CH392498A - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-cyclohexyl-harnstoffen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   Benzolsulfonyl-cyclohexyl-harnstoffen   
Es ist bereits bekannt, dass Benzolsulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind [vergleiche beispielsweise Arzneimittel-Forschung, 8, S. 448-454 (1958)]. Insbesondere der   N-(4-Methyl-benzolsuIfonyl)-N"=n-butyl-    harnstoff hat auf Grund seiner guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und seiner guten Verträglichkeit in der Diabetestherapie grosse Bedeutung erlangt.



   Es wurde nun gefunden, dass auch Verbindungen der Formel
EMI1.1     
 in der R ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen und sich insbesondere durch eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung derartiger Sulfonylharnstoffe der angegebenen Formel, indem man in einem N-Benzolsulfonyl-N'-(methyl-cyclohexyl)-thioharnstoff der Formel
EMI1.2     
 das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt.



   Die Herstellungsmethode kann hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Um die Verfahrensprodukte in einer möglichst reinen Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig das   VeRahrens-    produkt in stark verdünntem Ammoniak auf, filtriert von ungelösten Bestandteilen ab und gewinnt durch Ansäuern den gewünschten   Benzolsulfonyl-methyl-    cyclohexyl-harnstoff.



   Als Ausgangsstoff verwendet man solche Verbindungen, die einen R-substituierten Benzolrest enthalten:
Als Reste R kommen in Betracht:
Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert.



  Butyl sowie die entsprechenden Alkoxygruppen; vorzugsweise werden 4-Chlor-benzol-,   Toluol- bzw.    4 Methoxybenzol-Verbindungen herangezogen, jedoch kann sich der Substituent auch in anderen Stellungen befinden. Anderseits werden solche Ausgangsverbindungen verwendet, welche Methylcyclohexylreste enthalten; dabei kann der Cyclohexylrest in verschiedenen Stellungen durch die Methylgruppe substituiert sein.



   Als entschwefelnde Mittel seien beispielsweise Schwermetalloxyde, Schwermetallsalze oder Oxydationsmittel, z. B. Natriumperoxyd, Natriumnitrit oder ammoniakalisches Wasserstoffperoxyd genannt.



   Die neuen Sulfonylharnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine starke blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen.



  Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. an Hunden und Kaninchen dadurch festgestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte in den üblichen Dosen von 400 mg/kg (Kaninchen) bzw. 100 mg/kg (Hund)  verfütterte und den Blutzuckerwert in der üblichen Weise nach Hagedorn-Jensen über eine längere Zeitdauer hinaus bestimmte. So wurde z. B. ermittelt, dass der   N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4'-methyl-    cyclohexyl)-harnstoff nach drei bis sechs Stunden beim Kaninchen eine maximale Blutzuckersenkung von etwa 50% bewirkte, während der seit langem als orales Antidiabetikum bekannte und in grossem Umfang angewendete N-(4-Methyl-benzolsulfonyl) N'-butyl-harnstoff im analogen Versuch nur eine Senkung um etwa   40%    zeigte.

   Um die stärkere Wirksamkeit der Verfahrensprodukte gegenüber der zuletzt genannten Verbindung nachzuprüfen, wurden Vergleichsversuche an Hunden durch Verfütterung einer niedrigen Testdosis von 5 mg/kg durchgeführt.



  Als Ergebnis dieser Versuche konnte festgestellt werden, dass beispielsweise der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff nach zwei Stunden den Blutzuckerspiegel der Versuchstiere um 30% zu senken vermag, während für den bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff im gleichzeitig laufenden Kontrollversuch nur eine Senkung des Blutzuckerspiegels um   22 %    festgestellt wurde. Auch der N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N' (4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff zeigte im obigen Versuch eine dem bekannten N-(4-Methyl-benzolsul  fonyl)-N'-n-butyl- harnstoff    überlegene Wirkung.



  5 mg/kg verursachten nach zwei Stunden eine Senkung des Blutzuckerspiegels um   24%,    nach sechs Stunden um 27 0, nach 24 Stunden um   14%,    während die entsprechenden Zahlen für N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff im gleichzeitig durchgeführten Kontrollversuch bei 22%,   24 %    und   7%    lagen.



   Infolge des Fehlens einer   p-ständigen    Aminogruppe weisen die Verfahrensprodukte keine chemotherapeutische Wirksamkeit auf, so dass bei ihrem Einsatz in der Humanmedizin nicht die Gefahr einer Schädigung der Darmflora bzw. einer Resistenzentwicklung pathogener Keime usw. besteht. Infolge dieser Eigenschaften unterscheiden sie sich vorteilhaft von dem ebenfalls als orales Antidiabetikum in der Praxis verwendeten N-(4-Amino-benzolsulfonyl)-N'-nbutylharnstoff.



   Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden:
Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Carbonate oder Bicarbonate. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat usw. enthalten.



   Als Einzeldosis werden im allgemeinen 0,2-2 g verabreicht.



   Beispiel    N-[4-Methyl-benzolsulfonyl]-N' [4'-methyl-    cyclohexyl]-Harnstoff
12 g N-[4-Methyl-benzolsulfonyl]-N'-[4'-methylcyclohexyl]-thioharnstoff werden in 250 ml Aceton suspendiert und unter mechanischem Rühren mit einer Lösung von 28 g Natriumnitrit in 25 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird auf etwa   +5     C abgekühlt und innerhalb von 45 Minuten unter Rühren mit 23 ml 5 n-Essigsäure tropfenweise versetzt. Man rührt drei Stunden bei +5 bis   + 150 C    nach, saugt vom abgeschiedenen Schwefel ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte ein. Es wird mit Wasser verdünnt, der ausfallende Niederschlag abgetrennt, in viel verdünntem Ammoniak   (1: 50)    gelöst, die Lösung mit Kohle geklärt und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert.



  Die abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Der so erhaltene N-[4  Methyl * benzolsulfonyl]-N'- [4'-methyl-cyclohexyl]-    harnstoff bildet weisse Kristalle vom Schmelzpunkt   183-1850    C.



   Der als Ausgangsmaterial dienende   N-[4-Methyl       benzolsulfonyl] -N' - [4'-methyl - cyclohexyl] - thioharn-    stoff kann durch Umsetzung von 4-Methyl-benzolsul  fonsäurealmid-natrium    mit 4-Methyl-cyclohexyl-senföl   (Kp.12      108-109 C)    erhalten werden. Der Schmelzpunkt beträgt nach dem Umkristallisieren aus Essigester   198-2000    C (unter Zersetzung).   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-cyclohexyl-harnstoffen der Formel EMI2.1 worin R ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem N-Benzolsulfonyl-N'-(methyl-cyclo- hexyl)-thioharnstoff der Formel EMI2.2 das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahrensprodukt mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze iiberführt.