CH392513A

CH392513A - Verfahren zur Herstellung neuer polycyclischer Guanidine

Info

Publication number: CH392513A
Application number: CH529660A
Authority: CH
Inventors: Paul Mull Robert
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1959-05-29
Filing date: 1960-05-09
Publication date: 1965-05-31
Also published as: FR388M; GB900754A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer polycyclischer Guanidine
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imino-alkyl-guanidinen der Formel
EMI1.1
worin R einen an mindestens einen isocyclischen oder heterocyclischen Rest aromatischer Natur anellierten, gegebenenfalls durch Kohlenwasserstoffreste substituierten Alkylenrest bedeutet, wobei der durch R und N gebildete Ring 4-9 Ringkohlenstoffatome enthält, und in denen A eine Alkylengruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen darstellt.

In den neuen Verbindungen ist die Guanidogruppe vornehmlich unsubstituiert; sie kann jedoch auch substituiert sein, z. B. durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise Niederalkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, oder i-Propyl.

Als Reste aromatischer Natur kommen vornehmlich monocyclische Reste in Frage, z. B. Benzol- oder Pyridinkerne, aber auch bicyclische Reste, wie Naphthalin- oder Chinolinkerne.

Als Beispiele für die oben beschriebenen, R enthaltenden Iminoreste können angeführt werden: Indolinyl-(l), Isoindolinyl-(2), Tetrahydrochinolyl-(1), Tetrahydroisochinolyl - (2), 2,3-Benzo- 2,3-dehydro- hexylenimino, 3,4 - Benzo -3 ,4-dehydro-hexylenimino, 4,5-Benzo-4,5-dehydro-hexylenimino, 2,3-Benzo-2,3- dehydro-heptylenimino, 3,4 -Benzo-3,4-dehydro-hep- tylenimino, 4,5-Benzo-4,5-dehydro-heptylenimino, 2,3;6,7-Dibenzo-2,3;6,7-bis-dehydro-hexylenimino oder 3,4-Naphtho-(2',3')-3,4-dehydro-heptylenimino.

Die genannten Ringsysteme sind im nichtaromatischen Teil vornehmlich unsubstituiert, sie können aber auch durch Kohlenwasserstoffreste, z. B. Niederalkylgruppen, wie Methyl- oder Äthylgruppen, substitiert sein. Der aromatische Teil kann beispielsweise durch folgende Gruppen substituiert sein: Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, freies, veräthertes oder verestertes Hydroxy, z. B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, oder i-Propoxy, Niederalkylendioxy, wie Methylendioxy, Aralkoxy, wie Benzyloxy, oder Niederalkoxy-carbonyloxy, wie Methoxycarbonyloxy, Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy oder Propionyloxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, oder Niederalkylmercapto, wie Methyl- oder Äthylmercapto, Niederalkanoyl, wie Acetyl oder Propionyl, Nitro, Amino, mono-substituiertes Amino, z. B.

Niederalkylamino, wie Methyl- oder Äthylamino, vornehmlich disubstituiertes Amino, z. B. Di-niederalkylamino, wie Dimethylamino, Methyl-äthylamino oder Diäthylamino, oder Alkylenimino, worin die Alkylenkette, die auch durch Sauerstoff- oder Stickstoffatome unterbrochen sein kann, 6 Ringkohlenstoffatome enthält, z. B.

Pyrrolidino, Piperidino, 2-Methyl-piperidino, Hexamethylenimino, Morpholino, 4-Methyl-piperazino oder 4-ss-Hydroxy-äthyl-piperazino, oder Halogen-niederalkyl, wie Trifluormethyl.

In den neuen Verbindungen wird die Imino- von der Guanidogruppe durch 2-5, vornehmlich aber durch 2-3 Kohlenstoffatome des Alkylenrestes getrennt. Dieser bedeutet somit speziell 1, 2-Äthylen, 1,2- 2,3- oder 1,3-Propylen, aber auch 1,3- oder 1, 4-Butylen oder 1,5-Pentylen.

Als Salze der neuen Verbindungen kommen vornehmlich therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze, z. B. solche von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder von organischen Säuren, z. B. Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Citracon-, Hydroxymalein- oder Dihydroxymaleinsäure, oder Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxybenzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 2-Phenoxybenzoe- oder 2-Acetoxy-benzoesäure, oder Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxy-äthansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure in Frage. Hiervon können Monooder Polysalze gebildet werden.

Die neuen Guanidinverbindungen und ihre Salze verhindern die hypertensive, d. h. blutdruckerhöhende Wirkung von l-Phenyl-2-amino-propan (Amphetamin) oder ähnlichen Sympathikomimetika, ohne deren stimulierende Wirksamkeit zu beeinträchtigen.

Sie können deshalb beispielsweise in Kombination mit Sympathikomimetika des Amphetamin-Typs verwendet werden, um die hypertensive Nebenwirkung der letztgenannten Drogen auszuschalten und ihre sehr erwünschte stimulierende Wirkung voll zur Geltung zu bringen.

Weiter sind die neuen Guanidinverbindungen und ihre Salze durch antihypertensive Eigenschaften cha rakterisiert; auch verursachen sie eine Steigerung der peripheren Blutzirkulation. Sie können deshalb sowohl als Mittel gegen hohen Blutdruck, speziell gegen neurogene, renale oder essentielle Hypertonie, als auch zur Behandlung peripherer Gefässerkrankungen, z. B. der Reynaudschen Krankheit, verwendet werden. Die von den neuen Verbindungen hervorgerufenen Wirkungen dauern relativ lang an, weshalb sie sich besonders gut zur Behandlung von chronischen Hypertonieformen eignen.

Eine bevorzugte Gruppe der neuen Guanidine bilden solche der Formeln
EMI2.1
worin R5 und R1, Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit 14 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einem Atomgewicht unter 80 bedeuten, jedes der Symbole n1 und n2 für die Zahlen 0-5 steht, wobei die Summe n5 + n2 eine der Zahlen 2, 3, 4 oder 5 ergibt, jedes der Symbole ml, m2 und m5 die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei die Summe m1 + m2 + m3 eine der Zahlen 0-4 ergibt und A für einen Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen steht, der die Guanido- von der Iminogruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt,

und deren Säureadditionssalze.

Darunter sind besonders Verbindungen der FormeI
EMI2.2
hervorzuheben, worin n1 eine der Zahlen 2, 3 oder 4 bedeutet, speziell das 2-f1, 2, 3, 4-Tetrahydro-iso- chinolyl-(2)]-äthyl-guanidin der Formel
EMI2.3
und ihre Säureadditionssalze, vornehmlich solche mit therapeutisch anwendbaren Mineralsäuren, hauptsächlich Schwefelsäure.

Endstoffe des Verfahrens sind z. B. die folgenden: 2-(2,3-Benzo-2,3-dehydro-hexylenimino)-äthyl- guanidin, 2-(2,3 ;6,7-Dibenzo-2,3 ;6,7-didehydro-hexylenimino)- äthyl-guanidin, 2-[1 ,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl-(l )j-äthyl-guarndin, 2-[7-Chlor- 1,2,3 ,4-tetrahydrcchinolyl-( 1 )]-äthyl- guanidin, 3-[ 1 ,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl-(l)j-propyl-guanidin, 3-[Isoindolinyl-(2)]-propyl-guanidin, 2-[Isoindolinyl-(2)]-äthyl-guanidin, 2-[4-Methoxy-isoindolinyl-(2)]-äthyl-guanidin, 2-(4,5-Benzo-4,5-dehydro-hexylenimino)-äthyl- guanidin, 2-(2, 3 -Benzo-2, 3 -dehydro-heptylenimino)-äthyl- guanidin, 3-[1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-(2)]-propyl guanidin,

2-[6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(2)]- äthyl-guanidin, 2-[6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(2)] äthyl-guanidin, 2-[7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(2)]-äthyl guanidin oder 1-{2-[1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-(2)]-äthyl}
3-methyl-guanidin und deren therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze, vornehmlich Mineralsäure-additionssalze, z. B. die Sulfate.

Die neuen Guanidine und ihre Salze können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Imino-alkylamine oder deren Salze mit Verbindungen der Formel I
EMI3.1
oder ihren Salzen, umsetzt, worin X einen Alkylmercapto-, Alkoxy- oder einen l-Pyrazolrest bedeutet, Z eine Aminogruppe darstellt, N-Y für eine Iminogruppe steht oder X und Y zusammen mit der CM- Doppelbindung eine CN-Dreifachbindung bilden.

Wenn erwünscht, können erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt werden.

Verbindungen der Formel I sind beispielsweise S-Niederalkyl-isothioharnstoffe oder O-Niederalkylisoharnstoffe oder Cyanamide oder 1-Guanyl-pyrazole, die gegebenenfalls auch N-substituiert sein können.

Als N-Substituenten kommen vornehmlich Niederalkylgruppen in Frage, z. B. Methyl, Äthyl, oder i-Propyl. 1-Guanyl-pyrazole sind vornehmlich auch im Kern, z. B. durch Niederalkylgruppen, substituiert.

Die genannten Verbindungen können auch in Form von Säureadditionssalzen, vornehmlich Mineralsäure- additionssalzen, vorliegen.

Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel I ist S-Methyl-isothioharnstoff und seine Mineralsäure-additionssalze, speziell das S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat. Weiter können als bevorzugte Verbindungen nach O-Methyl-isorharnstoff-sulfat, Cyanamid oder 1-Guanyl-3, 5-dimethyl-pyrazol-nitrat genannt werden.

In dem als Ausgangsprodukt verwendeten Iminoalkylamin steht die Aminogruppe vornehmlich für eine primäre Aminogruppe, aber auch für eine sekundäre Aminogruppe, z. B. für eine Niederalkyl-aminogruppe, wie eine Methyl- oder Äthylaminogruppe.

Diese Verbindungen werden zumeist in Form der freien Basen umgesetzt.

Die Reaktion mit S-Niederalkyl-isothioharnstoffen wird vorzugsweise in Gegenwart von Verdünnungsmitteln durchgeführt, deren Auswahl im Hinblick auf die Löslichkeiten der Reaktionskomponenten erfolgt.

Als Verdünnungs- oder Lösungsmittel kommen beispielsweise Wasser oder mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel in Frage, z. B. Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, i-Propanol oder tert.

Butanol, Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ketone, wie Aceton oder Methyl-äthylketon, Niederalkancarbonsäuren, wie Essigsäure, oder Formamide, wie Formamid oder Dimethyl-formamid, oder deren wässrige Gemische. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder, falls erforderlich, bei erhöhter Temperatur, z. B. bei der Siedetemperatur des Lösungsoder Verdünnungsmittels, bei normalem oder erhöhtem Druck oder in Gegenwart eines Inertgases, z. B.

Stickstoff, durchgeführt werden.

In analoger Weise kann auch die Umsetzung mit O-Niederalkyl-isoharnstoffen durchgeführt werden.

Die Reaktion mit Cyanamiden wird beispielsweise so vorgenommen, dass man eine Mischung des Alkenyleniminoniederalkylamins der oben genannten Art, speziell eines Salzes davon, z. B. eines Additionssalzes mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, und des Cyanamids erhitzt, die erhaltene Schmelze in einem Lösungsmittel, z. B. einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, löst und das Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise isoliert. Obige Umsetzung kann aber auch in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, z. B. eines niederen Alkanols, wie Äthanol, oder einer konzentrierten wässrigen Säure, wie Salzsäure, durchgeführt werden, wobei sich das Säureadditionssalz des Ausgangsproduktes auch intermediär bilden kann.

Desgleichen kann sich auch das Cyanamid intermediär bilden, beispielsweise bei Verwendung von l-Nitroso-3-methyl-guanidin das Methyl-cyanamid, womit man die entsprechenden l-(Imino-alkyl)-3- methyl-guanidine herstellen kann. Die Reaktion kann exotherm verlaufen, falls notwendig, erhitzt man auf Temperaturen zwischen ungefähr 80 und 2000, eventuell in Gegenwart eines Inertgases, z. B. Stickstoff.

Die Umsetzung der oben beschriebenen Iminoalkylamine mit einem l-Guanyl-pyrazol kann in Anoder Abwesenheit eines Verdünnungsmittels erfolgen, beispielsweise durch Erhitzen der Mischung auf deren Schmelzpunkt oder, bei Anwesenheit eines Lösungsmittels, auf deren Siedepunkt. Vorteilhaft schliesst man die Gegenwart von Kohlendioxyd durch Anwendung eines Inertgases aus.

Die oben angeführten Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich, falls neu, nach an sich bekannten Methoden herstellen. S-Niederalkyl-isothioharnstoffe oder O-Niederalkyl-isoharnstoffe können beispielsweise durch Alkylierung von mindestens 1 Wasserstoffatom enthaltenden Thioharnstoffen oder Harnstoffen mit Niederalkyl-halogeniden, wie Methyloder Äthylchlorid, -bromid - oder -jodid, oder Diniederalkylsulfaten, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfat, erhalten werden.

Die genannten Imino-alkylamine erhält man beispielsweise durch Reaktion eines entsprechenden Imins mit einem reaktionsfähig veresterten Cyan-niederalkanol, z. B. einem Cyan-niederalkyl-halogenid, worin Halogen z. B. für Chlor oder Brom steht, oder mit einem Niederalkenyl-cyanid, worin die Doppelbindung durch die Cyangruppe aktiviert ist. In den erhaltenen substituierten Niederalkylcyaniden kann sodann die Cyangruppe durch Reduktion in die Methylenaminogruppe übergeführt werden, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, wie Behandlung mit Wasserstoff, in Gegenwart eines ein Metall der 8. Gruppe des periodischen Systems enthaltenden Katalysators, z. B.

Palladiummohr oder Raney-Nickel, oder vorzugsweise durch Behandlung mit einem Dileichtmetallhydrid, wie Lithium-, Natrium- oder Magnesium-aluminiumhydrid, oder mit Aluminium hydrid oder Aluminiumborhydrid, falls notwendig, in Gegenwart eines Aktivators, wie Aluminiumchlorid.

Die neuen Guanidinverbindungen können entweder als freie Verbindungen oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Ein Salz kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem stark alkalischen Mittel, wie wässrigem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder mit starken Anion-Austauscherharzen, wie quaternären Ammonium-Austauscherharzen, in die freie Verbindung übergeführt werden. Von den freien Basen können mit geeigneten, beispielsweise den eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen Säuren therapeutisch anwendbare Additionssalze hergestellt werden. Die Umsetzung mit Säuren erfolgt vorzugsweise in geeigneten Verdünnungsmitteln, z. B. Niederalkanolen, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder i-Propanol, Äthern, wie Diäthyläther oder Dioxan, Estern, wie Essigsäure äthylester, oder Mischungen dieser.

Hierbei können basische, neutrale, saure oder gemischte Salze erhalten werden.

Vornehmlich werden solche Ausgangsmaterialien verwendet, die die eingangs erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Eine homogene Mischung von 9,1 g 2-[1,2,3,4- Tetrahydro-isochinolyl-(2)]-äthylamin, 7,2 g S-Me- thyl-isothioharnstoff-sulfat und 9 cm3 Wasser lässt man bis zur Beendigung der Methylmercaptan-Entwicklung (etwa 6 Stunden) am Rückflusskühler sieden. Beim Stehen über Nacht fällt ein Niederschlag aus, den man abfiltriert und aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 2-[1,2,3,4-Tetra- hydro-isochinolyl-(2)]-äthyl-guanidin der Formel
EMI4.1
als Sulfat vom F. 20P2070. Das Salz enthält 2 Mol Base pro Mol Schwefelsäure und ein halbes Mol Kristallwasser.

Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen gewonnen werden:
Eine Mischung von 30,6 g 1 ,2,3,4-Tetrahydro- isochinolin, 17,3 g Chloracetonitril, 95,2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 200 cmd Toluol hält man 41/o Stunden unter Rühren im Sieden. Nach dem Erkalten filtriert man, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und destilliert das verbleibunde 1,2,3 ,4-Tetrahydro - isochinolyl - (2) - acetonitril Kp.24 170-190 .

Zu einer Lösung von 23,3 g des erhaltenen Nitrils in 100 cm Diäthyläther fügt man bei Raumtemperatur unter Rühren innerhalb einer halben Stunde eine Mischung von 6,1 g Lithium-Aluminiumhydrid in 150 cm Äther und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur weiter. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch nacheinander mit 18,5 cm Essigsäure äthylester, 6,3 cm3 Wasser, 12,3 cm5 15Siger wässriger Natronlauge und 18,5 cm3 Wasser und trennt die organische Phase ab. Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man durch Destillation das 2-[1,2,3,4- Tetrahydro-isochinolyl-(2)]-äthylamin vom Kp.0,1 82 bis 880.

Analog kann man folgende Verbindungen erhalten: 3-[1,2,3,4- Tetrahydro- isochinolyl- (2)]- propyl- guanidin, 2-[6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl (2)]-äthyl-guanidin, 2-[6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl- (2)] - äthyl - guanidin, 2 - [7 - Chlor- 1,2,3 ,4-tetrahydro-isochinolyl- (2)]-äthyl-guanidin, 1 {2-[1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-(2)]-äthyl}-3-methyl-guanidin, vornehmlich als Säureadditionssalze, z. B. als Sulfat.

Beispiel 2
Eine Mischung von 2 g 2-(2,3;6,7-Dibenzo-2,3; 6,7-didehydro-hexylenimino)-äthylamin, 1,2 g S-Me- thyl-isothioharnstoff-sulfat und 5 cm3 Wasser lässt man 4 Stunden sieden und erhält nach dem Einengen des Reaktionsgemisches das 2-(2,3;6,7-Dibenzo- 2,3;6,7-didehydro-hexylenimino)-äthyl-guanidin der Formel
EMI4.2
als Sulfat.

Das eingesetzte Amin lässt sich analog der in Beispiel 1 angegebenen Methode durch Umsetzung von 19,5 g 2,3;6,7-Dibenzo-2,3;6,7-bis-dehydrohexylenimin mit 7,6 g Chloracetonitril in 75 cm3 Benzol in Gegenwart von 5,3 g wasserfreiem Natriumcarbonat und darauffolgender Reduktion des erhaltenen Nitrils mit Lithium-Aluminiumhydrid erhalten.

Beispiel 3
Eine Mischung von 1,5 g 2-[1,2,3,4-Tetrahydro chinolyl-(1)J-äthylamin, 1,2 g S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat und Wasser ergibt nach 4stündigem Rückflusskochen das 2-[1,2,3 4-Tetrahydro-chinolyl-(l)]- äthyl-guanidin der Formel
EMI4.3
als Sulfat.

Das Ausgangsprodukt erhält man z. B. durch Erhitzen eines Gemisches von 13,3 g 1,2,3,4-Tetra- hydrochinolin, 7,6 g Chloracetonitril, 5,3 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 75 cm3 Benzol und darauffolgender Reduktion des erhaltenen 1,2,3,4- Tetrahydro-chinolyl-acetonitrils mit Lithium-Aluminiumhydrid in ätherischer Lösung.

Analog der angegebenen Methode können noch folgende Guanidine hergestellt werden: 2-[6-Methoxy- 1,2,3,4 - tetrahydro-chinolyl-( 1)]- äthyl-guanidin, 2-[7 Chlor 1,2,3,4 - tetrahydro-chinolyl-(1)]-äthyl-guanidin oder 3-[1 2, 3, 4-Tetrahydro-chinolyl (l)]-propyl-guani- din, vornehmlich in Form der Säureadditionssalze, z. B. der Sulfate.

Beispiel 4
Eine Mischung von 2 g 3-[Isoindolinyl-(2)]-propylamin, 1,8 g S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat und 7 cm3 Wasser hält man 4 Stunden im Sieden, worauf nach teilweisem Abdampfen des Wassers das 3-[Isoindolinyl-(2)]-propyl-guanidin der Formel
EMI5.1
in Form des Sulfats ausfällt.

Das Ausgangsprodukt wird z. B. wie folgt erhalten:
Zu einer Mischung von 11,9 g Isoindolin und 21,2 g Acrylnitril fügt man einige Tropfen Benzyltrimethylammoniumhydroxyd und erhitzt das Gemisch nach dem Abklingen der Reaktion einige Stunden zum Sieden. Das durch fraktionierte Destillation erhaltene/3-fIsoindolinyl-(2)]-propionitril reduziert man analog der in Beispiel 1 angegebenen Methode zum erwünschten Amin.

In ähnlicher Weise erhält man 2-[Isoindolinyl (2)] -äthyl-guanidin, 2- [4-Methoxy-isoindolinyl-(2)]- äthyl-guanidin oder 2-(2, 3-Benzo-2, 3-dehydro-hepty- lenimino)-äthyl-guanidin bzw. deren Sulfate.

Beispiel 5
Eine Mischung von 2 g 2-(2,3-Benzo-2,3-dehydrohexylenimino)-äthylamin, 1,5 g S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat und 5 cm3 Wasser lässt man 4 Stunden am Rückflusskühler sieden, kühlt ab und erhält nach dem Einengen das 2-(2,3-Benzo-2,3-dehydro-hexylen- imino)-äthyl-guanidin der Formel
EMI5.2
als Sulfat.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
14,7 g 2,3-Benzo-2,3 -dehydro-hexylenimin und 7,6 g Chloracetonitril fügt man unter Rühren zu einer Suspension von 5,3 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 75 cm3 Benzol, hält das Reaktionsgemisch 4 Stunden im Sieden und filtriert nach dem Erkalten.

Nach dem Abdampfen des Benzols erhält man das 2,3 -Benzo-2,3-dehydro-hexylenimino-acetonitril. Dieses löst man in trockenem Diäthyläther, fügt Lithium Aluminiumhydrid zu und lässt das Gemisch einige Zeit sieden. Nach dem üblichen Aufarbeiten erhält man das 2-(2,3 -Benzo- 2,3 -dehydro-hexylenimino)- äthylamin.

Beispiel 6
Eine Mischung von 6,5 g 2-(4,5-Benzo-4,5- dehydro-hexylenimino)-äthylamin, 4,8 g S-Methylisothioharnstoff-sulfat und 8 cm3 Wasser lässt man 5 Stunden am Rückflusskühler sieden und erhält nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches das 2-(4,5 Benzo-4,5-dehydro-hexylenimino)-äthyl-guanidin der Formel
EMI5.3
als Sulfat. Dieses schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol-Aceton bei 239-242 .

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden:
Das Gemisch von 75 g 1,2-Di-cyanomethyl-ben- zol, 10 g Raney-Nickel und 500 cm3 mit Ammoniak gesättigtem Äthanol wird 5 Stunden bei 75 at und 1000 hydriert, das erhaltene Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird sodann unter vermindertem Druck destilliert und man erhält 4,5-Benzo-4,5-dehydrohexylenimin vom Kp. s 123-124 und nD = 1,5600 neben einer wesentlich geringeren Menge 1 ,2-(ss- Amino-äthyl)-benzol vom Kp.0,15 90-98 und n2,5 = 1,5571.

Eine Mischung von 20,4 g 4,5-Benzo-4,5-de- hydro-hexylenimin, 11,6 g Chloracetonitril, 59,5 g wasserfreiem Natriumcarbonat, 0,5 cm3 Wasser und 70 cm3 Toluol erhitzt man unter Rühren 12 Stunden zum Sieden. Das heisse Reaktionsgemisch wird hierauf filtriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Man erhält so dass (4,5-Benzo-4,5- dehydro-hexylenimino)-acetonitril vom F. 113-116 .

Eine Lösung von 19,2 g des erhaltenen Nitrils in 100 cm3 Diäthyläther und 35 cm3 Tetrahydrofuran fügt man unter Rühren während einer Stunde einer Suspension von 8,0 g Lithiumaluminiumhydrid und 300 cm3 Diäthyläther zu, rührt noch 2 Stunden weiter und lässt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Hierauf versetzt man nacheinander mit 24 cm3 Essigsäureäthylester, 8 cm5 Wasser, 16 cm 15 % iger wässriger Natronlauge und nochmals mit 24 cins Wasser, filtriert das Gemisch und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert und man erhält so das erwünschte 2 - (4,5- Benzo - 4,5- dehydro-hexylenimino)-äthylamin vom Kp. 005 117-1400.

Beispiel 7
Die Mischung von 4,5 g 2-[Indolinyl-(1)]-äthyl- amin, 3,9 g S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat und 2 cm3 Wasser lässt man 5 Stunden am Rückflusskühler sieden. Nach dem Abkühlen verreibt man das keah- tionsgemisch mehrmals mit Aceton, filtriert den wei ssen Rückstand ab und kristallisiert ihn aus wässrigem Äthanol-Aceton. Man erhält das 2-[Indolinyl-(1)]- äthyl-guanidin der Formel
EMI6.1
als Sulfat; es schmilzt bei 1780 (Zersetzung) und enthält ein Mol Kristallalkohol.

Das erhaltene Sulfat kann wie folgt ins Dihydrochlorid umgewandelt werden:
Eine wässrige Lösung von 2,5 g 2-[Indolinyl-(l)]- äthyl-guanidin-sulfat stellt man mit konzentrierter Natronlauge unter Kühlung alkalisch, extrahiert das ausgefallene Öl mit Chloroform, trocknet den Extrakt und dampft ihn zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in Äthanol und säuert die Lösung mit äthanolischer Salzsäure an. Beim Versetzen der sauren Lösung mit Diäthyläther kristallisiert das gebildete 2-[Indolinyl- (1)] - äthyl- guanidin-dihydrochlorid aus; es schmilzt nach dem Kristallisieren aus Äthanol Diäthyläther bei 1740 unter Zersetzung.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-[lndo- linyl (l) l-äthylamin kann nach folgender Methode hergestellt werden:
Eine Mischung von 23,8 g Indolin, 16,7 g Chloracetonitril, 42,4 g wasserfreiem Natriumcarbonat, 0,25 cm3 Wasser und 250 cm3 Toluol lässt man unter Rühren 11 Stunden am Rückflusskühler sieden. Das Reaktionsgemisch wird hierauf filtriert, der Rückstand mit Toluol gewaschen, das Filtrat zur Trockne eingedampft und das verbleibende Indolinyl-(l)-acetonitril unter vermindertem Druck destilliert; Kr.15 152-1720, nr5 = 1,5710.

Eine Lösung von 8,5 g des erhaltenen Nitrils in 50 cm3 Diäthyläther lässt man während 11/2 Stunden unter Rühren zu einer unter Stickstoff befindlichen Suspension von 4,3 g Lithium-aluminiumhydrid in 150 cm3 Diäthyläther zutropfen. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur versetzt man das Reaktionsgemisch nacheinander mit 12 cm3 Essigsäureäthylester, 4 cm3 Wasser, 8 cm3 15/0iger Natronlauge und noch 2 cm3 Wasser und filtriert. Den Filterrückstand wäscht man mit Diäthyläther, dampft das Filtrat zur Trockne ein und destilliert das verbleibende 2-[Indolinyl-( 1 )]-äthylamin unter vermindertem Druck; Kp.17 = 1541600.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Imino-alkylguanidinen der Formel EMI6.2 worin R einen an mindestens einen isocyclischen oder heterocyclischen Rest aromatischer Natur anellierten, gegebenenfalls durch Kohlenwasserstoffreste substituierten Alkylenrest bedeutet, wobei der durch R und N gebildete Ring 49 Ringkohlenstoffatome enthält, und in denen A eine Alkylengruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Imino-alkylamine oder deren Salze mit Verbindungen der Formel I EMI6.3 oder ihren Salzen umsetzt, worin X einen Alkylmercapto-, Alkoxy- oder einen l-Pyrazolrest bedeutet, Z eine Aminogruppe darstellt, N-Y für eine Iminogruppe steht oder X und Y zusammen mit der CN-Doppelbindung eine CN-Dreifachbindung bilden.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen der Formel I S-Niederalkyl-isothioharnstoffe oder deren Säureadditionssalze verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen der Formel I O-Niederalkylharnstoffe oder deren Säureadditionssalze verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen der Formel I Cyanamide oder deren Salze verwendet 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen der Formel I l-Guanylpyrazole oder deren Säureadditionssalze verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.

7. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in Salze überführt.

8. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet. dass man Verbindungen der Formeln EMI7.1 oder deren Säureadditionssalze, worin RX und R1' Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit 14 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einem Atomgewicht unter 80 bedeuten, jedes der Symbole n1 und n2 für die Zahlen 0-5 steht, wobei die Summe n1 + n2 eine der Zahlen 2, 3, 4 oder 5 ergibt, jedes der Symbole mj, m2 und m5 die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei die Summe m1 + m2 + m5 eine der Zahlen 0-4 ergibt und A für einen Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen steht, mit Verbindungen der Formel I EMI7.2 Cyanamid oder Salzen dieser Verbindungen umsetzt.

9. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI7.3 oder deren Säureadditionssalze, worin n1 eine der Zahlen 2, 3 oder 4 bedeutet, mit Verbindungen der in Unteranspruch 8 angegebenen Formel I, Cyanamid oder Salzen dieser Verbindungen umsetzt.

10. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-[ 1,2,3 ,4-Tetrahydro-isochinolyl-(2)]-äthyl- amin oder seine Säureadditionssalze mit Verbindungen der in Unteranspruch 8 angegebenen Formel I, Cyanamid oder Salzen dieser Verbindungen umsetzt.