CH392537A - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Alkoholen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen AlkoholenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Alkoholen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Alko holen der Formel
EMI0001.0005
worin Ri Alkyl, Aralkyl oder Alkenyl und
EMI0001.0010
die Gruppierung
EMI0001.0011
bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der Formel
EMI0001.0012
worin R2 einen niederen Alkoxy-, Aralkoxy- oder einen 3,
5-Dialkyl-pyrazolyl-(1)-Rest bedeutet, redu ziert.
Die erfindungsgemässe Herstellung der neuen; Alkohole kann so durchgeführt werden, dass man Verbindungen der Formel 1I beispielsweise mit kom plexen Hydriden, vorzugsweise Lithiumaluminium- hydrid, reduziert.
Die praktische Ausführung des Verfahrens gestaltet sich beispielsweise wie folgt: Die Lösung einer Verbindung der Formel Il; wie z. B.- 1-Methyl-D-lysergsäure-methylester, in einem indif ferenten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetra- hydrofuran, Dioxan oder Äthylmorpholin, wird mit mindestens 0,5 Mol Lithiumaluminiumhydrid redu ziert. Ein überschuss an Reduktionsmittel schadet nicht.
Die Reduktion wird vorteilhaft bei einer Tempe ratur von 20-80 ausgeführt.
Zur Aufarbeitung zersetzt man den entstandenen Komplex und allfällig vorhandenen überschuss an Reduktionsmittel mit Methanol. Nach Zusatz einer gesättigten anorganischen Salzlösung filtriert man ab und wäscht den Niederschlag mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise mit Chloroform oder methanolischer Atherlösung, nach,
und trocknet die vereinigten Filtrate über Kaliumcarbonat. Die Filtrate werden anschliessend zur Trockne verdampft und der Rückstand durch Kristallisation und/oder durch Chromatographie gereinigt.
9,10-Dihydrolysergole der Formel I, worin die Gruppierung
EMI0001.0045
EMI0001.0046
und RI Alkyl oder Aralkyl bedeuten, können bei spielsweise auch erhalten werden, indem man Ver- bindungen der Formel Il der Reduktion mit Natrium und einem Alkohol unterwirft.
Die Reduktion er folgt in der Weise, dass man eine siedende Lösung der 9,10-Dihdyroverbindung der Formel II in einem Alkohol, vorzugsweise Äthanol, Isopropanol oder Methylamylalkohol, mit der 10- bis 30fachen Menge in kleine Stückchen zerschnittenem Natrium versetzt. Nach beendeter Reduktion dampft man den Alko hol ab, fügt vorsichtig Wasser zu, schüttelt mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform oder Methylenchlorid, aus, und reinigt das Endprodukt durch Kristallisation und/oder Chromatographie.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Ver bindungen sind kristallin und bilden mit anorgani schen und organischen Säuren bei Raumtemperatur beständige kristallisierte Salze. Die Farbreaktionen nach Keller und nach Van Urk sind positiv.
Die neuen Verbindungen sind in Wasser wenig, in polaren organischen Lösungsmitteln im allgemei nen gut, in Benzol oder Petroläther hingegen schwer löslich.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestell ten neuen Verbindungen besitzen therapeutisch ver wertbare pharmakodynamische Eigenschaften, die sie zu wertvollen Medikamenten machen. Sie zeichnen sich beispielsweise durch eine starke serotoninhem- mende Wirkung aus.
Ausserdem dienen die Verfahrensprodukte auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medika menten. Ausgangsprodukte der Formel II, worin R, eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe bedeutet, können z. B.
hergestellt werden, indem man in 1-Stellung nicht substituierte Ester in bekannter Weise alkyliert, aralkyliert oder alkenyliert. Zu den gleichen Aus gangsprodukten gelangt man auch, wenn man eine in 1-Stellung alkylierte,
aralkylierte oder alkenylierte Lysergsäure oder Dihydrolysergsäure in ein entspre chendes Säurehalogenid überführt und dieses an schliessend mit dem gewünschten Alkohol verestert. Die entsprechenden Säuren werden durch alkalische Verseifung von in 1-Stellung substituierten Mutter kornalkaloiden, z. B. 1-Methylergotamin, erhalten.
Eine weitere Möglichkeit, diese Ausgangspro dukte herzustellen, besteht darin, dass man in 1-Stel- lung substituierte Mutterkornalkaloide, z. B. 1-Me- thyl-ergotamin, mit Hydrazin spaltet, das erhaltene 1-substituierte Lysergsäure-hydrazid mit salpetriger Säure ins Azid überführt und dieses mit einem Alko hol R.,OH umsetzt.
Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Ver bindungen der Formel II, worin R, einen 3,5-Di- alkyl-pyrazolyl-(1)-Rest bedeutet, können beispiels weise wie folgt hergestellt werden: Ein Hydrazid der Lysergsäure- oder der Dihydrolysergsäure-Reihe wird mit einem ss-Diketon der Formel III Alkyl-CO-CH,7 CO Alkyl III in einem mit Wasser mischbaren Äther, z.
B. Di- methoxyäthan oder Tetrahydrofiiran, bei Raum temperatur in Gegenwart von 1-2 Mol einer anorga nischen Säure, vorzugsweise Salzsäure, umgesetzt.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind un- korrigiert.
<I>Beispiel 1</I> 1-Methyl-D-lysergol 0,5g Lithiumaluminiumhydrid in 10 cm abs.
Tetrahydrofuran werden unter Rühren mit der Lö sung von 1,0 g 1-Methyl-D-lysergsäure-methylester in 100 cm-- abs. Tetrahydrofuran versetzt. Das Re aktionsgemisch wird darauf in einer Stickstoffatmo sphäre unter stetigem Rühren während einer Stunde bei einer ölbadtemperatur von 40 gehalten. An schliessend kühlt man ab und zersetzt den entstan denen Komplex und überschüssiges Lithiumalumi- niumhydrid mit 1 cm3 Methanol.
Nach Zusatz von 3 cm3 Wasser, 10 g Kaliumcarbonat und 5 g hoch gereinigter Fullererde wird filtriert und der Rück stand mit einer 3 % igen methanolischen Ätherlösung nachgewaschen. Die vereinigten, über Kaliumcarbo- nat getrockneten Filtrate werden im Vakuum ein geengt.
Das erhaltene gelbe Öl kristallisiert beim Behandeln mit wenig Methylenchlorid/Methanol. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus dem glei chen Lösungsmittelgemisch erhält man schwach gelb gefärbte Kristalle vom Smp. 222-223 (Zers.).
EMI0002.0096
Der als Ausgangsmaterial verwendete 1-Methyl- D-lysergsäure-methylester wird wie folgt hergestellt:
5 g 1-Methyl-ergotamin und 12,5 g Bariumhydroxyd werden in 20 cm3 Äthanol und 20 cm-' Wasser in Gegenwart von 0,25g Natriumdithionit 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten fügt man 50 cm-' konz. Ammoniak hinzu, fällt das Barium als Sulfat, filtriert, und engt das Filtrat auf 50 cm-, ein wobei 1,7 g eines Gemisches von 1-Methyl-D- lysergsäure und 1-Methyl-D-isolysergsäure auskristal lisieren.
Dieses suspendiert man in 100 cm-- Methanol, leitet unter Eiskühlung Chlorwasserstoffgas ein, bis alles in Lösung gegangen ist, rührt noch 1 < @ Stunde bei Raumtemperatur, giesst hierauf auf Eis und schüttelt dann zwischen Chloroform und verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung aus. Beim Ver dampfen der Chloroformlösung verbleibt der Ester als gelbliches Öl, das ohne Reinigung der oben be schriebenen Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid unterworfen wird.
<I>Beispiel 2</I> 1-Methyl-9,10-dihydro-D-lysergol 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 cm3 abs.
Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit einer Lö sung von 1,33 g 1-Methyl-9,10-dihydro-D-lyserg- säure-methylester (Smp. 115-116 ) in 100 cm3 abs. Tetrahydrofuran versetzt. Man verfährt weiter wie in Beispiel 1 beschrieben. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das erhaltene schwach gelb ge färbte Öl durch Zusatz von Methylenchlorid/Methanol zur Kristallisation gebracht.
Nach dreimaligem Um kristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch erhält man farblose Kristalle, die bei 253-253,5 schmelzen.
EMI0003.0005
<I>Beispiel 3</I> 1-Allyl-D-lysergol Zu einer Lösung von 3 g 1-Allyl-D-lysergsäure- methylester in 100 cm?, abs. Äther tropft man unter Rühren in eine solche von 2,6 g Lithiumaluminium hydrid in 100 cm?, Äther zu und rührt das Gemisch noch während 3 Stunden bei Zimmertemperatur.
Hierauf zersetzt man den Komplex und das über schüssige Hydrid durch Eintropfen von Methanol und versetzt anschliessend mit 250 cm3 Wasser. Man sättigt nun mit Kohlensäuregas, fügt 150 g Pottasche hinzu, trennt die Ätherphase ab und schüttelt die wässerige Phase noch zweimal mit Äther aus. Die vereinigten, über Pottasche getrockneten Äther auszüge verdampft man zur Trockne und chromato- graphiert das aus 1-Allyl-D-lysergol und 1-Allyl- isolysergol bestehende Rohprodukt an einer Säule von 85g Aluminiumoxyd.
Mit abs. Chloroform wird zuerst das 1-Allyl isolysergol und hierauf mit dem selben Lösungsmittel das 1-Allyl-D-lysergol als nicht zur Kristallisation zu bringendes Öl ins Filtrat ge waschen.
1-Allyl-lysergol-Bimaleinat: aus Äthanol Prismen vom Smp. 155-158 .
EMI0003.0033
Kellersche Farbreaktion: zuerst stumpf violett, wird im Lauf von 1/2 Minute ohvbraun; van Urksche Farbreaktion: rosarot.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 1-Allyl D- lysergsäure-methylester wird wie folgt hergestellt: Man setzt D-Lysergsäure in flüssigem Ammoniak mit Natriumamid und Allylbromid um, verdampft den. Ammoniak, nimmt den Rückstand in Wasser auf und bringt die Lösung durch Zusatz von Essigsäure auf einen pH von 4-6. Die sich dabei schmierig aus scheidende 1-Allyl-D-lysergsäure kristallisiert man hierauf aus Methanol. Smp.: 209-211.
EMI0003.0049
Eine Suspension von 1-Allyl-D-lysergsäure in Methanol wird mit überschüssiger ätherischer Diazo- methanlösung versetzt, das Gemisch nach Abklingen der Stickstoffentwicklung zur Trockne verdampft und der verbleibende ölige 1-Allyl-D-lysergsäure- methylester ohne Reinigung oder Charakterisierung zur Reduktion verwendet.
<I>Beispiel 4</I> 1-Methyl-9,10-dihydro-D-lysergol 1 g 1-Methyl-9,10-dihydro-D-lysergsäure-methyl- ester löst man in 50 cm?, siedendem abs. Butanol, fügt rasch 2,5g Natrium hinzu, und schüttelt bei Siedehitze energisch, bis alles Natrium gelöst ist, worauf nochmals 25 cm3 Butanol und 1 g Natrium zugefügt werden, das man in gleicher Weise reagieren lässt.
Nachdem alles Metall gelöst ist, versetzt man mit 50 cm3 Eiswasser, sättigt mit Kohlensäure, ver dampft am Vakuum zur Trockne und extrahiert den Trockenrückstand mit Äthanol. Das durch Ver dampfen des Äthanols gewonnene rohe 1-Methyl- 9,10-dihydro-D lysergol wird anschliessend aus Me- thylenchlorid/lVlethanol zur Kristallisation gebracht. Smp. <B>2531.</B>
EMI0003.0083
Kellersche Farbreaktion: blau.
<I>Beispiel 5</I> 1-Benzyl-D-lysergol Man kocht 2,84 g 1-Benzyl-D-lysergsäure-methyl- ester mit 2,4g LiA1H4 in 350 cm-' abs. Äther 3 Stunden unter Rückfluss, zersetzt dann den Komplex und überschüssiges Reduktionsmittel mit 10 cm3 Methanol, fügt 20 cm3 gesättigte Natriumsulfat- lösung hinzu und filtriert.
Den Filterrückstand wäscht man mehrmals mit warmem Chloroform, trocknet die vereinigten Filtrate über Magnesiumsulfat, ver dampft im Vakuum zur Trockne und chromatogra- phiert den aus einem Gemisch von 1-Benzyl-D- lysergol und 1-Benzyl-D-isolysergol bestehenden Rückstand (2,56 g) an einer Säule von 80 g Alumi- niumoxyd.
Mit abs. Chloroform wird zuerst das 1 Benzyl- D-isolysergol und hierauf mit Chloroform + 0,1 bis 0,5 % Alkohol das 1-Benzyl-D-lysergol ins Filtrat gewaschen.
Zur Überführung des letzteren ins Bi maleinat löst man 1,26 g Base und 0,47g Malein- säure in Methanol und fügt Äther bis zur beginnen den Kristallisation hinzu. 1 - Benzyl - D - lysergol - bimaleinat bildet aus Methanol farblose Prismen, die sich ab 148 zu zer setzen beginnen und auch bei weiterem Erhitzen 9s nicht scharf und klar schmelzen.
EMI0003.0129
Kellersche Farbreaktion:
braun, schwach rot stichig, van Urksche Farbreaktion: rosarot.
Der 1-Benzyl-D lysergsäure-methylester wird wie folgt hergestellt: 5 g D-Lysergsäure werden in flüs sigem Ammoniak mit 1,45g Natriumamid und 8 g Benzylbromid in der üblichen Weise benzyliert, der Ammoniak verdampft und die 1-Benzyl-D-lysergsäure durch Auflösen des Rückstandes in Wasser und Ab stumpfen der Lösung auf pH 5-6 mittels Essig säure als amorphe Masse abgeschieden.
Diese wird ohne weitere Reinigung in Methanol gelöst und mit überschüssiger ätherischer Diazomethanlösung ver- estert. Der rohe 1-Benzyl-D-lysergsäure-methylester wird durch Chromatographie an Aluminiumoxyd von Nebenprodukten befreit und hierauf ohne weitere Charakterisierung in der oben beschriebenen Weise reduziert.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen heterocy- clischen Alkoholen der-Formel EMI0004.0008 worin R, Alkyl, Aralkyl oder Alkenyl und EMI0004.0013 die Gruppierung EMI0004.0015 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbin dungen der Formel EMI0004.0016 worin R2 einen niederen Alkoxy-, Aralkoxy- oder einen 3,5 Diialkyl-pyrazolyl-(1)-Rest bedeutet, redu ziert.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1438160A CH392537A (de) | 1960-12-23 | 1960-12-23 | Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Alkoholen |
| GB43625/61A GB1008466A (en) | 1960-12-23 | 1961-12-06 | Improvements in or relating to lysergol derivatives |
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| ES0273135A ES273135A1 (es) | 1960-12-23 | 1961-12-21 | Procedimiento de obtenciën de nuevos alcoholes heterociclicos |
| FR891592A FR1860M (fr) | 1960-12-23 | 1962-03-20 | Médicament a base de lysergol substitué. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1438160A CH392537A (de) | 1960-12-23 | 1960-12-23 | Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Alkoholen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH392537A true CH392537A (de) | 1965-05-31 |
Family
ID=4400329
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1438160A CH392537A (de) | 1960-12-23 | 1960-12-23 | Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Alkoholen |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH392537A (de) |
| ES (1) | ES273135A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003076439A3 (de) * | 2002-03-12 | 2004-01-29 | Neurobiotec Gmbh | 1-allyl-ergotalkaloid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur prophylaxe und therapie von migräne |
-
1960
- 1960-12-23 CH CH1438160A patent/CH392537A/de unknown
-
1961
- 1961-12-21 ES ES0273135A patent/ES273135A1/es not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003076439A3 (de) * | 2002-03-12 | 2004-01-29 | Neurobiotec Gmbh | 1-allyl-ergotalkaloid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur prophylaxe und therapie von migräne |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES273135A1 (es) | 1962-07-01 |
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