Verfahren zur Herstellung von ungesättigten aliphatischen Säuren
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Säuren der Formel CH3-(CH2)4-(C =CCHS)a(CH2)hCOOH (I) worin a eine ganze Zahl von 2-5 und b eine ganze Zahl von 0-8 bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Halogenverbindung der Formel
CH3-(CH2) 4-(C¯C-CH2) s-X (11) mit einer Organomagnesiumhalogenidverbindung eines Orthoesters der Formel CH C-CH- (C C-CH2) t-(CH2) b-Y (III) worin s und t je eine ganze Zahl von 0-4 und zusammen eine ganze Zahl von 1-4 bedeuten, b für eine ganze Zahl von 0-8 steht, X ein Halogenatom und Y eine 2,4,10-Trioxa-adamantyl-(3)-gruppe bedeutet,
in Anwesenheit von Kupfer oder eines Kupfersalzes kondensiert und anschliessend die Orthoestergruppe des Kondensationsprodukts zur freien Carboxylgruppe hydrolysiert.
Die erhaltene Säure der Formel I kann erwünschtenfalls durch partielle Hydrierung der Dreifachbindungen zu Doppelbindungen in eine Säure der Formel CH3-(CH2) 4-(CH = CH-CH3) a-(CH2) b-COOH (IV) übergeführt werden.
Bevorzugte Halogenverbindungen der Formel II sind die Bromide.
Die Kondensation der Ausgangsverbindungen der Formeln II und III wird vorzugsweise in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel vorgenommen. Als Kupfersalz kann beispielsweise Kupfer-I-chlorid verwendet werden. Durch Verwendung von Kupfer-I-cyanid können die Ausbeuten noch gesteigert werden. Verwendet man Kupferpulver, so liegen die Ausbeuten im selben Bereich wie bei Verwendung von Kupfer-Icyanid. Das Kupfer bzw. das Kupfersalz wird zweckmässigerweise dann zum Grignardkomplex der Esterkomponente der Formel III zugesetzt, wenn man die Halogenkomponente der Formel II zuführt. Die Hydrolyse des Kondensationsprodukts zur freien Säure der Formel I erfolgt zweckmässigerweise mit wässriger Schwefelsäure.
Die allfällige Umwandlung von Verbindungen mit Acetylenbindungen in solche mit Aethylenbindungen kann durch Partialhydrierung der acetylenisch ungesättigten Verbindungen in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators durchgeführt werden, welcher selektiv die Reduktion der Dreifachbindungen zu Doppelbindungen katalysiert. Solche Katalysatoren sind z. B. die als Lindlarkatalysatoren bekannten bleivergifteten Palladiumkatalysatoren.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Halogenverbindungen der Formel II können alle ausgehend von Pentylbromid und Propargylalkohol hergestellt werden, wie dies in der Hauptpatentschrift Nr. 383 354 beschrieben ist.
Die Adamantylverbindungen der Formel III können erhalten werden, indem man ein Nitril der Formel CH=-C-CW-(CH2)b-COnN durch Behandlung mit einer kalkulierten Menge von Aethanol und Chlorwasserstoff bei niederer Temperatur in ein lminoätherhydrochlorid umwandelt, das Iminoätherhydrochlorid mit trockenem Aethanol bei etwa 200, oder mit Aethanol und Aether bei Rückflusstemperatur reagieren lässt, wobei man den entsprechenden Aethylorthoester erhält, den Aethylorthoester in Aethanol oder Methanol in Anwesenheit von Bortrifluoridätherat oder von Chlorwasserstoff mit cis-1,3,5-Trihydroxy-cyclohexan unter Bildung des
20,57 g 1 -Imino- 1 -äthoxy-hexyn-(5).hydrochlorid werden in 115 ml trockenem absolutem Aethanol gelöst,
mit 200 ml Diäthyläther versetzt und die entstehende Lösung am Rückfluss während 20 Stunden erhitzt. 5,9 g ausgeschiedenes Ammoniumchlorid werden abfiltriert und das Aethanol und der Diäthyläther durch Destillation entfernt. Nach Destillation erhält man 15,43 g (61%) l,1,l-Triäthoxy-hexyn-(5) als farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt 104-1060/14 mm; n25 = 1,4309.
D
Zu einer Lösung von 11,78 g (0,055 Mol) 1,1,1- Triäthoxyhexyn-(5) in 25 ml absolutem Aethanol werden 6,6 g (0,05 Mol) cis-l,3,5-Trihydroxy.cyclohexan und 17 Tropfen Bortrifluorid in Diäthyläther (45%-ige Lösung) zugesetzt. Man hält die Lösung während 2 Tagen bei etwa 200, wobei die grösste Menge des cis- 1 ,3,5-Trihydroxy-cyclohexans in Lösung geht. Man versetzt mit 1,0 g Kaliumcarbonat und verdampft das Aethanol bei vermindertem Druck. Den Rückstand löst man in Diäthyläther und filtriert die Mischung. Das ätherische Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus 140 ml Petroläther (Siedebereich 40-600) kristallisiert.
Es werden 8,75 g (84wo) des entstehenden sterisch behinderten Orthoesters, 5-[2',4',10'-Trioxa-adamantyl-(3')]-pentyn-(1), als grosse farblose Prismen vom Schmelzpunkt 53-540 erhalten. (Man kann anstelle von Bortrifluorid auch Chlorwasserstoff als Katalysator verwenden. Die Reaktion verläuft dabei jedoch langsam und unvollständig).
Beispiel 2
Gemäss Beispiel 1, wird der Grignardkomplex von 6-[2',4',10'-Trioxa-adamantyl-(3')]-hexyn-(1) hergestellt und mit l-Bromundecadiyn-(2,5) in Tetrahydrofuran und Kupferchlorid als Katalysator umgesetzt.
Das Kondensationsprodukt wird isoliert und destilliert; Siedepunkt 1600/0,005 mm; (24% Ausbeute). Die Säurehydrolyse dieses Produktes in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben liefert kristallisierte Octadecatriyn-(6,9, 9, 12)-säure-(1) welche nach Umkristallisieren aus Petroläther bei 52,5-53,5a schmilzt.
Der als Ausgangsmaterial verwendete Orthoester kann auf folgende Weise erhalten werden:
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben werden 26,78 g (0,25 Mol) 6-Cyan-hexyn-(l) umgesetzt, wobei 38,0 g (80%) 1-Imino-l-äthoxy-heptyn-(6)- hydrochlorid vom Schmelzpunkt 97-980 (Zers.) erhalten werden.
56 g 1- Imino -1- äthoxy-heptyn - (6)-hydrochlorid werden in 200 ml trockenem Aethanol suspendiert und geschüttelt, bis sich das gesamte Hydrochlorid gelöst hat. Die Lösung wird während 4 Tagen bei etwa 200 gehalten und hierauf zur Entfernung von 9,28 g Ammoniumchlorid filtriert. Nach Entfernung des Aethanols versetzt man mit Diäthyläther und trennt vom gesamten nicht umgesetzten Ausgangsmaterial (16,42 g) durch Filtration ab.
Die Destillation des Filtrates liefert 25,54 g (50%, berechnet auf Basis des abgeschiedenen Ausgangsmaterials) 1,1,1 -Triätho- sterisch behinderten Orthoesters umsetzt und, falls ein sterisch behinderter Orthoester mit weiteren Acetylengruppen gewünscht wird, den erhaltenen Orthoester in einer Grignardreaktion mit einem Propargylhalogenid kondensiert und diese Kondensation bis zum Erhalten der gewünschten Kettenlänge wiederholt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen acetylenisch ungesättigten Säuren können als Zwischenprodukte zur Gewinnung von essentiellen Fettsäuren verwendet werden. Bei verminderter Zufuhr der letztern Säuren durch die Nahrung treten Mangelerscheinungen auf. Durch entsprechenden Zusatz dieser Säuren zu Lebensmitteln, bzw. Futtermitteln kann diese Ausfallerscheinung beseitigt werden. Die acetylenisch und äthylenisch ungesättigten Säuren können auch zur Behandlung von entzündlichen oder schuppenden pathologischen Hautveränderungen und in der Therapie der Arteriosklerose Verwendung finden.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 1,27 g Magnesium in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 5,99 g Aethylbromid in 25 ml Tetrahydrofuran zuerst bei etwa 200, und, sobald die Reaktion eingesetzt hat, bei 50 zugesetzt. Die Lösung wird während 2 Stunden gerührt und hierauf mit einer Lösung von 10,41 g 5-[2', 4', 10'-Trioxa-adamantyl-(3')]-pentyn-(1) in 20 ml Tetrahydrofuran im Verlaufe von 20 Minuten bei 0 zugesetzt. Nach Rühren bei etwa 200 während 3 Stunden versetzt man mit 0,5 g Kupfercyanid und hierauf mit 6,63 g 1 -Brom-tetradecatriyn-(2,5,8) in 8) in 20 ml Te- trahydrofuran.
Die Mischung wird für 20 Stunden am Rückfluss unter Stickstoff erhitzt, abgekühlt zu einer eiskalten Ammoniumchloridlösung zugesetzt, und das Produkt in Diäthyläther extrahiert, welcher mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wird. Nach Entfernung des Diäthyläthers erhält man das Rohprodukt, das mit 40 ml 2 n Schwefelsäure, 40 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Aethanol bei 900 behandelt wird, wobei die Cyclohexantrioxy-(l.3,5)- Gruppe entfernt wird. Die Abtrennung des sauren Anteils liefert farblose Kristalle von Eicosatetrayn (5,8,11, l4)-säure-(1), die aus Methanol kristallisiert; Schmelzpunkt 80-810. Der Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe zeigt keine Depression.
Der als Ausgangsmaterial verwendete Orthoester kann auf folgede Weise erhalten werden:
23,28 g (0,25 Mol) 5-Cyan-pentyn-(l) und 12,66 g (0,275 Mol) absolutes Aethanol werden auf 0 abgekühlt. In die Lösung leitet man 10,02 g (0,275 Mol) trockenen Chlorwasserstoff und hält die Mischung während drei Tagen bei 0-50. Der entstehende harte Kuchen wird mit trockenem Diäthyläther verrieben, filtriert, mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuum Exsiccator getrocknet. Man erhält 43,4 g l-Imino-l äthoxy-hexyn-(5) -hydrochlorid vom Schmelzpunkt 1130 (Zers.), welches ohne Reinigung weiterverwendet werden kann. (Führt man die Reaktion in Diäthyläther aus, so verläuft sie beträchtlich langsamer). xyheptyn-(6) vom Siedepunkt 103-1180/14 mm; n24 = 1,4348.
D
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wird 1,1,1 -Triäthoxy-heptyn-(6) mit cis- 1 ,3,5-Trihydro- xy-cyclohexan umgesetzt, wobei 6-[2',4',10'-Trioxa- adamantyl-(3')1-hexyn-(l) in 84%-iger Ausbeute erhalten wird. Nach Kristallisation aus Petroläther (Siedebereich 40-60 ) werden farblose Prismen vom Schmelzpunkt 47-490 erhalten.
Process for the production of unsaturated aliphatic acids
The invention relates to a process for the preparation of unsaturated acids of the formula CH3- (CH2) 4- (C =CCHS) a (CH2) hCOOH (I) where a is an integer from 2-5 and b is an integer from 0-8 means that is characterized in that a halogen compound of the formula
CH3- (CH2) 4- (C¯C-CH2) sX (11) with an organomagnesium halide compound of an orthoester of the formula CH C-CH- (C C-CH2) t- (CH2) bY (III) wherein s and t are each is an integer from 0-4 and together is an integer from 1-4, b is an integer from 0-8, X is a halogen atom and Y is a 2,4,10-trioxa-adamantyl (3) group means
condensed in the presence of copper or a copper salt and then hydrolyzed the orthoester group of the condensation product to the free carboxyl group.
The acid of the formula I obtained can, if desired, be converted into an acid of the formula CH3- (CH2) 4- (CH =CH-CH3) a- (CH2) b-COOH (IV) by partial hydrogenation of the triple bonds to double bonds.
Preferred halogen compounds of the formula II are the bromides.
The condensation of the starting compounds of the formulas II and III is preferably carried out in tetrahydrofuran as the solvent. Copper (I) chloride, for example, can be used as the copper salt. The yields can be further increased by using copper-I-cyanide. When using copper powder, the yields are in the same range as when using copper icyanide. The copper or the copper salt is then expediently added to the Grignard complex of the ester component of the formula III when the halogen component of the formula II is added. The hydrolysis of the condensation product to give the free acid of the formula I is expediently carried out with aqueous sulfuric acid.
Any conversion of compounds with acetylene bonds into those with ethylene bonds can be carried out by partial hydrogenation of the acetylenically unsaturated compounds in the presence of a hydrogenation catalyst which selectively catalyzes the reduction of the triple bonds to double bonds. Such catalysts are e.g. B. the lead-poisoned palladium catalysts known as Lindlar catalysts.
The halogen compounds of the formula II used as starting materials can all be prepared starting from pentyl bromide and propargyl alcohol, as is described in main patent specification No. 383 354.
The adamantyl compounds of the formula III can be obtained by converting a nitrile of the formula CH = -C-CW- (CH2) b-COnN by treatment with a calculated amount of ethanol and hydrogen chloride at low temperature into an iminoether hydrochloride, the iminoether hydrochloride with dry Ethanol is allowed to react at about 200, or with ethanol and ether at reflux temperature, whereby the corresponding ethyl orthoester is obtained, the ethyl orthoester in ethanol or methanol in the presence of boron trifluoride etherate or of hydrogen chloride with cis-1,3,5-trihydroxy-cyclohexane to form the
20.57 g of 1-imino-1-ethoxy-hexyn- (5) .hydrochloride are dissolved in 115 ml of dry absolute ethanol,
200 ml of diethyl ether are added and the resulting solution is heated under reflux for 20 hours. 5.9 g of precipitated ammonium chloride are filtered off and the ethanol and diethyl ether are removed by distillation. After distillation, 15.43 g (61%) of 1,1,1-triethoxy-hexyn- (5) are obtained as a colorless liquid with a boiling point of 104-1060 / 14 mm; n25 = 1.4309.
D.
To a solution of 11.78 g (0.055 mol) of 1,1,1-triethoxyhexyn- (5) in 25 ml of absolute ethanol, 6.6 g (0.05 mol) of cis-1,3,5-trihydroxy.cyclohexane are added and 17 drops of boron trifluoride in diethyl ether (45% solution) were added. The solution is kept at about 200 for 2 days, the largest amount of the cis-1,3,5-trihydroxy-cyclohexane going into solution. 1.0 g of potassium carbonate are added and the ethanol is evaporated off under reduced pressure. The residue is dissolved in diethyl ether and the mixture is filtered. The ethereal filtrate is evaporated and the residue is crystallized from 140 ml of petroleum ether (boiling range 40-600).
8.75 g (84wo) of the sterically hindered orthoester, 5- [2 ', 4', 10'-trioxa-adamantyl- (3 ')] -pentyn- (1), formed as large colorless prisms with a melting point of 53 -540 received. (Instead of boron trifluoride, it is also possible to use hydrogen chloride as a catalyst. However, the reaction is slow and incomplete).
Example 2
According to Example 1, the Grignard complex of 6- [2 ', 4', 10'-trioxa-adamantyl- (3 ')] -hexyn- (1) and l-bromundecadiyn- (2,5) in tetrahydrofuran and Copper chloride implemented as a catalyst.
The condensation product is isolated and distilled; Boiling point 1600 / 0.005 mm; (24% yield). The acid hydrolysis of this product in a manner analogous to that described in Example 1 gives crystallized octadecatryn- (6,9, 9, 12) acid (1) which, after recrystallization from petroleum ether, melts at 52.5-53.5a.
The orthoester used as the starting material can be obtained in the following way:
In a manner similar to that described in Example 1, 26.78 g (0.25 mol) of 6-cyano-hexyn- (l) are reacted, with 38.0 g (80%) of 1-imino-1-ethoxy-heptyn- ( 6) hydrochloride with a melting point of 97-980 (decomp.).
56 g of 1- imino -1- ethoxy-heptyn- (6) -hydrochloride are suspended in 200 ml of dry ethanol and shaken until all of the hydrochloride has dissolved. The solution is held at about 200 for 4 days and then filtered to remove 9.28 g of ammonium chloride. After removal of the ethanol, diethyl ether is added and the entire unreacted starting material (16.42 g) is separated off by filtration.
Distillation of the filtrate yields 25.54 g (50%, calculated on the basis of the deposited starting material) 1,1,1 -trietheterically hindered orthoesters and, if a sterically hindered orthoester with other acetylene groups is desired, the orthoester obtained in one Condensed Grignard reaction with a propargyl halide and this condensation repeated until the desired chain length is obtained.
The acetylenically unsaturated acids obtainable by the process according to the invention can be used as intermediates for the production of essential fatty acids. If the intake of the latter acids in food is reduced, symptoms of deficiency appear. This failure phenomenon can be eliminated by adding these acids to food or feed. The acetylenically and ethylenically unsaturated acids can also be used for the treatment of inflammatory or scaly pathological skin changes and in the therapy of arteriosclerosis.
example 1
To a suspension of 1.27 g of magnesium in 25 ml of dry tetrahydrofuran, 5.99 g of ethyl bromide in 25 ml of tetrahydrofuran are added first at about 200 and, as soon as the reaction has started, at 50. The solution is stirred for 2 hours and then with a solution of 10.41 g of 5- [2 ', 4', 10'-trioxa-adamantyl- (3 ')] -pentyn- (1) in 20 ml of tetrahydrofuran in the course of 20 minutes at 0 added. After stirring at about 200 for 3 hours, it is mixed with 0.5 g of copper cyanide and then with 6.63 g of 1-bromo-tetradecatriyne- (2.5, 8) in 8) in 20 ml of tetrahydrofuran.
The mixture is refluxed under nitrogen for 20 hours, cooled, added to an ice-cold ammonium chloride solution, and the product extracted into diethyl ether, which is washed with water and dried over sodium sulfate. After removing the diethyl ether, the crude product is obtained, which is treated with 40 ml of 2N sulfuric acid, 40 ml of tetrahydrofuran and 20 ml of ethanol at 900, the cyclohexanetrioxy (l.3,5) group being removed. The separation of the acidic part gives colorless crystals of Eicosatetrayn (5,8,11, 14) acid (1), which crystallizes from methanol; Melting point 80-810. The mixed melting point with an authentic sample shows no depression.
The orthoester used as the starting material can be obtained in the following way:
23.28 g (0.25 mol) of 5-cyano-pentyn- (1) and 12.66 g (0.275 mol) of absolute ethanol are cooled to 0. 10.02 g (0.275 mol) of dry hydrogen chloride are passed into the solution and the mixture is kept at 0-50 for three days. The resulting hard cake is triturated with dry diethyl ether, filtered, washed with diethyl ether and dried in a vacuum desiccator. 43.4 g of 1-imino-1-ethoxy-hexyn- (5) hydrochloride with a melting point of 1130 (decomp.) Are obtained, which can be used further without purification. (If the reaction is carried out in diethyl ether, it is considerably slower). xyheptyn- (6) with a boiling point of 103-1180 / 14 mm; n24 = 1.4348.
D.
In a manner analogous to that described in Example 1, 1,1,1 -Triäthoxy-heptyn- (6) is reacted with cis- 1, 3,5-trihydroxy-cyclohexane, with 6- [2 ', 4', 10 ' -Trioxa- adamantyl- (3 ') 1-hexyn- (l) is obtained in 84% yield. After crystallization from petroleum ether (boiling range 40-60), colorless prisms with a melting point of 47-490 are obtained.