CH395105A - Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Pyrimidin-Derivaten       Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel  lung von     2-Alkoxy-4-amino-6-chlorpyrimidinen.     



  Die erfindungsgemäss erhältlichen     Pyrimidin-Deri-          vate    können als Zwischenprodukte bei der Herstel  lung von Arzneimitteln, insbesondere bei der Herstel  lung von     Sulfonamiden    verwendet werden.  



  Es ist gefunden worden, dass bei der Umsetzung  eines     Metallalkoholates    oder eines Alkohols und eines  Alkalis mit 2,6 -     Dichlor    - 4 -     aminopyrimidin    das       Alkoxy-Radikal    vorzugsweise zuerst in die     2-Stellung     des     Pyrimidins    und dann in die     6-Stellung    geht. Die  vorliegende Erfindung basiert auf dieser Entdeckung.

    Wenn erfindungsgemäss     2,6-Dichlor-4-aminopyrimi-          din    mit einer     äquimolaren    Menge eines     Alkylalko-          holates    oder eines     Alkylalkohols    und eines Alkalis  umgesetzt wird, dann erhält man ein     2-Alkoxy-4-          amino-6-chlorpyrimidin;    ein Produkt also, in dem nur  die     2-Stellung    mit dem     Alkoxyradikal    substituiert ist.  Dieser Vorgang kann durch folgende Formelgleichung  dargestellt werden:  
EMI0001.0023     
    in welcher R ein     Alkylradikal    darstellt.  



  Da es bis     jetzt    nicht bekannt gewesen ist, dass ein       Alkoxyradikal    vorzugsweise zuerst in     2-Stellung    des  oben erwähnten     Ausgangspyrimidins    geht, war es bis  jetzt nicht ohne weiteres     möglich,    ein     2,6-Dialkoxy-4-          aminopyrimidin    herzustellen, in welchem die beiden       Alkoxyradikale    verschieden sind. Aus demselben  Grund waren wohl auch die     2-Alkoxy-4-amino-6-          chlorpyrimidine    bis jetzt unbekannt.

      Verfahren zur Herstellung von     2-Alkoxy-4-amino-          6-chlorpyrimidinen    waren demgemäss ebenfalls unbe  kannt.  



  Gegenstand des Patentes ist ein     Verfahren    zur  Herstellung von     2-Alkoxy-4-amino-6-chlorpyrimidi-          nen,    das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein     2,6-          Dichlor-4-aminopyrimidin    mit einer     äquimolaren     Menge eines     Alkylalkoholates    oder eines     Alkylalko-          hols    und eines Alkalis umsetzt.  



  Die     Umsetzungstemperatur    beträgt     zweckmässig     30 bis 60  C und vorzugsweise ungefähr 50  C. Wenn  die Reaktion bei einer Temperatur oberhalb 60  C  durchgeführt wird, besteht die Gefahr, dass das       Alkoxyradikal    in     6-Stellung    geht, so dass sich die Aus  beute des gewünschten Produktes     reduziert.       <I>Beispiel 1</I>  10 g     2,6-Dichlor-4-aminopyrimidin    wurden in  500 cm?, heissem Methanol aufgelöst.

   Während die  Lösung auf einer Temperatur von 50  C     gehalten     wurde, gab man eine Lösung von 1,4 g Natrium in  30 cm?, wasserfreiem Methanol allmählich tropfen  weise unter Rühren während einer Stunde zu der       erstgenannten    Lösung. Die entstehende Lösung wurde  dann während 4 Stunden bei 50  C zur Umsetzung  gebracht. Nach dem Abkühlen wurde das gebildete       Natriumchlorid        abfiltriert.    Die Mutterlauge wurde       konzentriert    und unter vermindertem     Druck    zur     Trok-          kene    eingedampft.

   Der kristalline Rückstand wurde  mit möglichst wenig Wasser gewaschen, um das       Natriumchlorid    zu entfernen und dann aus Wasser       umkristallisiert.    Es wurden 7,6 g     2-Methoxy-4-amino-          6-chlorpyrimidin    erhalten. Ausbeute 79     %.    Schmelz  punkt 126-127  C.    
EMI0002.0001     
  
    Elementaranalyse <SEP> (als <SEP> C._H@N30C1):
<tb>  C <SEP> H <SEP> N
<tb>  Berechnet <SEP> (no <SEP> 37,63 <SEP> 3,79 <SEP> 26,33
<tb>  Gefunden <SEP> (%) <SEP> 37,66 <SEP> 3,80 <SEP> 26,16       <I>Beispiel 2</I>  10 g     2,6-Dichlor-4-aminopyrimidin    wurden in  500     cm-'    heissem Methanol gelöst.

   Man hielt die Lö  sung bei 50  C und gab     allmählich    tropfenweise unter  Rühren eine Lösung von 2,4 g     Natriumhydroxyd    in  30     cm3    Methanol zur erstgenannten Lösung. Die ent  stehende Lösung wurde dann während 4 Stunden um  gesetzt.

   Nach dem Abkühlen wurde das     Methanol     unter     reduziertem    Druck     abdestilliert.    Nachdem der  Rückstand     mit    einer möglichst geringen Menge Was  ser gewaschen worden war, um das     Natriumchlorid     zu entfernen, wurde dieser aus Wasser umkristalli  siert, wobei 8,1 g     2-Methoxy-4-amino-6-chlorpyrimi-          din    erhalten wurden. Ausbeute 83,3 %.     Schmelzpunkt     126  C.

   (Die     Mischschmelzpunktsbestimmung    mit  dem Produkt gemäss Beispiel 1 zeigte keine Depres  sion.)  <I>Beispiel 3</I>  <B><I>10</I></B> g     2,6-Dichlor-4-aminopyrimidin    wurden in  500     cm3    heissem wasserfreiem Äthanol gelöst. Wäh  rend man die Lösung auf 50  C hielt, gab man all  mählich eine Lösung von 1,4 g Natrium in 30     cm3     wasserfreiem Äthanol zu. Wenn die entstandene Lö  sung in der gleichen Art wie Beispiel 1 behandelt  wurde und das entstehende Produkt aus     wässrigem-          Methanol        umkristallisiert    wurde, erhielt man 8,2 g       2-Äthoxy-4-amino-6-chlorpyrimidin.    Ausbeute 81 %.

         Schmelzpunkt    128-129  C.  
EMI0002.0024     
  
    Elementaranalyse <SEP> (als <SEP> C.H.N30C1):
<tb>  C <SEP> H <SEP> N
<tb>  Berechnet <SEP> (%) <SEP> 41,51 <SEP> 4,65 <SEP> 24,21
<tb>  Gefunden <SEP> (%) <SEP> 41,45 <SEP> 4,73 <SEP> 24,00       <I>Beispiel 4</I>  10 g     2,6-Dichlor-4-aminopyrimidin    wurden in  500     cm3    heissem, wasserfreiem     n-Propanol    gelöst. Zu  dieser Lösung wurde     allmählich    eine Lösung von  1,4 g Natrium in 50     cm3    wasserfreiem     n-Propanol    zu  gegeben.

   Wenn die erhaltene Lösung in derselben  Weise wie in Beispiel 1 behandelt wurde und man  das erhaltene Produkt aus     wässrigem        Methanol    um  kristallisierte, dann erhielt man 9,5 g     2-n-Propoxy-4-          amino-6-chlorpyrimidin.    Ausbeute 83,5 %. Schmelz  punkt 114  C.  
EMI0002.0035     
  
    Elementaranalyse <SEP> (als <SEP> C7H1aN30C1):
<tb>  C <SEP> H <SEP> N
<tb>  Berechnet <SEP> (%) <SEP> 44,81 <SEP> 5,37 <SEP> 22,39
<tb>  Gefunden <SEP> (%) <SEP> 44,97 <SEP> 5,76 <SEP> 22,32       <I>Beispiel S</I>  10 g     2,6-Dichlor-4-aminopyrimidin    wurden in  500     ems    heissem wasserfreiem     Isopropanol    gelöst.

    Während diese Lösung bei einer Temperatur von 50  bis 60  C gehalten wurde, wurde ihr eine Lösung von    1,4 g Natrium in 50     cm3    wasserfreiem     Isopropanol          allmählich    zugefügt. Wenn die erhaltene Lösung in  derselben Weise wie in Beispiel 1 behandelt     wurde     und man das erhaltene Produkt aus     wässrigem    Metha  nol umkristallisierte, erhielt man 9,6 g     2-Isopropoxy-          4-amino-6-chlorpyrimidin.    Ausbeute 84%. Schmelz  punkt 134-135  C.

    
EMI0002.0046     
  
    Elementaranalyse <SEP> (als <SEP> C7H1oN30C1):
<tb>  C <SEP> H <SEP> N
<tb>  Berechnet <SEP> (@ @ <SEP> 44,81 <SEP> 5,37 <SEP> 22,39
<tb>  Gefunden <SEP> (%) <SEP> 44,72 <SEP> 5,40 <SEP> 22,49       <I>Beispiel 6</I>  10 g     2,6-Dichlor-4-aminopyrimidin    wurden in  500     cm3    heissem wasserfreiem     n-Butanol    gelöst.  Während diese Lösung auf 50  C gehalten wurde,  fügte man ihr eine Lösung von 1,4 g Natrium in  50     cm3    wasserfreiem     n-Butanol    allmählich zu.

   Wenn  die erhaltene Lösung in derselben Weise wie in Bei  spiel 1 behandelt wurde und man das erhaltene Pro  dukt aus     wässrigem    Methanol umkristallisierte, dann  erhielt man 10 g     2-n-Butoxy-4-amino-6-chlorpyrimi-          din.    Ausbeute 82%.     Schmelzpunkt    90  C.  



  Elementaranalyse (als     C$H1.,N30C1):     
EMI0002.0057     
  
    C <SEP> H <SEP> N
<tb>  Berechnet <SEP> (%) <SEP> 47,67 <SEP> 6,00 <SEP> 20,84
<tb>  Gefunden <SEP> (%) <SEP> 47,89 <SEP> 6,28 <SEP> 20,99       <I>Beispiel 7</I>  10 g     2,6-Dichlor-4-aminopyrimidin    wurden in  500     ems    heissem wasserfreiem     Isobutanol    gelöst.  Während man diese Lösung bei einer Temperatur von  60 bis<B>70"</B> C hielt, fügte man ihr eine Lösung von  1,4 g Natrium in 50     cm3    wasserfreiem     Isobutanol        all-          mählich    zu.

   Wenn die erhaltene Lösung in derselben  Weise wie in Beispiel 1 behandelt wurde und man  das erhaltene Produkt aus     wässrigem    Methanol um  kristallisierte, erhielt man 10,5 g     2-Isobutoxy-4-amino-          6-chlorpyrimidin.    Ausbeute<B>86%.</B>     Schmelzpunkt     <B>1030</B> C.  
EMI0002.0069     
  
    Elementaranalyse <SEP> (als <SEP> C8H12N30C1):
<tb>  C <SEP> H <SEP> N
<tb>  Berechnet <SEP> (I'ö) <SEP> 47,65 <SEP> 6,00 <SEP> 20,84
<tb>  Gefunden <SEP> (,ö) <SEP> 47,81 <SEP> 6,11 <SEP> 21,05

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxy-4-amino- 6-chlorpyrimidinen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,6-Dichlor-4-aminopyrimidin mit einer äquimo- laren Menge eines Alkylalkoholates oder eines Alkyl- alkohols und eines Alkalis umsetzt. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von 30 bis 60 C, vorzugsweise bei ungefähr 50 C, vorgenommen wird.