CH393352A - Verfahren zur Herstellung von 6,7B-Epoxy-3a-hydroxy-tropan-Derivaten - Google Patents

Description

  Verfahren     zur        Herstellung    von     6,7ss-Epoxy-3a-hydroxy-tropan-Derivaten       Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her  stellung von Estern,     quaternären    Salzen, oder     qua-          ternären    Salzen von Estern des     6,7(3-Epoxy-3a-hy-          droxy-tropans.     



       Scopin,        d.'h.        6,7(3-Epoxy-3a-hydroxy-tropan    ist  ein wichtiges Zwischenprodukt bei der Synthese von       Scopolamin.    Durch die     Veresterung    der     3a-ständigen          Hydroxylgruppe    des     Scopins    werden neue     Scopol-          aminderivate    hergestellt.

   Das     Acetylscopin    wurde  durch Oxydieren des     Acetylderivates    des     6-Tropen-          3a-ols    mit     Trifluorperessigsäure    in wasserfreiem Me  dium erhalten. (G.     Fodor,    Angewandte Chemie 68,  S. 188, 1956.) Dieses Verfahren ist aber umständ  lich, da die     Trifluorperessigsäure    eine unbeständige  Verbindung ist, welche sich nicht nur durch Einwir  kung von Wasser sehr leicht zersetzt, sondern die  wasserfreie Verbindung zersetzt sich auch beim  Stehen.  



  Es wurde gefunden, dass die Ester,     quaternären     Salze, oder die     quaternären    Salze von Estern des       6,7(3-Epoxy-3a-hydroxy-tropans    dadurch hergestellt  werden können, dass man die entsprechenden Ver  bindungen des     6-Tropen-3a-ols    mit     30-100o/oigem          Wasserstoffperoxyd    in Anwesenheit einer organi  schen Säure, die     Persäure    zu bilden vermag, reagie  ren lässt. Diese Eiloxydierung findet im     allgemeinen     in einem     wasserhältigen    Medium statt. Als organische  Säuren, die     Persäure    zu bilden vermögen, sollen  z. B.

   Essigsäure,     Trichloressigsäure    erwähnt werden.  Besonders     vorteilhaft    kann man aber zu diesem  Zwecke Ameisensäure verwenden. Zu der     Eiloxydie-          rung    kann Wasserstoffperoxyd in beliebiger     Konzen-          tration        von        30        bis        100%        verwendet        werden.     



  Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann  man     Scopolamin    herstellen, indem man den raze-    mischen     Tropasäureester    des     6-Tropen-3a-ols     eiloxydiert. Auch den     Acetyltropasäureester    des     6-          Tropen-3a-ols    kann man     epoxydieren    und die     Ace-          tylgruppe    kann durch     Hydrolyse        nachträglich    abge  spalten werden.

   Falls man den optisch aktiven       Tropasäureester    bzw. den aktiven     Acetyltropasäure-          ester    in analoger Weise     verwendet,    erhält man       Hyoscin.    Weitere Ester des     Tropenols,    z. B. der       Mandelsäureester    werden in     ähnlicherWeise    erhalten.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren kann auch an  den Estern des     Tropenols    angewendet werden, wel  che durch Einwirken von     Acylierungsmittel,    z. B.  Säurechlorid,     Säureanhydrid,    erhalten werden können.  



  Falls man das     quaternäre        Ammoniumsalz    des       Tropenols    eiloxydiert, gelangt man zu dem entspre  chenden     Scopiniumsalz.    Wenn man das     Butobromid     des     Tropenols    eiloxydiert, erhält man das     N-Butyl-          scopinium-bxomid.    Falls man das     Butobromid    des       Tropasäureesters    bzw.

   des     Acetyltropasäureesters     von     Tropenol    eiloxydiert, gelangt man zu dem     N-          Butyl-scopolaminium-bromid    und dessen     Acetyl-          derivat.    Dies war     nicht    vorauszusehen, weil man zur  Herstellung von     N-Butyl-scopolanüniumbromid        Sco-          polamin    als Ausgangsstoff benützt, man die besagte  Verbindung nur umständlich und mit schwacher Aus  beute erhält.     Scopolamin    und     Butylbromid    reagieren  träge und es treten auch     Nebenreaktionen    auf.

   Solche  Nebenreaktionen treten nicht auf bei der Herstellung  von Estern des     Tropenolbutobromids,    weil diese       quaternäre    Verbindungen einfach und mit guter Aus  beute gebildet und auch eiloxydiert werden kön  nen. Im Laufe der Oxydation werden keine Amin  oxyde gebildet im Gegensatz zu solchen Ausgangs  stoffe, die tertiäre Amine     enthalten.         <I>Beispiel 1</I>  4,2 g     Acetyl-tropenol    der Formel  
EMI0002.0002     
    werden in     12m1    Ameisensäure (96-100     @o/o)    unter       Kühlen    gelöst und 7 ml     90o/oiges    Wasserstoffperoxyd  hinzugefügt.

   Das Gemisch wird auf Zimmertempera  tur 4 Tage lang stehengelassen. Das Reaktionsge  misch wird in Vakuum eingeengt, und die zurückblei  bende ölige Substanz wird durch     Chromatographieren     auf     Cellulosepulver    in einer     Butanol    : n     HCl    (5 : 1)  Lösung zerlegt. Zwei Produkte werden erhalten  die erste Fraktion besteht aus 0,63 g einer öligen  Substanz, deren     Pikrat    bei 222o C schmilzt.

   Dieses       Pikrat    wurde     als    das     Pikrat    des     Acetylscopins        iden-          tifiziert.    Die freie Base wird durch Behandlung mit  einem     Anionenaustauscherharz    erhalten. Schmelz  punkt: 71-72. Beim     Chromatografieren    wird als  zweite Fraktion 2,8 g     Ausgangsstoff        zurückgewonnen.     <I>Beispiel 2</I>  3,5 g     Acetyltropenol    werden in 50 ml ZN     HC1     gelöst und 6 Stunden lang unter Rückfluss erwärmt.

    Die Lösung wird geklärt und bei     Zimmertemperatur,     unter 1 mm Vakuum eingeengt. Man erhält 3,5 g       kristallines        Tropenolhydrochlorid,    das aus trockenem  Äthanol     umkristallisiert    wird.  



  Zu einem Gemisch von 2 g     Tropenol-hydrochlo-          rid    und 4,5 ml     Acetyltropoyl-chlorid    werden 15 ml  Chloroform 'hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch  wird in Gegenwart von einer kleinen Menge     Raney     Nickel unter     Rückfluss    erwärmt. Nach 5stündigem       Rückfluss    ist das     Tropenol    Hydrochlorid fast gänz  lich aufgelöst.

   Das überschüssige     Acetyl-tropoyl-          Chlorid    und Chlorwasserstoff werden aus dem Re  aktionsgemisch durch Extrahieren mit einer     10o/oigen          Kaliumcarbonatlösung        entfernt.    Nach Abtreiben des       Chloroforms        erhält    man 2,

  9 g ölige     Substanz.    Der       Acetyl-tropasäureester    des     Tropenols    wird in 10 ml  wasserfreier Ameisensäure gelöst und 5 ml     90o/oiges     Wasserstoffperoxyd werden     hinzugefügt.    Das Ge  misch wird bei     Zimmertemperatur    6 Tage lang     ste-          hengelassen;    dann wird das Wasserstoffperoxyd  durch ein     Reduziermittel,    wie z. B. einige Tropfen  Methanol, zersetzt und das Reaktionsgemisch wird  eingeengt.

   Man erhält 2,1 g ölige Substanz, die auf       chromatografischem    Wege auf 150 g     Whatman        Zel-          lulosepulver    in einer 2 m hohen Kolonne mit einem  Gemisch von     Butanol    : 2n     HCl   <B>(5:</B> 1) abgesondert  wird. Aus der Kolonne erhält man als erstes Pro  dukt     Acetylscopolamin,        welches    auf     papierchroma-          tografischem    Wege     identifiziert    wurde.

   Die Menge  des so erhaltenen öligen     Produktes    beträgt 0,56g,  welches durch Hydrolyse nach 24stündigem Stehen-    lassen     .mit    n     HC1    bei     Zimmertemperatur        Scopolamin     liefert. Falls man optisch aktives     Acetyltropoylchlo-          rid    anwendet, erhält man     Hyoscin.    Die schützende       Acetylgruppe    kann auch vor der     Epoxydation    ent  fernt werden, ohne dass die Ausbeute an     Hyoscin     vermindert wird.  



  <I>Beispiel 3</I>  0,74 g     HsW04    wird in 100 ml     30o/oigem    Wasser  stoffperoxyd (von analytischer Reinheit) unter Rüh  ren gelöst und nach Einstellung auf     pH    = 4 mit  0,45 g     Piperidin,    wird auch 10 g     Dihydrohyosciamin-          sulfat    hinzugefügt und gleichfalls unter Rühren ge  löst. Die Lösung wird auf 600     C-igem    Wasserbad  während 24 Stunden stehengelassen, dann auf Raum  temperatur abgekühlt ; inzwischen wird das über  schüssige Wasserstoffperoxyd durch     Palladium-Bein-          kohle    zersetzt.

   Nach     Filtrierung    des Gemisches wird  die freie     Scopolaminbasis    durch Behandlung des Fil  trates mit     NaHC03    erhalten, die Lösung mit Na  triumacetat gesättigt und dann wird mit     CHC13    ex  trahiert. Der Extrakt wird mit wasserfreiem     M9S04     getrocknet und das     CHC13        abdestilliert.    Das erhal  tene Produkt wird in trockenem     Athanol        gelöst,    mit       Äthanol-Bromwasserstoff        neutralisiert,    dann mit  Äther gesättigt.

   Nach     Umkristallisieren    wird das  Produkt     abgenutscht,    mit Äther gewaschen und     ge-          trocknet.        Ausbeute:        60,%.     



  <I>Beispiel 4</I>  1 g     Tropenol-hydrochlorid    wird in 40 ml     abs.     Äthanol gelöst und die Base durch Behandlung mit  50 ml eines     Anionenaustauscherharzes,    z. B.       Nal-          cit        SBR      (Markenprodukt), freigesetzt. Der Alkohol  wird     abdestilliert,    das zurückgebliebene 0,65 g blasse  Öl wird in 10 ml     abs.    Aceton gelöst und mit 50 ml  n     Butylbromid    versetzt. Das Gemisch wird unter  Rückfluss 1 Stunde lang gekocht.

   Man erhält 0,52 g  weisses kristallines     Tropenol        N-Butobromid    der For  mel  
EMI0002.0110     
    Diese Verbindung wird     gemäss    Beispiel 2     acy-          liert.    Man erhält 0,95 g optisch aktives     N-Butobro-          mid    des     Aoetyltropasäureesters    des     Tropenols.    Diese  Verbindung wird in 5 ml Ameisensäure unter Küh  lung gelöst, danach wird 3 ml     90o/oiges    Wasserstoff  peroxyd hinzugefügt.

   Das Reaktionsgemisch wird  5 Tage lang bei Zimmertemperatur stehengelassen,  und danach wird das überschüssige Wasserstoff  peroxyd zersetzt und das Lösungsmittel     abdestilliert.     Man erhält 0,70g ölige Substanz, welche das N-           Butobromid    des     Acetylscopolamins    enthält.

   Diese  Verbindung wird mit 10m1 n     Bromwasserstoffsäure     während 24 Stunden bei Zimmertemperatur     hydro-          lisiert.    Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertem  peratur eingedampft ; durch     chromatografische    Ab  trennung von unverändertem Material und ge  gebenenfalls     Umkristallisieren    erhält man das     N-          Butobromid    des     (-)Scopolamins.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Estern, quater- nären Salzen, oder quaternären Salzen von Estern des 6,7(3-Epoxy-3a-hydroxy-tropans durch Oxydie ren der entsprechenden Verbindungen des 6-Tropen- 3a-ols, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation mittels 30-100o/oigem Wasserstoffperoxyd in An wesenheit einer organischen Säure, die Persäure, zu bilden vermag, durchgeführt wird. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das N Butobromid des 6- Tropen-3a-ols der Oxydation unterwirft. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als organische Säure, wel che Persäure zu bilden vermag, Ameisensäure ver wendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man den Tropasäureester des Tropenols der Oxydation unterwirft. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man den Acetyltropasäureester des Tropenols der Oxydation unterwirft und danach die Acetylgruppe des Acetyltropasäureesters durch Hydrolyse abspaltet. 5. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man den Acetyltropasäureester des N-Butyl-tropenoliumbromids der Oxydation un terwirft.