CH396011A

CH396011A - Verfahren zur Herstellung neuer 1-substituierter 3-Amino-pyrazol-4-carbonsäuren sowie ihrer funktionellen Säurederivate

Info

Publication number: CH396011A
Application number: CH6008058A
Authority: CH
Inventors: Jean Dr Druey; Paul Dr Schmidt; Kurt Dr Eichenberger; Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1958-05-30
Filing date: 1958-05-30
Publication date: 1965-07-31

Description

Verfahren zur Herstellung neuer 1-substituierter 3-Antino-pyrazol-4-earbonsäuren sowie ihrer funktionellen Säurederivate Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Gruppe von Pyrazolen,, nämlich der 1-substituierten und gegebenenfalls 5-substituierten 3-Amino-pyrazol-4-carbonsäuren oder ihrer funktionellen Säurederivate.

2-substituierte 3 -Amino-pyrazol-4-carbonsäuren und ihre Derivate sind bereits bekannt. Sie werden z. B. durch Kondensation einer a - Cyan - ss - oxo- propionsäure oder ihrer funktionellen Säure- und/ oder Oxoderivate, z. B. Äthoxymethylen-cyanessig- säureester, mit monosubstituierten Hydrazinen gewon nen.

Es wurde nun gefunden, dass man die bis anhin unbekannten 1-substituierten 3-Amino-pyrazol-4- carbonsäuren oder ihre genannten Derivate, aus gehend von den gleichen a-Cyan-ss-oxo-propionsäuren oder ihren funktionellen Säure- und/oder Oxoderi- vaten gewinnen kann, wenn man erfindungsgemäss diese Verbindungen mit N-monosubstituierten Hy- drazinen,

die am N'-Stickstoffatom einen durch Hy drolyse oder Alkoholyse abspaltbaren Rest tragen, kondensiert, die erhaltenen offenkettigen Produkte mit hydrolysierenden oder alkoholysierenden Mitteln behandelt und zugleich oder nachträglich den Pyrazol- ring schliesst.

Als funktionelle Säurederivate der a-Cyan-ss-oxo- propionsäuren, besonders der a-Cyan-a-formyl-essig- säure oder der a-Cyan-a-acyl-essigsäuren, z.

B. der a-Cyan - a - niederalkanoyl-essigsäuren, kommen vor allem die entsprechenden Ester, wie niedere Alkyl- ester, Amide, Thioamide, Amidine oder Nitrile, in Frage, und als funktionelle Oxoderiyate vor allem die entsprechenden Enoläther, besonders diejenigen von a-Cyan-a-formyl-essigsäure. In erster Linie ver- wendet man Alkoxymethylencyanessigsäure-nieder- alkylester,

wie den Athoxymethylencyanessigsäure- äthylester, ferner auch die entsprechenden Amide oder Nitrile, wie das Äthoxymethylenmalodinitril. Als N-monosubstituierte Hydrazine kommen ins besondere Monoalkyl-, wie Mono-niederalkyl-, z. B.

Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Iso- butyl-, Pentyl- oder Isopentyl-, Mono-cycloalkyl-, wie Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-, Mono-hydroxy- niederalkyl-, Mono - halogenoniederalkyl-, Mono- aralkyl-, wie Benzyl- oder Phenyläthyl-,

Mono- heterocyclyl-, wie Pyridyl-, oder Mono-aryl-, wie Mono-phenyl-hydrazine, in Frage, wobei die Aryl- reste z. B. Halogen, wie Chlor oder Brom, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, enthalten.

Als durch Hydrolyse abspaltbare Substituenten an den. N'-Stickstoffatomen dieser N-monosubsti- tuierten Hydrazine fallen besonders Acylreste, wie aliphatische Carbonsäurereste, z. B. niedere Alkanoyl- reste, wie der Acetyl-, Propionyl- und Butyrylrest, oder substituierte Methylidenreste, wie Arylidenreste, z.

B. der Benzylidenrest, wobei der Arylrest z. B. die oben angegebenen Substituenten enthalten kann, in Betracht.

Die Kondensation der Hydrazine mit den a-Cyan- ss-oxo-propionsäuren oder ihren genannten Derivaten kann .in An- oder Abwesenheit von Kondensations mitteln und/oder Katalysatoren erfolgen, zweckmässig bei erhöhter Temperatur und vorteilhaft in Gegen wart von Verdünnungsmitteln, wie Alkoholen, z. B. Athanol, aromatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol und Toluol, oder halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Chloroform.

Die Hydrolyse wird vorteilhaft mit Säuren vorge nommen, wobei man z. B. in wässrigem, wässrig-alkoho- lischem oder besser in alkoholischem Medium, z. B. mit alkoholischer Salzsäure, arbeitet, wobei im letzt genannten Fall an Stelle der Hydrolyse Alkoholyse eintreten kann. Dabei kann zugleich Ringschluss zum gewünschten 1-substituierten 3-Amino-pyrazolderivat eintreten.

Erhaltene offenkettige Hydrolyse- bzw. Alkoholyseprodukte können gegebenenfalls in üblicher Weise in Gegenwart von sauren oder alkalischen Kondensationsmitteln ringgeschlossen werden.

Die erhaltenen 1-substituierten 3-Amino-pyrazol- 4-carbonsäuren und ihre funktionellen Säurederivate, wie Ester, Amide, Thioamide, Amidine oder Nitrile, und die Salze davon sind neu. Sie enthalten gemäss den obengenannten Ausgangsstoffen in 1-Stellung besonders einen Alkyl-, wie niederen Alkylrest, z. B.

Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl oder Isoamyl, einen Cycloalkylrest, z. B. Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest, einen Oxyalkyl-, z. B. ss-Oxy- äthyl-, einen Halogenalkyl-, z. B. ss-Chlor-äthylrest, einen heterocyclischen Rest, wie einen Pyridylrest, oder einen Arylrest, z.

B. den Phenyl- oder einen Halogen-, Alkyl- oder Alkoxy-phenylrest. In 5-Stel- lung sind sie unsubstituiert oder substituiert, z. B. durch einen niederen Alkyl-, wie den Methylrest. Die Ester leiten sich insbesondere von niederen Alkano- len, z. B. Methyl- oder Äthylalkohol, ab.

Die freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in 4-Stellung kann in üblicher Weise weiter funktionell verändert werden. So lässt sich z. B. eine veresterte Carboxylgruppe verseifen, eine freie Carboxylgruppe verestern oder eine Cyangruppe zur Carbonamid- gruppe verseifen.

Die neuen Pyrazole besitzen eine sedative Wir kung und können als Medikamente, z. B. mit Tran quilizer-Wirkung, verwendet werden.

Besonders wertvoll in dieser Hinsicht sind 1-R-3- Amino-4-cyan-5-R'-pyrazole, wobei R einen niederen Alkyl- oder Cycloalkylrest oder einen Oxy- oder Halogeno-niederalkylrest bedeutet und R' Wasser stoff oder einen niederen Alkylrest darstellt, insbe sondere solche Verbindungen dieser Formel, in denen R einen Alkyl- oder Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlen stoffatomen bedeutet, wie den Isopropyl-, sek.

Butyl-, Isoamyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest.

Die neuen Verbindungen sind jedoch auch wert volle Ausgangsstoffe für die Herstellung von 2-substi- tuierten Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen, die analog den in den schweizerischen Patentschriften Nm. 347196, 361290, 366 840 und 377 834 beschriebenen 1-sub- stituierten Verbindungen erhalten werden können und als Heilmittel z. B. mit koffeinartigen, antibakte riellen, antimykotischen oder Antitumor-Wirkungen Verwendung finden können.

Solche Umsetzungen sind in den Schweizer Patenten Nrn. 392 538, 377 836 und371455 beschrieben.

Je nach den vorhandenen Substituenten in den Ver fahrensprodukten lassen sich verschiedene Salze her= stellen. Besitzen sie saure Gruppen, wie freie Carboxyl, gruppen, so können Metallsalze gewonnen werden, z. B. durch Lösen in Alkalilaugen. Verbindungen von basi schem Charakter bilden Salze mit anorganischen, oder organischen Säuren.

Als salzbildende Säuren kom men beispielsweise in Frage: Halogenwasserstoff säuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpeter säure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aro matische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfon- säuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bern stein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-,

Dioxymalein- und Brenz- traubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p - Amino- benzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- und p-Amino-salicylsäure; Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon- und Äthylensulfonsäure;

Toluol- sulfon-, Naphthalinsulfonsäuren und Sulfanilsäure.

Die neuen pharmakologisch wertvollen Verbin dungen, ihre Salze oder entsprechende Gemische können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen z. B. in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation ge eigneten pharmazeutischen organischen oder anorga nischen Trägermaterial. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den beschriebenen Verbin dungen nicht reagieren, wie z. B.

Gelatine, Milch zucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Wasser, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylen- glykole, Cholesterin oder andere bekannte Arznei mittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Drag6es oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vor liegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw.

oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel. Sie kön nen auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate können nach üblichen Me thoden gewonnen werden. Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt wer den. Ein Ausgangsstoff lässt sich auch in Gegenwart der andern Reaktionsteilnehmer bilden.

Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 Eine Lösung von11,6 g Ni Isopropyl-N2 acetyl- hydrazin und 17 g Äthoxymethylen-cyanessigester in 250 cm3 Äthanol wird während 12 Stunden am Rückfluss gekocht.

Man dampft dann vom Äthanol im Vakuum ab, versetzt den ss-(NZ Acetyl-Ni iso- propyl-hydrazino)-a-cyan-acrylsäureäthylester enthal tenden öligen Rückstand mit 150 cm3 8n alkoholi scher Salzsäure und kocht während 2 Stunden am Rückfluss. Hierauf dampft man erneut im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 2n wässriger Salzsäure auf, nutscht von wenig Ungelöstem ab und stellt mit Natronlauge auf pH - 8-9.

Nun wird mit Chloro form ausgezogen und der Chloroformrückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält so 1-Iso- propyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel
EMI0003.0005
in weissen Kristallen vom F. 72-73 .

Beispiel 2 Eine Lösung von 65g Ni- Methyl-N2 benzyliden- hydrazin und 85g Athoxymethylen-cyanessigester ü1 500 cm-' Benzol wird 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Es entsteht ein Niederschlag, den man ab filtriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält den ss-(N.- Benzyliden-Ni methyl-hydrazino)-a-cyan- acryl=säureäthylester in schwach gelben Kristallen vom F. 155-156 .

80 g ss - (N2 - Benzyliden-Nl-methyl-hydrazino)-a- cyan-acryl-säureäthylester werden 2 Stunden mit 10n alkoholischer Salzsäure unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel entfernt man hierauf durch Destilla tion im Vakuum. Der Rückstand wird in 200 cm' 2n Salzsäure aufgenommen und die saure Lösung mit Äther ausgeschüttelt. Nach Abtrennung der wässrigen Schicht wird diese durch Zugabe von 2n Natronlauge alkalisch gemacht. Die ausgeschiedene Base extra hiert man durch mehrmaliges Ausschütteln mit Äther.

Der nach dem Abtrennen, Trocknen und Ein dampfen des Ätherextraktes verbleibende Rückstand wird bei 130 0,01 mm Hg destilliert. Es wird so 1-Methyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel
EMI0003.0032
erhalten, das bei92-93' schmilzt. Beispiel 3 8 g Ni Isopropyl-N2 benzyliden-hydrazin und 8 g Äthoxy-methylen-cyanessigester werden in 50 cm3 Benzol während 10 Stunden auf 80 erwärmt. Nach dem man das Lösungsmittel im Vakuum entfernt hat,

wird der Rückstand aus Athanol umkristallisiert. Man erhält den ss - (N2 - Benzyliden - Ni - isopropyl- hydrazino) - a - cyan - acrylsäureäthylester in gelben Prismen vom F. 118-120 .

4 g ss-(N.- Benzyhden-Nl-isopropyl-hydrazino)-a- cyan-acrylsäureäthylester kocht man 2 Stunden mit 10n alkoholischer Salzsäure und entfernt hierauf den Alkohol durch Destillation im Vakuum. Der Rück stand wird in 200 cm3 2n Salzsäure aufgenommen, und die Lösung wird mit Äther extrahiert. Nach dem Abtrennen der wässrigen Lösung wird diese durch Zugabe von 2n Natronlauge alkalisch ge macht. Die ausgeschiedene Base extrahiert man mit Äther.

Nach dem Trocknen und Abdampfen des Äthers bleibt 1- Isopropyl - 3 - amino-4-carbäthoxy- pyrazol der Formel
EMI0003.0061
zurück, das aus Cyclohexan in weissen Blättchen vom F. 72-73 auskristallisiert.

In ähnlicher Weise kann man das 1-Äthyl-3- amino-4-carbäthoxy-pyrazol vom Kp. 0,0s/1 l l ge winnen.

Das erhaltene 1-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy- pyrazol kann wie folgt zur entsprechenden 4-Carbon- säure hydrolysiert werden: 10 g 1-Isopropyl - 3 - amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden mit 100 em3 2n Natronlauge während 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Man stellt hierauf mit 6n Salzsäure auf pH = 3-4 und putscht von dem ausgefallenen Niederschlag ab.

Durch Umkristallisa- tion aus Athanol erhält man 1 Isopropyl 3-amino- 4-carboxy-pyrazol der Formel
EMI0003.0087
in weissen Kristallen vom F. 141-142 unter De- carboxylierung.

Beispiel 4 Zu einer Lösung von 122 g Äthoxymethylen- malonitrü in 150 em3 Benzol werden 134 g Ni Me- thyl-N2 benzyliden hydrazin gegeben. Nach kurzem Stehen bei Zimmertemperatur entsteht ein Nieder schlag, den man abfiltriert und aus Äthanol um kristallisiert. Man erhält das ss-(N2 Benzyliden-N,- methyl-hydrazino)-a-cyan-acrylsäurenitril in Kristal len vom F. 218 .

50 g ss - (N2 Benzyliden-N,-methyl-hydrazino)-a- cyan-acrylsäurenitril werden mit 30 cms konz. Salz säure in 400 cm3 Äthanol 30 Minuten unter Rück fluss gekocht. Nach Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum gibt man zum Rückstand 200 cm3 Äther und filtriert. den ausgefallenen kristallinen Nieder schlag ab. Dieser wird mit 50 cm3 10n Natronlauge versetzt und hierauf mehrmals mit Chloroform extra hiert.

Der nach dem Trocknen und Eindampfen des Chloroformauszuges verbleibende Rückstand wird aus Methylenchlorid Petroläther umkristallisiert. Man erhält so das 1-Methyl-3-amino-4-cyano-pyrazol der Formel
EMI0003.0120
in Kristallen vom F. 135-136 .

Das erhaltene 1-Methyl-3-amino-4-cyano-pyrazoL kann wie folgt zum entsprechenden 4-Carbamyl- pyrazol hydrolysiert werden: Eine Lösung von 10 g 1-Methyl-3-amino-4- cyano-pyrazol in 30 cm3 Äthanol und 30 cm3 2n Natronlauge wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird hierauf im Vakuum einge dampft und der Rückstand aus Äthanol umkristalli siert.

Man erhält so das 1-Methyl-3-amino-4- carbamyl-pyrazol der Formel
EMI0004.0011
in weissen Prismen, die nach Sublimation im Hoch vakuum bei 178 schmelzen. Beispiel S 105g Ni Isopropyl-N2 benzyliden-hydrazin und 89g Ätl.oxymethylen-malonitril werden in 300 cm Äthanol 8 Stunden unter Rückfluss gekocht.

Nach einigem Stehen bei Zimmertemperatur scheiden sich schwach gelbe Kristalle ab, die man aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält ss - (N2 - Benzyliden - Ni isopropyl -hydrazino) - a - cyan - acrylsäurenitril vom F. 152 .

30 g ss-(N2 Benzyliden-Nl isopropyl-hydrazino)- a-cyan-acrylsäurenitril kocht man mit 15 cm3 konz. Salzsäure und 150 cm3 Äthanol während 20 Minu ten. Das Lösungsmittel wird hierauf im Vakuum ent fernt und der Rückstand mit Äther versetzt. Es scheiden sich Kristalle aus, die abgenutscht und mit Äther gewaschen werden.

Der kristalline Rückstand wird mit 15 cms lOn Natronlauge versetzt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Extraktes bleibt ein fester Rück stand, den man aus Wasser umkristallisiert. Man er hält 1-Isopropyl-3-amino-4-cyano-pyrazol der Formel
EMI0004.0044
vom F. 97 . Beispiel 6 152 g ss-Hydroxy-äthyl-hydrazin und 212 g Benzaldehyd werden in 400 cm3 Benzol so lange am Wasserabschneiden gekocht, bis sich 36 cm3 Wasser abgeschieden haben.

Hierauf gibt man 338g Äthoxy- methylen-cyanessigester zu und kocht 6 Stunden. Beim Abkühlen scheidet sich der ss-[N,- Benzyliden- Nl - (ss - oxy-äthyl)-hydrazinol-a-cyan acrylsäureäthyl- ester vom F. 159 aus.

29 g dieses Esters werden mit 11 cm3 konz. Salzsäure in 100 cm3 Äthanol 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird hierauf eingedampft, und der Rückstand wird mit Äther aus gewaschen.

Es verbleibt eine kristalline Masse, die nach Zugabe von 2n Natronlauge mit Äther extra hiert wird. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt ein Öl zurück, das nach einigem Stehen kristallisiert. Durch Umkristallisation aus Benzol erhält man das 1-(ss-Oxy-äthyl)-3-amino- 4-carbäthoxy-pyrazol der Formel
EMI0004.0071
in Kristallen vom F. 75 .

Beispiel 7 49g Ni Phenyl-N2 benzyliden-hydrazin und 42 g Athoxymethylen-cyanessigester werden ohne Lösungs mittel 8 Stunden auf 180 erwärmt. Das feste Re aktionsprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält den ss-(N2 Benzyliden-Ni phenyl-hy- drazino) - a -Cyan - acrylsäureäthylester in schwach gelben Kristallen vom F. 180 .

10 g dieses Esters werden mit 4 cm3 konz. Salz säure in 100 cm3 Äthanol gekocht. Das Lösungs mittel wird hierauf im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit lOn Natronlauge versetzt und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Ein dampfen des Lösungsmittels verbleibt ein kristalliner Rückstand, der durch Sublimation gereinigt wird. Man erhält so das 1-Phenyl-3-amino-4-carbäthoxy- pyrazol der Formel
EMI0004.0092
in Kristallen vom F. 105 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer 1-substituierter und gegebenenfalls 5-substituierter 3-Amino-pyrazol- 4-carbonsäuren oder ihrer funktionellen Säurederi vate, dadurch gekennzeichnet, dass man a-Cyano-ss- oxo-propionsäuren oder ihre funktionellen Säure und/oder Oxoderivate mit N-monosubstituierten Hydrazinen, die am N'-Stickstoffatom einen durch Hydrolyse oder Al'koholyse abspaltbaren Rest tragen, kondensiert,

die erhaltenen offenkettigen Produkte mit hydrolysierenden oder alkoholysierenden Mitteln behandelt und zugleich oder nachträglich den Pyrazol- ring schliesst. UNTERANSPRACHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man in erhaltenen Pyrazolen, die in 4-Stellung eine verseifbare, funktionell abgewan delte Carboxylgruppe enthalten, diese zur Carboxyl- gruppe verseift. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene 4-Cyan-pyrazole zu den entsprechenden 4-Carbamyl-pyrazolen ver seift. 3.

Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von x - Cyan - a - formyl-essigsäure- oder a-Cyan-a-acyl- r essigsäure-estern ausgeht. 4. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von u -Cyan - a - formyl-essigsäure- oder a-Cyan-a-acyl- essigsäure-nitrilen ausgeht. 5. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Alkoxymethylen-cyanessigsäure-estern aus geht. 6.

Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Alkoxymethylencyanessigsäure-nitrilen aus geht. 7. Verfahren nach Patentanspruch und den Un- teransprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem N-Mono-alkyl- oder N-Mono-cyclo- alkyl-hydrazin umsetzt, dessen N'-Stickstoffatom durch einen Alkanoyl- oder Benzylidenrest substi tuiert ist.