CH390905A - Verfahren zur Herstellung von Nitrilen der Tetracycline - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Nitrilen der Tetracycline
Das Wachstum von z. B. pathogene Mikroorganismen hemmende Derivate der Tetracycline kann man durch chemische Umsetzungen ihrer Nitrile erhalten (DBP Nr.   1 015796,    Brit. Patent Nr.   800699),    indem man z. B. das Nitril eines Tetracyclins mit Isobutylen in Gegenwart einer starken Säure umsetzt.



  Diese Nitrile sind durch   Wasserabspaltung    aus der Säureamidgruppe der Tetracycline zugänglich. Die Wasserabspaltung muss unter sehr schonenden Bedingungen durchgeführt werden, weil sonst in einer Konkurrenzreaktion die Anhydrotetracycline erhalten werden   [J. Am. Chem. Soc.    75, 1953) 5455].



  Das Schema dieser Reaktionen sei am Beispiel des Tetracyclins gezeigt:
EMI1.1     


<tb>  <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3,
<tb> H <SEP> CHB <SEP> OH <SEP> HH <SEP> N <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> OH <SEP> HH <SEP> N
<tb>  <SEP> Z\ > li <SEP> T;N,
<tb>  <SEP> ¸¸¸)OCHNH1 <SEP> I-CN
<tb>  <SEP> II <SEP> 1 <SEP> II <SEP> 1
<tb>  <SEP> OH <SEP> O <SEP> OH <SEP> O <SEP> O <SEP> OH <SEP> O <SEP> OH <SEP> O
<tb>  <SEP> Tetracyclin <SEP> Tetracyclinnitril
<tb>  <SEP> -HzO
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb>  <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> N
<tb>  <SEP> III
<tb>  <SEP> ;I-oH
<tb>  <SEP> ¸ <SEP> ;yCNH2
<tb>  <SEP> OH <SEP> OHO <SEP> OO
<tb>  <SEP> Anhydrotetracyclin
<tb>   
Bisher wurde zur Herstellung dieser Nitrile die Verwendung von Aryl- oder Alkylsulfonsäurechloriden, z. B.

   Toluolsulfochlorid, Benzolsulfochlorid   Naphthalinsulfochiorid    und Methansulfochlorid, ferner Arylcarbonsäurechloriden, z. B. 3,5 Dinitrobenzoylchlorid, sowie von Phosgen beschrieben [DBP   Nr.1015796;    J. Am. Chem. Soc. 75 (1953) 5455; J. Am. Chem. Soc. 76 (1954) 3568; Brit. Patent Nr.766512; J. Am. Chem. Soc. 79 (1957) 2849]. Zur Herstellung von Tetracyclinnitril ist der Umweg über die Hydrierung von 7-Chlortetracyclinnitril bekannt (DBP Nr. 1 025 868).



   Die Anwendung der Sulfonsäurechloride wird dadurch sehr stark beeinträchtigt, dass zumeist neben der gewünschten   Nitrilbildung    Veresterungen mit den Hydroxylgruppen der Tetracycline eintreten [J. Am.



  Chem. Soc. 75 (1953) 5455; J. Am. Chem. Soc. 76 (1954) 3568; Brit. Patent Nr.   766512 ;    J. Am. Chem.



  Soc. 79 (1957) 2489]. Carbonsäurechloride führen zumeist nur zu Veresterungen, ohne dass auch nur andeutungsweise Nitrile gebildet werden. (Zum Nachweis der Nitrilgruppe dient die Bande im Bereich von 5,4   cz    des   Infrarot-Absorptionsspektrums).    Diese Ester sind meist schwer verseifbar, ohne dass dabei weitere ungewünschte Reaktionen oder Ausbeuteverluste eintreten. Oft sind sie überhaupt nicht verseifbar.



   Es wurde nun gefunden, dass man zu Tetracyclin Derivaten, die in 2-Stellung anstelle der Carbonsäureamidgruppe eine Nitrilgruppe aufweisen, ihren Isomeren, Anhydroverbindungen und Derivaten gelangt, indem man Tetracycline, ihre Isomere. Anhydroverbindungen und Derivate, die das Ringsystem des Tetracyclins bzw.

   Anhydrotetracyclins, eine unsubstituierte Säureamidgruppe im Ring A, die bekannte Substitution von C-Atom 1 und 3 des Tetracyclins der allgemeinen Formel
EMI2.1     
 (Ringsystem des Tetracyclins)
EMI2.2     
 (Ringsystem des Anhydrotetracyclins) sowie gegebenenfalls an den C-Atomen 4 bis 12a gegenüber disubstitutierten Carbodiimiden indifferente Substituenten, wie Hydroxyl-, Ester-,   Ather-,    Keto-, Methyl-, quartäre Aminogruppen, Chlor oder Brom sowie tertiäre Aminogruppen, die direkt oder über eine Methylengruppe (Mannich-Verbindungen) am Ringsystem hängen, besitzen, bzw.

   deren Säure  additionssalze - soweit    sie durch ihre Struktur zur Salzbildung befähigt   sind - zweckmässig    in Gegenwart von indifferenten wasserfreien Lösungsmitteln mit disubstituierten Carbodiimiden bei 0 bis + 1000, vorzugsweise bei + 15 bis   t 500,    umsetzt und die gebildeten Nitrile, in üblicher Weise, isoliert.



   Als Carbodiimide kommen z. B. Dicyclohexyl, Di-tert.-butylcarbodiimid, Diisopropyl-carbodiimid, Methyl-tert.-butyl-carbodiimid, n-Butyl-cyclohexylcarbodiimid und Isopropyl-tert.-butyl-carbodiimid in Frage. Diese Verbindungen sind z. B. nach Liebigs Ann. Chem. 560, 222 (1948) zugänglich.



   Besonders eignet sich als Carbodiimid für diese Umsetzungen Dicyclohexylcarbodiimid, das leicht zugänglich und sehr beständig ist.



   Als Ausgangsmaterial, die im folgenden kurz als Tetracycline bezeichnet werden, eignen sich alle Verbindungen, die das Ringsystem der Tetracycline oder Anhydrotetracycline besitzen, sowie deren Säuresalze, sofern sie keine gegenüber Carbodiimiden empfindliche Substituenten tragen. Insbesondere kommen Tetracyclin, 5-Oxy-tetracyclin, 7-Chlor-tetracyclin, 7-Brom-tetracyclin, die entsprechenden 6-Desmethyl-, 12a-Desoxy-, 6-Desoxy-,   Sa(lla)-Dehydro-,    Epi- und Anhydroverbindungen sowie deren Säuresalze, die entsprechenden   4-Desdimethylamino- und    solche Tetracycline, die eine quartäre Aminogruppe in 4-Stellung tragen, in Betracht. Weiterhin eignen sich für das Verfahren gemäss der Erfindung aminomethylierte Tetracycline, z. B.



   Pyrrolidino-methyl-anhydro-tetracyclin,
Piperidionomethyl-anhydro-tetracyclin,    Morpholinomethyl-anhydro-tetracyclin,   
Diäthylaminomethyl-anhydro-tetracyclin, die entsprechenden Chlor-, Brom- und Oxyanhydrotetracycline, deren Epimere sowie ihre Säuresalze.



   Enthalten die umzusetzenden Tetracycline, ihre Isomere oder Derivate tertiäre oder quartäre Aminogruppen, so fügt man vorteilhaft diesen Basen vor der Umsetzung ein äquivalent einer starken Mineralsäure zu, z. B. eine Halogenwasserstoffsäure. Man kann  auch direkt von den Säureadditionssalzen dieser Basen ausgehen.



   Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem indifferenten, wasserfreien Lösungsmittel ausgeführt. Hierzu eignen sich besonders niedere Alkohole, Methanol,   Äthanol,    Propanol, Isopropanol, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd. Die Isolierung der Reaktionsprodukte wird dadurch sehr erleichtert, dass diese nur von dem gebildeten substituierten Harnstoff abgetrennt werden müssen.



   Zur Herstellung der Nitrile wird zweckmässig wie folgt verfahren: Man löst oder suspendiert das entsprechende Tetracyclin bzw. sein Säureadditionssalz in einem indifferenten Lösungsmittel und gibt unter Rühren 1-3 Mol des Carbodiimids zu, wobei nach einiger Zeit klare Lösung eintritt. In vielen Fällen kristallisiert das gewünschte Nitril aus dem Reaktionsgemisch im Verlauf von wenigen Minuten bis einigen Stunden aus. Ist jedoch das Nitril in dem betreffenden Lösungsmittel löslich, so kann das Nitril leicht durch Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhalten werden. Die Abtrennung von dem gebildeten substituierten Harnstoff erfolgt durch Umkristallisation.



   Mit Hilfe einer papierchromatographischen Kontrolle lässt sich der Verlauf der Umsetzungen gut verfolgen und ihr Ende erkennen. Die Arbeitsweise von Murray A. Kaplan, A. P. Granatek und F. H. Buckwalter [Antibiotics and Chemotherapy Vol. VII (1957) 569] sowie von L. Reio (Solvent F) (Chromatographic Reviews Vol. 1, Elsevier Publishing Company 1959, S. 50) kann hierzu Verwendung finden. Die bei der Rundfilterpapierchromatographie erhaltenen   R5-Werte    einiger nach dem beanspruchten Verfahren hergestellter Nitrile sind in der nachfolgenden Tabelle angeführt, wobei Chromatographiepapier von Schleicher und Schüll (2043 b.   Mgl.)    verwendet wurde.



     RF    nach Chromatographic   Nitril nach Antibiotics and Reviews Vol. 1,
Chemotherapy Elsevier Publishing Comp.



   Vol. VII (1957) 569 1959, S. 50    Tetracyclinnitril 0,92 0,73 4-Epi-tetracyclinnitril 0,83 0,70 Anhydrotetracyclinnitril 0,99 0,94   Anhydro-4-epi-tetracyclinnitril    0,97 0,84 Tetracyclinmethylbetainnitril 0,93 0,84 Anhydrotetracyclinmethylbetainnitril 0,99 0,99 Pyrrolidino-methyl-anhydrotetracyclinnitril 0,37 0,60   5-Hydroxy-tetracyclinnitril    0,91 0,79 5-Hydroxy-4-epi-tetracyclinnitril 0,77 0,69   Anhydro-5 -hydroxy-4-epi-tetracyclinnitril    0,97 0,66 7-Chlor-tetracyclinnitril 0,97 0,78 Anhydro-7-chlor-tetracyclinnitril 0,99 0,92 Desdimethylaminotetracyclinnitril 0,99 0,99
Beispiel I    Tetracyciinnitril       48,0    g (0,1 Mol) Tetracyclinhydrochlorid werden bei einer Temperatur von 200 in 480   ml    Methanol gelöst und 41,2 g (0,2 Mol)

   Dicyclohexylcarbodiimid unter Rühren zugegeben. Nach wenigen Minuten beginnt die Kristallisation von Tetracyclinnitril in Form hellgelber Stäbchen. Nach etwa 6 Stunden ist die Kristallisation beendet. Der Niederschlag wird abgetrennt und aus einem Dimethylformamid/Methanol Gemisch umkristallisiert. Durch Einengen der Mutterlauge des Reaktionsgemisches im Vakuum erhält man eine weitere Menge Tetracyclinnitril.



   Die Ausbeute beträgt 34 g (= 80% der Theorie).



   Das erhaltene Tetracyclinnitril ist papierchromatographisch rein. Es löst sich nur sehr wenig in 0,1 n wässriger Salzsäure. In 0,1 n wässriger Ammoniaklösung ist es jedoch leicht und völlig klar löslich.



  Dieser Lösungsversuch würde eventuelle Verunreinigungen von Dicyclohexylharnstoff erkennen lassen.



  Die Kristalle zersetzen sich oberhalb 2620. Während bei Tetracyclin drei   pl < -Werte    nachweisbar sind, ergibt Tetracyclinnitril nur zwei   p,-Werte    bei 7,12 und 9,55. Es zeigt die typische Nitrilbande bei 4,5   5,    im Infrarotabsorptionsspektrum.



   Analyse:    C22H22N2O7    (Molekulargewicht = 426,42) berechnet:   C=61,96;      H=5,20%;      N=6,57%;    gefunden:   C=62,17%;      H=5,09%;      N=6, 61%.   



   Beispiel 2    A nhydrotetracyclinnitril   
Die Umsetzung von Anhydrotetracyclinhydrochlorid mit Dicyclohexylcarbodiimid erfolgt analog Beispiel 1. Die Ausbeute beträgt 80% der Theorie.



   Das orange gefärbte Nitril wird durch seine   RF-Werte    der Rundfilterpapierchromatogramme charakterisiert, diese sind in der vorstehenden Tabelle angeführt.  



   Anhydrotetracyclinnitril zersetzt sich langsam oberhalb 2000.



   Analyse:    Q2H.20N2O7    (Molekulargewicht = 408,40) berechnet: C=64,70 %; H=4,94 %; N=6,86 %; gefunden: C=64,93 %; H=4,86 %; N=6,57 %.



   Beispiel 3
Tetracyclinmethylbetainnitril
In 30 ml Methanol werden bei 250 3,0 g (0,005 Mol) Tetracyclinmethojodid und 1,8 g (0,01 Mol) tertiär-Butylcyclohexyl-carbodiimid unter Rühren gelöst. Aus dem Reaktionsgemisch scheiden sich alsbald hellgelbe Nadeln von Tetracyclinmethylbetainnitril ab. Das Ende der Reaktion wird durch papierchromatographische Kontrolle festgestellt. Die Umkristallisation des erhaltenen Nitrils erfolgt aus einem Dimethylformamid/Methanol-Gemisch.



   Die Ausbeute beträgt 1,7 g (=   77%    der Theorie).



   Das Nitrit verfärbt sich oberhalb 2300 und zersetzt sich bei 2850. Die Löslichkeitsverhältnisse entsprechen denen von Tetracyclinnitril.



   Analyse:    C23H24N2O7    (Molekulargewicht = 440,44) berechnet: C=62,72 %; H=5,49 %; N=6,36 %; gefunden:   C=62,58%;      H=5,30%;    N=6,39 %.



   Beispiel 4
A nhydrotetracyclinmethylbetainnitril
Die Umsetzung von   Anhydrotetracyclinmetho-    chlorid mit tertiär-Butyl-cyclohexyl-carbodiimid erfolgt analog dem Beispiel 3. Die Ausbeute beträgt 73 % der Theorie.



   Das orange gefärbte Nitrit wird durch seine RF= Werte der Rundfilterpapierchromatogramme charakterisiert, diese sind in der vorstehenden Tabelle angeführt. Anhydrotetracyclinmethylbetainnitril zersetzt sich oberhalb 2300.



   Analyse:    C.25H22N2O6    (Molekulargewicht = 422,43) berechnet: C=65,40%;   H= 5,25%;      N= 6,64%;    gefunden:   C=65,18;      H=5,11%;    N=6,40 %.



   Beispiel 5
4-Epitetracyclinnitril
2,2 g (0,005 Mol)   kristallisiertes    4-Epitetracyclin werden unter Rühren in 22   ml    Äthanol, die 0,005 Mol Salzsäure enthalten, eingetragen. Darauf werden 2,1 g   (0,01    Mol) Dicyclohexylcarbodiimid zugefügt.



  Das Reaktionsgemisch lässt man 15 Stunden bei 200 unter Stickstoff stehen. In dieser Zeit kristallisiert der gebildete Dicyclohexylharnstoff aus. Man trennt ihn ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Durch Zugabe von Äther scheidet sich 4-Epitetracyclinnitril ab. Man erhält das Nitril aus Dioxan in reiner Form.



   Die Ausbeute beträgt 1,5 g (= 72% der Theorie).



  4-Epi-tetracyclinnitril zersetzt sich oberhalb 2020.



   Analyse:
C22H22N2O7 (Molekulargewicht = 426,42) berechnet: C=61,96 %; H=5,20 %; N=6,57 %; gefunden: C=62,21 %;   H=5, 232 ;      N=6,33 %.   



   Beispiel 6    Anhydro-4-epitetracyclinnitril   
Die Umsetzung von Anhydro-4-epitetracyclin mit Dicyclohexylcarbodiimid erfolgt analog dem Beispiel 5. Die Ausbeute beträgt 83 % der Theorie.



  Die R,-Werte des erhaltenen Anhydro-4-epitetracyclinnitrils sind in der vorstehenden Tabelle angeführt. Die Substanz verfärbt sich oberhalb 2000 langsam dunkel, sie ist in 0,1 n Salzsäure sehr wenig, in 0,1 n wässriger Ammoniaklösung sehr leicht löslich.



   Analyse:    C.22H21N20    (Molekulargewicht = 408,40) berechnet: C=64,70 %; H=4,94 %; N=6,86 %; gefunden: C=64,50 %; H=4,71 %; N=7,00 %.



   Beispiel 7
Pyrrolidino-methyl-anhydrotetracyclinnitril
Die Umsetzung von Pyrrolidino-methyl-anhydrotetracyclin mit Dicyclohexylcarbodiimid erfolgt ebenfalls analog dem Beispiel 5 und liefert eine Ausbeute von 75% der Theorie. Das erhaltene Nitril entspricht in allen seinen Eigenschaften   (RF-Werte,    Infrarotabsorptionsspektrum) jener Substanz, die man erhält, wenn man Anhydrotetracyclinnitril mit Formaldehyd und Pyrrolidin nach dem Verfahren des DBP Nummer 1 044 806 umsetzt. Das Nitril verfärbt sich langsam oberhalb 1050. Es ist in Wasser wie auch in 0,1 n wässriger Salzsäure leicht löslich.



   Analyse:
C27H29N3O6 (Molekulargewicht = 591,52) berechnet:   C=65,98;      H=5,95X;      N=8,55;    gefunden:   C 65,77%;      H = 5,90%;    N=4,82%.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Tetracyclin-Derivaten, die in 2-Stellung anstelle der Carbonsäureamidgruppe eine Nitrilgruppe aufweisen, ihren Isomeren, Anhydroverbindungen und Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man Tetracycline der allgemeinen Formeln EMI4.1 (Ringsystem des Tetracyclins) EMI5.1 (Ringsystem des Anhydrotetracyclins) die gegebenenfalls an den C-Atomen 4 bis 1 2a gegen über disubstituierten Carbodiimiden indifferente Substituenten aufweisen, mit disubstituierten Carbodiimiden bei Temperaturen zwischen 0 und + 1000 C umsetzt und die gebildeten Nitrile isoliert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als disubstituiertes Carbodiimid Dicyclohexylcarbodiimid verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von indifferenten wasserfreien Lösungsmitteln durchführt.

   3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als indifferente wasserfreie Lösungsmittel niedere Alkohole, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd verwendet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen +15 und +500 C durchführt.