CH394224A - Verfahren zur Herstellung von am Indolstickstoffatom substituierten Derivaten der 6-Methyl-ergolen- und -ergolin-Reihe - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von am Indolstickstoffatom substituierten Derivaten der 6-Methyl-ergolen- und -ergolin-ReiheInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von an i Indolstgckstoffatom substituierten Derivaten der 6-Methyl-ergolen- und -ergolin-Reihe Es wurde gefunden, dass man zu neuen am Indolstickstoffatom substituierten Derivaten der 6-Methyl- ergolen- und -ergolin-Reihe der Formel
EMI0001.0013
worin R eine Alkoxycarbonyl-, eine Alkoxy- carbonylamino-,
eine Dialkylcarbamoyl-, eine Di- alkylureido-, eine Hydroxyalkylcarbamoyl-, eine Hy- droxymethylgruppe oder die mit dem Tripeptidrest der natürlichen peptidartig aufgebauten Mutterkorn alkaloide substituierte C -Gruppe und x y die Gruppierung
EMI0001.0026
bedeuten, gelangt, indem man Derivate der 6-Methyl-ergolen- und -ergolin-Reihe der Formel
EMI0001.0029
mit Acrylnitril umsetzt.
Die Möglichkeiten, das Molekül der Lysergsäure und ihrer Derivate, deren wichtigste die natürlichen Mutterkornalkaloide und ihre Dihydro-Verbindungen sind, durch Substitution chemisch zu variieren, sind sehr beschränkt. Die chemischen Umsetzungen be gegnen grossen Schwierigkeiten, die in der Zersetz lichkeit des Lysergsäuremoleküls, seiner Empfind lichkeit gegenüber Säuren und Basen und Oxyda tionsmitteln ja selbst dem Luftsauerstoff und dem Licht, und in seiner leichten Isomerisierbarkeit be gründet sind.
Es war deshalb überraschend, dass sich eine Cyanäthylgruppe mit Leichtigkeit in 1-Stellung eines Lysergsäuremoleküls einführen lässt.
Die Ausführung des Verfahrens erfolgt beispiels weise so, dass man eine Lösung des Lysergsäure- derivates der Formel 1I in einem geeigneten Lösungs mittel wie Dioxan, mit Acrylnitril in Gegenwart eines Protonenacceptors, wie Alkalialkoholate oder Benzyl- trialkylammoniumhydroxyden, z. B. Benzyltrimethyl- ammoniumhydroxyd, bei Zimmer- oder erhöhter Temperatur umsetzt.
Auch Alkohole sind als Lö sungsmittel brauchbar, treten aber selber mehr oder weniger weitgehend mit dem Acrylnitril in Reaktion. Ferner ist es auch ohne weiteres möglich, das Acryl- nitril selber als Lösungsmittel zu benützen. Soweit die Ausgangsmaterialien darin zu wenig löslich sind, gehen sie im allgemeinen im Lauf der Reaktion glatt in Lösung. Zur Isolierung wird das Reaktionsgemisch z. B. in einem binären Lösungsmittelsystem, z. B. Äther, wässerige Weinsäurelösung, unter Schütteln aufgenommen.
Aus der sauren wässerigen Schicht wird das am Indolstickstoffatom cyanäthylierte Lysergsäurederivat nach bekannten Methoden iso liert, und schliesslich gereinigt z. B. durch Chromato- graphie an Aluminiumoxyd und/oder Umkristallisie- ren. Wurde zur Reaktion kein Verdünnungsmittel zugesetzt und festes Alkalialkoholat als Protonen-- acceptor verwendet, kann auch in einfacher Weise dieses abfiltriert,
das Acrylnitril verdampft und Poly- merisationsprodukte desselben durch Aufnehmen des Rückstandes in Chloroform abgetrennt werden, worauf man die Chloroformlösung des Rohproduktes der Chromatographie unterwirft.
Die neuen, am Indolstickstoffatom cyanäthylier- ten Derivate des 6-Methyl-ergolens und 6-Methyl- ergolins sind bei Zimmertemperatur feste, zum grössten Teil kristallisierende Verbindungen. Sie geben positive Van Urksche und Kellersche Farb- reaktionen in Nuancen, die von den entsprechenden Reaktionen der Ausgangsmaterialien deutlich ver schieden sind.
Da die verfahrensgemäss hergestellten neuen Deri vate des 6-Methyl-ergolens und 6-Methyl-ergolins in 1-Stellung die Cyanäthylgruppe besitzen, deren Ni trilrest leicht in eine Amid-, Amino-, Carbonsäure- oder Estergruppe abgewandelt werden kann, stellen diese neuen Verbindungen wertvolle Zwischenpro dukte dar.
Die neuen, am Indolstickstoffatom cyan- äthylierten Verbindungen besitzen aber auch selbst therapeutisch verwertbare, für Lysergsäure-Derivate typische pharmakodynamische Eigenschaften und sollen therapeutisch verwendet werden.
Insbesondere zeichnen sich die nach dem vorlie genden Verfahren hergestellten Verbindungen durch eine starke serotoninhemmende Wirkung aus. So er wies sich beispielsweise 1-Cyanäthyl-lysergsäure-di- äthylamid bei der Prüfung seiner serotoninhemmen- den Aktivität als gleich wirksam wie Lysergsäure- diäthylamid. Die Verbindungen sollen deshalb in der Therapie bei pathologischen Zuständen, die mit er höhter Serotoninausschüttung verbunden sind, ver wendet werden.
Insbesondere sollen die Verfahrens produkte therapeutische Verwendung finden bei der Behandlung von psychischen und rheumatischen Affektionen sowie zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Erscheinungen sowie Migräne.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelz punkte sind korrigiert. <I>Beispiel 1</I> 1-Cyanäthyl-dihydro-lysergsäure-methylester Eine Lösung von 1 g Dihydro-lysergsäure-methyl- ester in 10 cm3 Dioxan wird mit 10 cm3 Acrylnitril und 0,05 g Benzyl-trimethyl-ammonium-hydroxyd 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, wo bei sich die Mischung unter leichter Selbsterwär mung gelb färbt.
Man schüttelt nun zwischen Äther und wässeriger Weinsäure aus und nimmt die aus der wässerigen Phase durch Zusatz von Natrium- hydrogencarbonat freigesetzten Basen in Chloroform auf. Das beim Verdampfen des Chloroforms verblei bende Rohprodukt liefert beim Kristallisieren aus Benzol farblose Nadeln vom Smp. 134-135 .
[a] D = - 94 (c = 0,5 in Pyridin).
Kellersche Farbreaktion: reinblau, schwächer als das Ausgangsmaterial.
Van Urksche Farbreaktion: rosa. <I>Beispiel 2</I> 1-Cyanäthyl-lysergsäure-diäthylamid Eine Lösung von 1 g Lysergsäure-diäthylamid in 10 cm3 Dioxan lässt man mit 10 cm3 Acrylnitril und 0,05 g Benzyl-trimethyl-ammonium-hydroxyd 2 Stun den bei 20 stehen, wobei sich das Gemisch unter ganz geringer Selbsterwärmung gelb färbt. Man schüttelt nun zwischen Äther und wässeriger Wein säure aus, und nimmt die aus der wässerigen Phase durch Zusatz von Natriumhydrogencarbonat frei gesetzten Basen in Chloroform auf.
Das durch Ver dampfen des Lösungsmittels gewonnene Rohprodukt chromatographiert man an einer Säule von 50 g Aluminiumoxyd. Das 1-Cyanäthyl-lysergsäure-di- äthylamid wird mit Benzol + 110 ö Äthanol ins Filtrat gewaschen.
[a] D K + 14 (c - 0,5 in Pyridin). Kellersche Farbreaktion: reinblau. Van Urksche Farbreaktion: schwach grau. Bioxalat: aus Aceton mikrokristalline Nädelchen vom Smp. 199-200 .
[a] 20 = +16 (c = 0,4 in Wasser). <I>Beispiel 3</I> 1-Cyanäthyl-dihydro-ergocornin Man erwärmt 1,7 g Dihydro-ergocornin mit 10 cm? Acetylnitril und 0,2 g Benzyl-trimethyl-ammo- nium-hydroxyd 2 Stunden zum Sieden am Rückfluss, schüttelt hierauf zwischen wässeriger Weinsäure und Äther aus und chromatographiert die in üblicher Weise isolierten Rohbasen an einer Säure von 55 g Aluminiumoxyd. 1-Cyanäthyl-dihydro-ergocornin wird schon mit abs. Chloroform ins Filtrat gewaschen.
Es kristallisiert aus Essigester in kristallösungsmittel- haltigen Blättchen vom Smp. 177-179 .
[a] 20 = -26 (c = 0,5 in Pyridin). Kellersche Farbreaktion: schwach reinblau. Van Urksche Farbreaktion: sehr schwach grau rosa.
<I>Beispiel 4</I> 1-Cyanäthyl-D-lysergsäure-(+)-butanolamid-(2') Man kocht eine Lösung von 5 g D-Lysergsäure- (+)-butanolamid-(2') in 150 cm3 Acrylnitril 31/2 Stunden mit 0,5 g kristallisiertem Natriummethylat, filtriert, verdampft zur Trockne am Vakuum zur Sirupkonsistenz, nimmt den Rückstand in 200 cm3 Chloroform auf, filtriert klar, verdampft zur Trockne und chromatographiert den Trockenrückstand an 240 g Aluminiumoxyd.
Mit Chloroform und 110 Alkohol werden zuerst Nebenprodukte und hierauf mit dem gleichen Lösungsmittel das 1-Cyanäthyl-D- lysergsäure-(+)-butanolamid-(2') ins Filtrat gewa schen. Aus Essigester Prismen vom Smp. 135-137 . [a]D - -47 (c - 0,5 in Pyridin).
Bimaleinat: Aus Methanol/Äther Nadeln vom Smp. 199-201'. [a]20 = + 10 (c = 0,2 in Wasser). <I>Beispiel S</I> 1-Cyanäthyl-9,10-dihydro-D-lysergsäure-(+)- butanolamid-(2') Man erhitzt 5 g 9,10-Dihydro-D-lysergsäure-(+)- butanolamid-(2') und 1 g kristallisiertes Natrium- methylat 1 Stunde mit 150 cm3 Acrylonitril unter Rückfluss, filtriert,
verdampft das Filtrat zur Sirup konsistenz, nimmt den Rückstand in 200 cm3 Chloro form auf, filtriert klar, verdampft zur Trockne und chromatographiert den Rückstand an 200 g Alumi niumoxyd. Mit Chloroform und 1 % Alkohol werden zuerst Nebenprodukte ins Filtrat gewaschen, hierauf mit Chloroform und 1-2 % Alkohol das 1-Cyanäthyl- 9,10 - dihydro - D - lysergsäure- (+)-butanolamid-(2'),
das aus Methanol/Äther in farblosen Nadeln vom Smp. 249-251' kristallisiert.
[a] D = -125 (c = 0,5 in Pyridin). <I>Beispiel 6</I> 1-Cyanäthyl-lysergol Man kocht 5 g Lysergol und 1,5 g kristallisiertes Natriumäthylat mit 300 cm3 Acrylnitril 2I/2 Stunden unter Rückfluss, filtriert, verdampft zur Sirup konsistenz, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, filtriert klar,
verdampft am Vakuum zur Trockne und chromatographiert den Rückstand an 200 g Aluminiumoxyd. Mit Chloroform und 1/2 Alkohol werden zuerst Nebenprodukte und hierauf mit Chloroform und 1 % Alkohol das 1-Cyanäthyl- lysergol ins Filtrat gewaschen. Es kristallisiert aus Essigester in Prismen vom Smp. 148-149 .
[a] D = + 29 (c = 0,5 in Pyridin).
Bimaleinat: Aus Methanol/Äther Nadeln vom Smp. 185-l86 .
[a] D = + 90 (c = 0,5 in Wasser). <I>Beispiel 7</I> 1-Cyanäthyl-6-methyl-ergolenyl-(8)-carbamidsäure- diäthylamid In eine Lösung von 1,6 g 6-Methyl-ergolenyl-(8)- carbamidsäure-diäthylamid in 50 cm3 Acrylnitril trägt man 0,1 g kristallisiertes Natriumäthylat ein,
rührt zunächst 10 Minuten bei 50 und erhitzt dann 1 Stunde unter Rückfluss. Nach dem Abdestillieren der Hauptmenge Acrylnitril schüttelt man zwischen Chloroform und 1%iger Weinsäurelösung aus und chromatographiert die in üblicher Weise isolierten basischen Reaktionsprodukte an<B>100</B> g Aluminium oxyd. Dabei wird die Cyanäthylverbindung mit Chloroform + 0,1 % Alkohol ins Filtrat gewaschen. Sie kristallisiert aus Essigester in Prismen vom Smp. 198-200 .
Bimaleinat: Nadeln aus Methanol. Smp. 175 bis 176 .
[a]2() = + 48 (c = 0,5 in Wasser). Kellersche Farbreaktion: blau.
Van Urksche Farbreaktion: sehr schwach lachs farbig.
Beispiel <I>8</I> 1-Cyanäthyl-6-methyl-isoergolenyl-(8)-carbamid- säure-äthylester Eine Lösung von 1,9 g 6-Methyl isoergolenyl- (8)-carbamidsäure-äthylester in 50 cm3 Acrylnitril rührt man mit 110 mg kristallisiertem Natriumäthylat 15 Minuten bei Raumtemperatur, hierauf 30 Minuten bei 50 , fügt weitere 50 mg Natriumäthylat hinzu und erwärmt noch 45 Minuten auf 50 .
Nach dem Abdestillieren der Hauptmenge Acrylnitril schüttelt man zwischen Chloroform und 1 % iger Weinsäure lösung aus und kristallisiert das in üblicher Weise isolierte basische Reaktionprodukt aus Methanol. Prismen vom Smp. 129-131 .
[a] D - + 280 (c = 0,5 in Pyridin). Kellersche Farbreaktion: blau.
Van Urksche Farbreaktion: sehr schwach lachs farbig.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von am Indolstick- stoffatom substituierten Derivaten der 6-Methyl- ergolen- und -ergolin-Reihe der Formel EMI0004.0007 worin R eine Alkoxycarbonyl-, eine Alkoxy- carbonylamino-, eine Dialkylcarbamoyl-, eine Hy- droxyalkylcarbamoyl-,eine Dialkylureido- oder eine Hydroxymethylgruppe oder die mit dem Tripeptidrest der natürlichen peptidartig aufgebauten Mutterkorn- alkaloide substituierte CO-Gruppe und y die Gruppierung EMI0004.0020 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Derivate der 6-Methyl-ergolen- und -ergolin-Reihe der Formel EMI0004.0023 mit Acrylnitril umsetzt.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1307161A CH394224A (de) | 1961-11-10 | 1961-11-10 | Verfahren zur Herstellung von am Indolstickstoffatom substituierten Derivaten der 6-Methyl-ergolen- und -ergolin-Reihe |
| GB39935/62A GB1005880A (en) | 1961-11-10 | 1962-10-22 | Ergolene and ergoline derivatives |
| ES0282271A ES282271A1 (es) | 1961-11-10 | 1962-11-08 | Procedimiento de obtencion de nuevos derivados ergolénicos y ergolinicos y sus sales |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1307161A CH394224A (de) | 1961-11-10 | 1961-11-10 | Verfahren zur Herstellung von am Indolstickstoffatom substituierten Derivaten der 6-Methyl-ergolen- und -ergolin-Reihe |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH394224A true CH394224A (de) | 1965-06-30 |
Family
ID=4389030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1307161A CH394224A (de) | 1961-11-10 | 1961-11-10 | Verfahren zur Herstellung von am Indolstickstoffatom substituierten Derivaten der 6-Methyl-ergolen- und -ergolin-Reihe |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH394224A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0250357A1 (de) * | 1986-06-16 | 1987-12-23 | Schering Aktiengesellschaft | 1- und/oder 2-substituierte Ergolinderivate |
-
1961
- 1961-11-10 CH CH1307161A patent/CH394224A/de unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0250357A1 (de) * | 1986-06-16 | 1987-12-23 | Schering Aktiengesellschaft | 1- und/oder 2-substituierte Ergolinderivate |
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