CH395995A - Verfahren zur Herstellung neuer, gegen anaphylaktische Reaktionen wirksamer w-Oxy-y-picolinester - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung neuer, gegen     anaphylaktische        Reaktionen        wirksamer          a)-Oxy-y        -picolinester       Es sind bereits einige wenige     co-Oxy-y-picolinester     bekannt geworden, die jedoch bezüglich ihrer phar  makologischen und     toxikologischen    Eigenschaften  entweder nicht untersucht wurden oder aber nicht  befriedigten.  



  Es wurde nun gefunden, dass der     a-Phenyläthyl-          essigsäure-,    der Nikotinsäure und der     Benzoesäure-          ester    des     o)Oxy-y-picolins,    welche neue Verbindun  gen sind, hervorragende Wirkung gegen     anaphyl-          aktischen    Schock aufweisen.  



  Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Ver  fahren zur Herstellung neuer, gegen     anaphylaktische     Reaktionen wirksamer     w-Oxy-y-picolinester    der     a-          Phenyläthylessigsäure,    der Nikotinsäure oder der       Benzoesäure,    welches dadurch     gekennzeichnet    ist,  dass man     co-Oxy-y-picolin    mit einer den betreffenden  Säurerest abgebenden Verbindung oder ein     m-Mono-          halogen-y-picolin    mit einem Salz der betreffenden  Säure umsetzt.  



  Es können übliche Kondensationsmittel verwen  det werden.  



  Die erhaltenen basischen Ester sind meist mehr  oder weniger viskose Flüssigkeiten und bilden mit  anorganischen und organischen Säuren Salze, die  z. B. in bekannter     Weise    durch Zusammengeben     ali-          quoter    Anteile des basischen Esters und der Säure  in geeigneten Lösungsmitteln hergestellt werden kön  nen.  



  Die basischen Ester sind im     allgemeinen    in Was  ser schwer löslich, dagegen gut löslich     in    verschie  denen organischen Lösungsmitteln. Die meisten Salze  dieser Verbindungen sind in Wasser gut     löslich.     



  Die neuen Ester und ihre Salze haben in auf  fallendem Gegensatz zu den bekannten     w-Oxy-ss-          picolinestern    und auch zu deren Alkohol keine peri  pher gefässerweiternde Wirkung. Eine solche Wir-         kung    steht also ihrer anderweitigen     Verwendung    als       Arzneimittel    nicht im Wege.  



  Die neuen Ester zeigen eine ausgeprägte     anti-          Histaminwirkung    und eine blutdrucksenkende Wir  kung. Da     ihre    Toxizität sehr gering ist,     liegt    ihr  therapeutischer Index hoch, und es zeigen sich keine  schädlichen Nebenwirkungen, wie schon oben er  wähnt.  



  In der Wirksamkeit der neuen Ester dominiert  der Ester an sich und die     Alkoholkomponente,    und  es kommt der Säurekomponente, sofern es sich nicht  um an sich     therapeutischwirksame    Säuren handelt, eine       geringere    Bedeutung zu. Die nachstehend- beschrie  benen Tierversuche wurden     mit        a-Phenyläthylessig-          säure-co-Oxy-y-picolinester    durchgeführt, und es kann  aus dem Ergebnis dieser Versuche mit grosser Nähe  rung auf die Wirksamkeit der     w-Oxy-y-picolinester     der anderen Säuren geschlossen werden.  



  Die Ester können in Dispersion oder in Lösung  ihrer     Salze    oral oder     parenteral    verabfolgt werden.  Toxizität  Die Toxizität     kann    als sehr gering bezeichnet  werden. 0,5     g/kg        peroral    (an der Maus) werden ohne  irgendwelche Nebenbefunde 20 Tage vertragen. Die       DL"    liegt bei etwa 2     g/kg.    Bei Ratten wurden  2,5     g/kg        peroral    bzw. 5     g/kg        subcutan    gut vertragen.

    Atmungsversuch  Die Substanz bewirkt in Dosen von 0,25     g/kg    eine  Erhöhung der Atemfrequenz, die 2-3 Stunden be  stehen bleibt.  



       Histaminantagonismus     Die Substanz wurde am Dickdarm des Meer  schweinchens geprüft. Durch Histamin     (1:10-5)     wurde der Krampf ausgelöst; 0,1 ml 1 %     ige    Lösung  der Substanz hebt den     Histaminkrampf    sofort voll-      ständig auf. Ebenso wird der     Acetylcholinkrampf     am Dickdarm der     Ratte    (1 :     10-6        Acetylcholin)    durch  0,1 ml 1     /10        ige    Lösung der Prüfsubstanz aufgehoben.  Eine entsprechende Wirkung wurde auch beim       Bariumchloridkrampf    am Rattendickdarm festgestellt.  



  Besonders interessant sind die positiv verlaufenen  Versuche in bezug auf Wirkung gegen das     Shwartz-          manphänomen    und gegen den     anaphyIaktischen     Schock. Diese Untersuchungen wurden am Meer  schweinchen     vorgenommen.     



  Die     Antihistaminwirkung    wurde am Meerschwein  chen in     Urethannarkose    geprüft. Bei einer     Vorbe-          handlung    mit der     Prüfsubstanz    ertrugen die Tiere be  deutend mehr     Histamin,    bis der Tod     eintrat.     



  Die blutdrucksenkende Wirkung wurde an Meer  schweinchen festgestellt.  



  <I>Beispiel 1</I>  100 g     o)-Oxy-y        -picolin    werden in 350 ml     Toluol          suspendiert.    Zu dieser Suspension     lässt    man eine Lö  sung von 167 g     a-Phenylbuttersäurechlorid    in 350 ml       Toluol        zutropfen.     



  Nun wird 10 Stunden lang auf dem Wasserbad  erwärmt und anschliessend 7 Stunden am     Rückfluss-          kühler    gekocht.  



  Das     Reaktionsgemisch    wird mit Wasser versetzt  und     ammoniakalisch    gemacht. Nun wird das     Toluol     abgetrennt, die     wässrige    Schicht zweimal     mit        Toluol     ausgezogen und die vereinigten     Toluolauszüge    mit  Wasser neutral gewaschen. Die     Toluollösung    wird  gekohlt, filtriert und über Natriumsulfat getrocknet.  Die     filtrierte        Toluollösung    wird im Vakuum ein  geengt.  



  10,2 g der     zurückbleibenden    Base werden     mit    der  entsprechenden Menge     methanolischer        Salzsäure    ver  setzt, der     Alkohol        entfernt    und das entstehende     Salz     aus Aceton umkristallisiert. Man erhält     a-Phenyl-          buttersäure-co-oxy-y-picolylester-chlorhydrat    mit ei  nem Schmelzpunkt von 148 <B>Cl,.</B>  



  10,2 g der Base werden in 75 ml Aceton gelöst  und mit 3,85g     Methansulfosäure    versetzt. Nach dem  Abkühlen erhält man     a-Phenylbuttersäure-oi-oxy-y-          picolylester-methansulfonat    mit einem Schmelzpunkt  von 143-144      CL;.     



  <I>Beispiel 2</I>  31 g     a-Phenylbuttersäureanhydrid    werden mit  11 g     co-Oxy-y-picolin    in 300 ml     Toluol    8 Stunden  am     Rückfluss    gekocht. Die weitere Aufarbeitung er  folgt wie im Beispiel 1 beschrieben.  



  <I>Beispiel 3</I>  2,5 g     co-Monochlor-y-picolin    und 3,7g Natrium  a-phenyl-butyrat werden     in    30 ml     Toluol    mit 20 mg       Kaliumjodid    versetzt und fünf Stunden am     Rückfluss     gekocht. Das     Reaktionsprodukt    wird gekocht und die       filtrierte        Lösung    im Vakuum     eingeengt.    Der zurück  bleibende basische Ester wird, wie im Beispiel 1 be  schrieben, zu den Salzen aufgearbeitet.  



  <I>Beispiel 4</I>  17,8 g     Nikotinsäurechlorid-chlorhydrat    werden  mit<B>10,9</B> g     co-Oxy-y-picolin    in     400    ml!     Toluol    5    Stunden am     Rückfluss    gekocht. Das Reaktionspro  dukt wird mit Wasser versetzt und alkalisch gemacht.  Die     Toluollösung    wird abgetrennt und der     wässrige     Rückstand noch zweimal mit     Toluol    ausgezogen. Die  vereinigten     Toluolauszüge    werden über Natriumsulfat  getrocknet, filtriert und     eingeengt.     



  4,5 g des so erhaltenen basischen Esters werden  in einem Gemisch von Äthanol und Aceton mit 4,0 g       Methansulfosäure    versetzt und die Lösungsmittel im  Vakuum     entfernt.    Der Rückstand wird aus Äthanol  umkristallisiert und ergibt ein     Dimethansulfonat    mit  einem Schmelzpunkt von     159-162'        Cl,.            Beispiel   <I>5</I>  15,1 g     Nikotinsäureäthylester    werden mit 11 g       co-Oxy-y-picolin    in einer Lösung von 0,3g Natrium  in 25 ml     Methanol    sechs     Stunden    am     Rückfluss    ge  kocht.

   Nun wird das überschüssige Methanol ab  destilliert und zum Rückstand 300 ml Wasser zu  gegeben. Es wird dreimal mit je 100 ml     Toluol    aus  geschüttelt. Die     vereinigten        Toluolauszüge    werden  über Natriumsulfat getrocknet und das     Toluol    ab  destilliert.  



  Der zurückbleibende basische Ester wird, wie in  Beispiel 4 beschrieben, als     Salz    aufgearbeitet.  <I>Beispiel 6</I>  10,9 g     o)-Oxy-y=picolin    werden in 300 ml Ben  zol gelöst. Nun wird eine Lösung von 14 g     Benzoyl-          chlorid    in 100 ml Benzol     abs.    langsam     zugetropft.     Es tritt eine mässige Erwärmung ein. wobei     sofort     eine gelbe Ausfällung entsteht. Man kocht fünf Stun  den, am     Rückf?luss.    Nach dem Erkalten werden, 300 ml  Wasser zugegeben und mit Ammoniak alkalisch ge  stellt.

   Es tritt dabei     sofort    eine weisse Ausfällung auf,  die sich nach längerem Schütteln wieder löst. Die       Benzollösung    wird abgetrennt und mit Wasser aus  gewaschen, bis sie neutral ist. Dann trocknet man  mit     Natriumsulfat.     



  Die getrocknete     Benzollösung    wird filtriert und  das Benzol am Vakuum     abdestilliert.     



  5 g des zurückbleibenden basischen Esters wer  den mit 52,8 ml     methanolischer        HCI    (l6,2 mg       HCIjml)    versetzt, ziemlich stark eingeengt und ab  gekühlt. Es kristallisieren feine Nadeln aus, die nach  dem Trocknen einen     Schmelzpunkt    von 199-200      Ck     aufweisen. Man     nutscht    ab und wäscht mit Äther.  



  6,2 g des basischen Esters werden in 30 ml  Aceton gelöst und mit 2,89 g 96,44              iger        Methan-          sulfosäure    versetzt und abgekühlt. Sofort fallen grosse  Mengen cremefarbener Kristalle aus. Man     nutscht     diese ab und wäscht mit Äther nach. Nun löst man  sie wieder in     Methanol    auf, gibt wieder etwas Äther  zu und kühlt ab. Nach erneutem Auskristallisieren       nutscht    man ab, wäscht mit Äther nach und erhält  feine Nadeln mit     einem    Schmelzpunkt von 150 bis  151       Ck.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer, gegen ana- phylaktische Reaktionen wirksamer w-Oxy-y -picolin- ester der a-Phenyläthylessigsäure, der Nikotinsäure oder der Benzoesäure, dadurch gekennzeichnet, dass man (,)-Oxy-y-picolin mit einer den betreffenden Säurerest abgebenden Verbindung oder ein uü-Mono- halogen-y-picolin mit einem Salz der betreffenden Säure umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man ein Kondensationsmittel ver wendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Ester in ihre Säureaddi- tionssalze überführt.