g <SEP> dieser <SEP> Verbindung <SEP> in
<tb>  -20-- <SEP> ems <SEP> Äthylendichlorid <SEP> durchperlen, <SEP> -filtriert <SEP> den
<tb>  Niederschlag <SEP> ' <SEP> ab <SEP> -und <SEP> wäscht <SEP> ihrr@ <SEP> mit <SEP> <B>10</B> <SEP> ein-'- <SEP> Wasser.
<tb>  -Man--#brhält--so <SEP> -das <SEP> - <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-iiitro  cbenzol.
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb>  Eine <SEP> Mischung <SEP> von <SEP> 12,9 <SEP> g <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl  ,nitrobenzol,- <SEP> 1,44 <SEP> g--Paraformaidehyd <SEP> und- <SEP> -1,2,0: <SEP> g
<tb>  :,Zinkstaub,-in <SEP> 100 <SEP> cm3Methanol <SEP> wird- <SEP> mit <SEP> 30@-um <SEP> 3
<tb>   konz:-wässriger <SEP> Salzsäure-versetzt <SEP> und- <SEP> mehrere <SEP> Stun  -den-unter <SEP> Rühren-erwärmt: <SEP> Nach <SEP> dem;Neutralisieren
<tb>  -mit= <SEP> konz. <SEP> . <SEP> -wässrigem <SEP> Ammoniumhydroxyd-,-filtriert
<tb>  -man <SEP> die heisse <SEP> Mischung, <SEP> -wäscht- <SEP> den <SEP> -Filterrückstand
<tb>  .mit <SEP> Methanol;

   <SEP> -vereinigt <SEP> -die <SEP> wässrigen_ <SEP> Filtrate <SEP> -und
<tb>  :dampft-- <SEP> sie <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> ein. <SEP> Das <SEP> = <SEP> feste- <SEP> 6-Chlor-7  sulfamyl <SEP> - <SEP> 3,4 <SEP> -dihydro <SEP> -1,2,4-benzothiadiazin <SEP> -1,1-di  ,oxyd- <SEP> wird <SEP> aus-,wässrigem <SEP> 'Methanol <SEP> -kristallisiert. <SEP> Es
<tb>  -ist <SEP> mit <SEP> -demr- <SEP> nach-- <SEP> Beispiel <SEP> . <SEP> 1 <SEP> erhaltenen- <SEP> Produkt
<tb>  -identisch.
<tb>  



  <I>Beis_ntel <SEP> 3</I>
<tb>  Zu <SEP> einer <SEP> Suspension <SEP> von <SEP> 4,0 <SEP> g <SEP> 5-Chlor-2,4-di  .aulfamyl=nitrobenzol <SEP> in <SEP> 10 <SEP> emg <SEP> einer <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 1-Mischung
<tb>  von <SEP> Äthanol <SEP> und <SEP> Wasser, <SEP> enthaltend <SEP> 0,2 <SEP> g-Natrium  hydroxyd, <SEP> gibt <SEP> man <SEP> 1,35 <SEP> cm3 <SEP> einer <SEP> wässrigen <SEP> Form  aldehydlösung <SEP> (38 <SEP> % <SEP> ig). <SEP> Die <SEP> Reaktionsmischung <SEP> wird
<tb>  hei <SEP> Raumtemperatur <SEP> gerührt, <SEP> -wobei <SEP> der <SEP> grösste <SEP> An  teil:

   <SEP> des <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-nitrobenzols.-in_ <SEP> Lö  sung <SEP> geht. <SEP> Man <SEP> gibt <SEP> 1- <SEP> g <SEP> Eisenpulver <SEP> -zu,- <SEP> dann
<tb>  0;60:.cm3-kanz.-wässriges:Hydrodhlorid,-kocht <SEP> die
<tb>  Reaktionsmischung <SEP> 1-Stunde-am <SEP> Rückflusskühler <SEP> und
<tb>  fügt <SEP> im <SEP> Laufe <SEP> dieser <SEP> Stunde <SEP> noch <SEP> 1 <SEP> g.Eisenpulver
<tb>  zir.:Die-erhaltene <SEP> Reaktionsmischung-wird <SEP> mitwässri  -gem <SEP> Äthanol <SEP> -verdünnt,- <SEP> filtriert;

   <SEP> das.--Filtrat- <SEP> ringe  engt-- <SEP> und- <SEP> gekühlt. <SEP> Das- <SEP> 6-Chlor-7=sulfamyl-3,4=di  hydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1=dioxyd <SEP> -"wird <SEP> -nach
<tb>  dem <SEP> Abfiltrieren <SEP> in <SEP> wässriger <SEP> Ammoniaklösung <SEP> auf  genommen <SEP> und- <SEP> -nach <SEP> . <SEP> Zufügen <SEP> -von <SEP> Essigsäure--aus  gefällt.-F.

   <SEP> <B>274</B>-<B>2,79,5'.</B>            Beispiel   <I>4</I>  Zu einer     Lösung    von 3,15 g     5-Chlor-2,4-disulfamyl-          nitrobenzol    in 20 cm-- Wasser, enthaltend 0,8g Na  triumhydroxyd, gibt man<B>1,07</B>     ein-    einer     wässrigen          Formaldehydlösung    (38 %     ig).    Die Reaktionsmischung  wird 1     Stunde    stehengelassen und     mit    einer Mischung  von Salzsäure und Essigsäure auf     pH    6 eingestellt,  wobei ein Öl ausfällt.

   Die Lösung wird dekantiert,  der Rückstand mit Wasser durchgeknetet und das fest  gewordene     5-Chlor        2-(N-hydroxymethyl-sulfamyl)-4-          sulfamyl-nitrobenzol    unter vermindertem Druck ge  trocknet. Es kann ohne weitere Reinigung weiter  verarbeitet werden.  



       .:    Das erhaltene 5 -     Chlor    - 2 -     (N-hydroxymethyl-          sulfamyl)-4-sulfamyl-nitrobenzol    wird in 50     cm3     Äthanol gelöst, die Lösung mit wenig wässriger Na  triumhydroxydlösung versetzt und in Gegenwart von  1,0 g     Raney-Nickel,    wie in Beispiel 1 beschrieben,  mit     Wasserstoff    hydriert. Man filtriert den Katalysa  tor ab, neutralisiert das Filtrat mit Essigsäure und  dampft es     zur    Trockne ein. Den Rückstand kristalli  siert man aus     wässrigem    Äthanol um.

   Das so erhal  tene 6 -Chlor - 7 -     sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo-          -        thiadiazin-1,1-dioxyd    ist mit dem in Beispiel 1 er  haltenen              Produkt-        identisch.     



       Beispiel   <I>5</I>  <B>30,0-g</B> 6 -Chlor - 7 -     suifamyl-3,4-dihydro-1,2,4-           benzothiadiazin-1,1-dioxyd,-    erhalten nach Beispiel  1, 23- oder 4, gelöst in 110     cm3        1n        wässrigem    Na  triumhydroxyd und 400     cm3    Wasser, wird auf 10   gekühlt, 12,1 g     Dimethylsulfat    zugegeben und die  Mischung 1     'Stunde    bei 10 - und eine weitere Stunde       ':

  bei"        Raumtemperatur        gerührt.    Die festen Anteile       --werden    '     abfiltriert    . und das     6-Chlor-2-methyl-7-          sulfaniyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd     dreimal - aus .     wäMgem    Äthanol     umkristallisiert.     F:     253-255 .    Aus den- Mutterlaugen kann das       6-Chlor-2=methyl-7.;(N-methyl-sulfamyl)-3,4-dihydro-          1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd    vom F. 203-205        =erhalten        werden.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 3,4.mDihydro-1,2,4- -benzothiadiazin-1,l-:dioxyden- der Formel . EMI0006.0058 EMI0006.0059 worin <SEP> Ri <SEP> und- <SEP> R4 <SEP> Wasserstoff; <SEP> unsubstituierte <SEP> oder <tb> s;substituierw <SEP> aliphatische <SEP> Kohlenwasserstoffreste; <SEP> R, <tb> --Wasserstoff, <SEP> einen--substituierten <SEP> oder <SEP> unsubstituierten <tb> Köhlenwasserstoffk--öder- <SEP> heterocyclischm <SEP> - <SEP> Rest- <SEP> be @;deul@n.cuhd-.Rit9für <SEP> Haiagen;

   <SEP> Alkyl- <SEP> oder-Halogen- alkyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitrobenzol der Formel EMI0007.0002 mit einem Aldehyd der Formel RCHO oder einem funktionellen Derivat davon behandelt und reduziert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Aldehyd R2 CHO in Form eines Polymeren oder als reaktionsfähiges funktionelles Derivat verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch I und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff reduziert. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch 1 und den Un teransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel EMI0007.0007 worin R3 ein Halogenatom oder einen Halogen- alkylrest bedeutet. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1 und den Un teransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel EMI0007.0011 worin R3 für Chlor oder Trifluormethyl steht, aus geht. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I in ihre Salze überführt.

   PATENTANSPRUCH 11 Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der For mel EMI0007.0016 worin R1 und R4 Wasserstoff bedeuten, zur Her stellung von Verbindungen obiger Formel, worin mindestens eines der Wasserstoffatome R1 und R, durch einen unsubstituierten oder substituierten ali- phatischen Kohlenwasserstoffrest substituiert ist, da durch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen obiger Formel oder ein Alkalimetallsalz davon mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Ester um setzt.