CH392529A - Verfahren zur Herstellung von Halogeniden der Lysergsäure- resp. Dihydrolysergsäure-Reihe - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von Halogeniden der     Lysergsäure-        resp.          Dihydrolysergsäure-Reihe       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung der Salze von Halogeniden der     Ly-          sergsäure-        resp.        Dihydrolysergsäure-Reihe    der Formel  
EMI0001.0008     
    worin     R,    ein Wasserstoffatom, eine     Alkyl-    oder     Aral-          kylgruppe,        Hal    ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und  X Y die Gruppierung  
EMI0001.0014     
    bedeuten.

    Erfindungsgemäss gelangt man zu Halogeniden  der     Lysergsäure-        resp.        Dihydrolysergsäure-Reihe    der  Formel I, indem man     Lysergsäure-    oder     Dihydro-          lysergsäure-Derivate    der Formel  
EMI0001.0021     
    oder deren     Alkalisalze    mit     Phosphorhalogeniden,          Phosphoroxyhalogeniden    oder     Thionylhalogeniden          umsetzt.     



  Als     Phosphorhalogenide    können beispielsweise       Phosphorpentachlorid,        Phosphorpentabromid,        Phos-          phortrichlorid,        Phosphortrijodid,    als     Phosphoroxy-          halogenid        Phosphoroxychlorid    und als     Thionyl-          halogenid        Thionylchlorid    verwendet werden.

   Die       Überführung    von Verbindungen der     Lysergsäure     respektive     Dihydrolysergsäure-Reihe    der Formel     II     in die entsprechenden     Säurehalogenide    erfolgt     vorteil-          hafterweise    in Lösungsmitteln, wie z. B.     Phosphoroxy-          chlorid,        Acetonitril,        Schwefelkohlenstoff,        Chloroform     oder     Dimethylformamid.     



  Das neue Verfahren wird beispielsweise so durch  geführt, da man     Lysergsäure    oder     Dihydrolysergsäure     als solche oder ein scharf getrocknetes     Alkalisalz    da  von in einem Lösungsmittel, wie z. B.     Phosphoroxy-          chlorid,        Schwefelkohlenstoff,        Acetonitril    oder     Di-          methylformamid,    aufschlämmt und mit einer äquiva  lenten Menge oder einem     überschuss    eines Phosphor  halogenids, wie z. B.  



       Phosphorpentachlorid    oder     Phosphorpentabromid,          Phosphortrichlorid    oder     Phosphortribromid,    oder       Thionyl'ehlorid    bzw.     Thionylbromid,     versetzt und bei Temperaturen von 0 bis 120  reagie  ren lässt. Im Falle des flüssigen     Phosphortrichlorids     oder     Phosphortribromids    kann mit einem Überschuss  an Reagens und damit ohne Lösungsmittel gearbeitet  werden. Verwendet man die     Alkalisalze    anstelle der  freien Säuren, so genügt z.

   B. auch schon Kochen     in          Phosphoroxychlorid    allein, um die Säurechloride zu  erhalten.  



  Die     Säurehalogenide    werden durch Abdampfen  der Lösungsmittel im Vakuum oder durch Verdün  nen des Reaktionsgemisches mit     Petroläther    oder       Hexan    isoliert, wobei die     Säurehalogenide    als Hydro-           halogenide    ausfallen und     abfiltriert    werden können.  Diese werden als hellgraue, mitunter hygroskopische  Kristallpulver erhalten.  



  Das Halogenatom der     Lysergsäure-        resp.        Dihydro-          lysergsäure-Verbindungen    der Formel I zeichnet sich  durch grosse Beweglichkeit aus; es ist leicht durch die  verschiedenartigsten Atomgruppen ersetzbar. Darauf  beruht die Bedeutung der     erfindungsgemäss    hergestell  ten Verbindung als     wertvolle    Zwischenprodukte.  



  Die als Ausgangssubstanz     verwendete        Lyserg-          säure    ist durch alkalische     Verseifung    aus     Lysergsäure-          amid    zugänglich. Dies ist deshalb von Bedeutung, weil  heute     Lysergsäureamid    mikrobiologisch leicht her  stellbar ist und ein in beliebigen Mengen zur Ver  fügung stehendes Ausgangsmaterial darstellt.  



  Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen  dienen z. B. als Ausgangsmaterialen zur Herstellung  von physiologisch hochwirksamen     Amiden    der     Ly-          sergsäure-        resp.        Dihydrolysergsäure-Reihe.    Es sei an  dieser Stelle darauf hingewiesen, dass schon mehrere  Verfahren zur Herstellung von     Lysergsäure-    oder     Di-          hydrolysergsäureamiden    bekannt sind.

   Obschon diese  Verfahren die Herstellung der gewünschten     Amide     gestatten, ist ihre technische Durchführung in grösse  rem Massstab teilweise recht     kompliziert,    oder es wer  den nur unbefriedigende Ausbeuten erhalten.  



  Interessanterweise ist es jedoch bis heute noch  nicht gelungen, das     naheliegendste    und einfachste  Verfahren zur Herstellung von     Amiden    aus     aliphati-          schen    Säuren, nämlich Umsetzung der entsprechen  den     Säurehalogenide    mit Aminen, auch auf die     Ly-          sergsäure    oder die     Dihydrolysergsäure    zu übertra  gen.

   Dieser naheliegende Weg galt bis heute als un  durchführbar, insbesondere, weil die     Halogenide    der       Lysergsäure-Reihe    nicht bekannt waren und weil  die     Lysergsäure        resp.    die     Dihydrolysergsäure    sowie       ihre    Derivate der Formel     1I    für säureempfindlich ge  halten wurden, so dass sie sich unter den benötigten  sauren Reaktionsbedingungen zersetzen, und die       Säurehalogenide    der     Lysergsäure-Reihe    aus diesem  Grunde nicht fassbar sein sollten.  



       Unerwarteterweise    wurde nun aber gefunden, dass  sich unter verschiedensten Bedingungen     Lysergsäure-          resp.        Dihydrolysergsäurehalogenide    herstellen und als       Salze    sogar isolieren und     aufbewahren    lassen.  



  Der Ausdruck      Lysergsäure        resp.        Dihydrolyserg-          säure5>,    wie er in der Beschreibung dieses Verfahrens  angewendet wurde, ist generell zu verstehen, das  heisst, er gilt für alle möglichen     Stereoisomeren    der       Lysergsäure-        resp.    der     Dihydrolysergsäure-Reihe.     



  In den nachfolgenden Beispielen wurde     kolori-          metrisch    als 95 %     ig        befundene,    trockene     Lysergsäure     oder Derivate davon eingesetzt. Die Temperaturen  sind in Celsiusgraden angegeben. Die     Schmelzpunkte     sind     unkorrigiert.     



  <I>Beispiel 1</I>  536 mg     d-Lysergsäure    werden in 10     cm3    frisch       destilliertem        Phosphoroxychlorid        fein    suspendiert und  unter Rühren mit 416 mg fein pulverisiertem, frisch    sublimiertem     Phosphorpentachlorid    versetzt. Das Re  aktionsgemisch wird nun 2 Min. bei Zimmertempera  tur geschüttelt, hierauf auf 90      aufgeheizt    und 2 Min.  bei dieser Temperatur belassen.

   Jetzt wird das     Phos-          phoroxychlorid    im     Wasserstrahlvakuum    abgedampft  und das zurückbleibende, graue Pulver mit     Hexan     zweimal hochgezogen. Das als hellgraues Kristallpul  ver vorliegende     d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid,    hat  einen     Smp.    von 310-315  im evakuierten Röhrchen.  <I>Beispiel 2</I>  268 mg     d-Lysergsäure    werden in 10     cm3    Schwefel  kohlenstoff aufgeschlämmt und mit 208 mg     Phos-          phorpentachlorid    während 1 Std. bei Zimmertempera  tur geschüttelt.

   Hierauf wird das Lösungsmittel im  Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand  wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.  



  <I>Beispiel 3</I>  323 mg im Hochvakuum getrocknetes     Kaliumsalz     der     d-Lysergsäure    werden in 10     cm3        Phosphoroxy-          chlorid    während 5 Min. unter Rühren zum Sieden  erhitzt. Es resultiert eine schwach violett gefärbte,  fluoreszierende Lösung, die im Vakuum vom Lö  sungsmittel befreit wird. Der     Eindampfrückstand     wird wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.  



  <I>Beispiel 4</I>  268 mg     d-Lysergsäure    werden in 3     em3        Phos-          phoroxychlorid    aufgeschlämmt, mit 120 mg     Thionyl-          chlorid    versetzt und während 3 Min. auf 90  geheizt.  Abdampfen der leichtflüchtigen Anteile im Vakuum  hinterlässt das     Säurechlorid-hydrochlorid    als grün  graues Pulver.  



  <I>Beispiel 5</I>  268 mg     d-Lysergsäure    werden in 6     cm3        Phos-          phortrichlorid    während 30 Min. am     Rückfluss    erhitzt.  Es     entsteht    eine klare gelbe Lösung, die durch Ein  dampfen im Vakuum vom überschüssigen     Phosphor-          trichlorid    befreit wird. Als Rückstand erhält man  einen gelben Schaum.  



  <I>Beispiel 6</I>  208 mg     Phosphorpentachlorid    werden bei 0  in  2     cm3        abs.        Dimethylformamid    klar gelöst und hierauf  tropfenweise ebenfalls unter Eiskühlung mit einer       Aufschlämmung    von 268 mg     d-Lysergsäure    in 5     cm3          Dimethylformamid        versetzt.    Das Reaktionsgemisch  wird während 1 Std. bei 0  weitergerührt und an  schliessend das Lösungsmittel abgedampft. Der Ein  dampfrückstand wird, wie im Beispiel 1 beschrieben,  aufgearbeitet.  



  <I>Beispiel 7</I>  268 mg     d-Lysergsäure    werden wie in Beispiel 1  beschrieben, mit     Phosphorpentachlorid    in     Phosphor-          oxychlorid    umgesetzt. Anstatt aber das     Phosphor-          oxychlorid    im Vakuum zur Trockne einzudampfen,  wird das Reaktionsgemisch mit der fünffachen Menge       n-Hexan    verdünnt, wobei das     d-Lysergsäurechlorid-          hydrochlorid    als graues Pulver ausfällt.

   Man filtriert      und wäscht den Filterkuchen mit     n-Hexan    gut nach,  so dass die letzten Reste von     Phosphoroxychlorid,    das  in     Hexan    sehr gut löslich ist, herausgewaschen wer  den. Das     Säurechlorid-hydrochlorid    wird im Hoch  vakuum getrocknet und kann im     Dunkeln    gut auf  bewahrt oder, wie in den vorhergehendem Beispielen  beschrieben worden ist, direkt weiter umgesetzt wer  den.  



  <I>Beispiel 8</I>  270 mg     d-Dihydrolysergsäure    werden in 5     cms          Phosphoroxychlorid    fein suspendiert und unter Rüh  ren mit 208 mg     Phosphorpentachlorid    versetzt. Das  Reaktionsgemisch wird auf 90  aufgeheizt und wäh  rend 2 Min. bei dieser Temperatur belassen.     Jetzt     wird das     Phosphoroxychlorid    im     Wasserstrahlvakuum     abgedampft und das zurückbleibende farblose Pulver  mit     Hexan    zweimal hochgezogen. Es stellt dies das  Hydrochlorid des     d-Dihydrolysergsäurechlorids    dar,  mit einem     Smp.    > 300 .  



  <I>Beispiel 9</I>  564 mg     1-Methyl-d-Lysergsäure        (Smp.239    bis  <I>240 , [a] =</I> +116 ) (c = 0,5 in n/10     Methansul-          D          fonsäure)    werden in 8     cm3        Petroläther    und 2     em3     Äther aufgeschlämmt und bei -10 bis -15  mit    einem Gemisch von 10     cm3        Petroläther    und 8     cm3          Phosphoroxychlorid    versetzt.

   Nun gibt man bei der  selben Temperatur 457 mg     Phosphorpentachlorid    zu  und lässt 2 Std.     weiterrühren.        Hierauf    wird das Reak  tionsgemisch     mit    80     cm3        Petroläther    verdünnt und  das     ausgefallene        Säurechlorid-hydrochlorid    als graues  Pulver     abfiltriert    und am Vakuum 11 mm bei 40   getrocknet.

   Die als Ausgangsmaterial verwendete     1-          Methyl-d-lysergsäure    wird wie folgt hergestellt:  5 g 1-     Methyl    -     ergotamin        (Smp.   <B>185'</B> [a] D =  -170 ) (c=1 in     CHC13)    werden unter     Stickstoffattnö-          sphäre    in einer     Aufschlämmung    von 12,5g Barium  hydroxyd     krist.    in 40     cm3    Wasser/Alkohol 1 : 1 wäh  rend 31/2 Stunden am     Rückfluss    gekocht.

   Die Lösung  wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 5     cm3          konz.        Ammoniaklösung    versetzt und das Barium als       Bariumsulfat    durch     Zusetzen    von 40,5     cm3    2n Schwe  felsäure gefällt.

   Die Lösung     wird    nun     filtriert,    der  Filterkuchen mit     5mal    40 cm?,     1n        Ammoniaklösung     in 50     %        igem        Alkohol    nachgewaschen und die klare  Lösung im Vakuum eingeengt.     Beim    Einengen.     kristal-          lisiert    die     1-Methyf-d-lysergsäure    aus der Lösung aus,  in feinen gelblichen     Kristallen:

          Smp.    239-240 ,  [a] D = + 116  (c = 0,5     in    n/10     Methansulfonsäure).  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH 1. Verfahren zur Herstellung der Salze von Halogeniden der Lysergsäure- resp. Dihydrolysergsäure- Reihe der Formel EMI0003.0076 worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Aralkylgruppe, Hal Chlor-, Brom oder Jod und Y die Gruppierung EMI0003.0081 bedeuten, dadurch gekennzeichnet,

   dass man Verbindungen der Lysergsäure- resp. Dihydrolysergsäure- Reihe der Formel EMI0003.0089 oder deren Alkalisalze mit Phosphorhalogeniden, Phosphoroxyhalogeniden oder Thionylhalogeniden umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man Verbindungen. der Lyserg- säure- resp. Dihydrolysergsäure-Reihe der Formel II oder deren Alkalisalze durch Behandlung mit Phos- phorpentachl'orid, Phosphorpentabromid, Phosphor- trichlorid, Phosphortribromid, Phosphortrijodid,

   Phos- phoroxychlorid oder Thionylchlorid in die Salze der entsprechenden Säurehalogenide überführt. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet,

   dass man die Überführung von Verbin- dungen der Lysergsäure- resp. Dihydrolysergsäure- Reihe der Formel 1I oder deren Alkalisalze in die Salze der entsprechenden Säurehalogenide in Phos- phoroxychlorid, Schwefelkohlenstoff, Chloroform oder Dimethylformamid als Lösungsmittel durchführt. 3.

   Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die bei der Umsetzung ent standenen Salze der Lysergsäure- oder Dihydrolyserg- säurehalogenide der Formel I aus der Reaktions lösung mit Petroläther oder Hexan ausfällt, abfiltriert und isoliert. 4. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Tempe raturen zwischen 0 und 120 durchführt.