CH399434A - Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Sulfonylharnstoffe - Google Patents

Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Sulfonylharnstoffe

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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Sulfonylharnstoffe
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Verbindungen, welche sich insbesondere als hypoglykämische Medikamente zur Verabreichung an gewisse Diabetiker eignen und der Formel
EMI1.1     
 entsprechen, worin R ein unsubstituierter oder substituierter Alkyl-,   Aryl-,    Aralkyl- oder   Cyclo-    alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen ist, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Verbindung der Formel
EMI1.2     
 mit einem Isocyanat der Formel R-N=C=O umsetzt oder einen   N-(p-Trifluormethyl-benzolsulfonyl)-    carbaminsäureester mit einem Amin der Formel R-NH2 kondensiert.



   R kann die folgende Bedeutung haben: n-Propyl, n-Butyl, Cyclohexyl, Pyridyläthyl, Pyridyl, Morpholino, Morpholinoäthyl und Morpholinopropyl.



   Verbindungen, welche sich nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellen lassen, sind z. B. die folgenden:    N-n-Propyl-N'-(p-trifluormethyl-benzolsulfonyl)-    harnstoff (Smp. 149 bis 1500);    N-n-Butyl-N'-(p-trifluormethylwbenzolsulfonyl)-    harnstoff (Smp. 133 bis 1350);    N-Cyclohexyl-N'-(p-trifluormethyl-benzolsulfonyl)-    harnstoff (Smp. 181 bis 1820);   
N-[2-Pyridyl-(2)-äthyl]-N'-(p-trifluormethyl- benzolsulfonyl)-harnstoff     (Smp. 166 bis 1670);    N- (3 -Morpholino-propyl) -N'-(p-trifluormethyl    benzolsufonyl)-harnstoff  (Smp. 197 bis 1990) und   
N-(2-Morpholinoäthyi)-N'-(p-trifluormethyl- benzolsulfonyl)-harnstoff     (Smp. 196 bis 1970).



   Das neue, bei dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsprodukt dienende 4-Trifluormethylbenzolsulfonamid kann durch eine Reaktionsserie hergestellt werden, welche ausgeht von   $Chlor-3-      nitro-benzyltrifiuorid,    welches mit Natriumsulfit zum bis-   (2-Nliro-4trifluormethyl-phenyl)-disulfid    umgesetzt wird. Die letztere Verbindung kann mit Chlor in Eisessig aufgespalten   werden    und bildet dabei 2 Moleküle   2-Nitro-4-trifluormethyl-benzol.sulfonyl-    chlorid.

   Wird die letztere Verbindung   mit    wasserfreiem Ammoniak in der Kälte umgesetzt, so bildet sich   2-Nitro- 4 trifluormethyl-benzolsulfonamid.    In diesem Produkt kann man die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduzieren, wobei das 2-Amino-4trifluormethylbenzolsulfonamid entsteht. Spaltet man daraus die Aminogruppe ab, so bildet sich das genannte Ausgangsprodukt. Die Reaktion wird mit Vorteil so durchgeführt, dass man die Reaktanten langsam zu einer Lösung des Sulfonamids zufügt und das Reaktionsgemenge mehrere Stunden lang bei Zimmertemperatur stehenlässt. Das entstandene kristalline Produkt kann ausgefällt werden durch Zugabe der Reaktionsmischung zu einem grossen Volumen wässriger Essigsäure und Abfiltrieren der ausgefallenen Kristalle.

   Nach einer vorzugsweisen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Umsetzung in Gegenwart eines Formamids durchgeführt.  



   Beispiel 1
Eine Lösung von 4,2 g n-Propylisocyanat (0,05 Mol) in 10 ml Dimethylformamid wird langsam unter gutem Rühren zu einer Lösung von 5,6 g (0,025 Mol) von   4Trifluormethyl-benzolsulfonamid    in 15   ml    Tri äthylamin zugegeben. Nachdem die Zugabe vollendet ist, das heisst nach ungefähr 20 Minuten, wird das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur während ungefähr 3 Stunden stehengelassen. Das Reaktionsgemenge wird hierauf langsam unter mechanischem Rühren zu 150 ml einer   20 % igen    wässrigen Essigsäurelösung zugefügt. Die weisse feste Substanz, welche ausfällt, wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und hierauf in 75 ml einer 5%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird filtriert, um geringfügige Anteile unlöslichen Materials abzutrennen.

   Anschliessend wird das Produkt erneut gefällt durch tropfenweise Zugabe der klaren Lösung zu 150 ml einer   20% eigen    wässrigen Essigsäurelösung. Das fast weisse kristalline Präzipitat wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und aus Isopropanol-Wasser umkristallisiert.



  Das rein weisse Produkt im Gewicht von 6,5 g   (84%    der theoretischen Ausbeute) hat einen Smp. von 149 bis 1500.



  Analyse:
Berechnet für   C11H15F3N2O3 5     (Molekulargewicht   310,29):   
C   42,58%    H   4,19%    N   9,03%   
Gefunden: C   43,88%    H   4,62%    N   8,93%   
Nachdem die Analysenprobe erneut aus Benzol umkristallisiert worden war, betrug der Smp. 149 bis 1500, und die Analyse ergab C   43,88%;    H   4,54%;    N   8,92%.    Die Infrarotanalyse ergab ebenfalls das Produkt, das als   N-Propyl-N'-(p-trifluormethyl-    benzolsulfonyl)-harnstoff anzusprechen ist.



   Die erhaltene Verbindung erwies sich nach oraler Verabreichung als von geringer Toxizität und als wirksames hypoglykämisches Agens, welches durch den Gastrointestinaltrakt rasch absorbiert wird.



   Beispiel 2
Eine Lösung von 14,85 g (0,15 Mol) von n-Butylisocyanat in 25   nil    Dimethylformamid wird tropfenweise während 30 Minuten zu einer Lösung von 22,5 g (0,1 Mol) von 4-Trifluormethyl-benzolsulfonamid in 60 ml Triäthylamin unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemenge wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen.



   Nach dieser Zeit wird die Reaktionsmischung langsam zu 60 ml einer   20% eigen    wässrigen Essigsäurelösung unter Rühren zugefügt. Die ausgefallene feste Substanz wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und unter Rühren aufgelöst in einer   5% gen    wässrigen Natriumcarbonatlösung (400 ml).



  Nachdem sich das Produkt vollständig gelöst hat, wird Aktivkohle zur Entfärbung der Lösung zuge geben. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden ist, wird die Aktivkohle abfiltriert und die klare farblose Lösung tropfenweise zu 700 ml einer 20 % igen wässrigen Essigsäurelösung unter Rühren zugefügt. Das farblose kristalline Produkt, welches ausfällt, wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und aus einer wässrigen Isopropanollösung umkristallisiert, wobei 20,0 g   (61%    der theoretischen Ausbeute) des kristallinen N-Butyl-N'-(p-trifluor-   methyl-benzolsulfonyl) -harnstoff    entstehen, welcher bei 133 bis 1350 schmilzt.



  Analyse:
Berechnet für   C12H15F3N2 03S     (Molekulargewicht 324):
C 44,44% H 4,62% N 8,61%
Gefunden: C   44,58%    H   4,71%    N   8,82%   
Das Produkt erweist sich bei oraler Verabreichung als wirksames hypoglykämisches Agens von geringer Toxizität.



   Beispiel 3
Zu 14,9 g (0,05 Mol) Äthylcarbamat des Tri  fluormethyibenzolsulfonamids    wurden auf einmal   12,2    g 2-Pyridyläthylamin in 50   ml    Benzol zugefügt.



  Nach dem Umrühren und Heizen auf einem Dampfbad vervollständigte sich das Auflösen, worauf das Benzol abgetrieben wurde. Nachdem 4 Stunden lang bei 1250 und 0,8 ml Hg geheizt worden und der Rückstand aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert worden war, erhielt man 12 g eines Produktes vom Smp. 166 bis 1670. Die Ausbeute des erhaltenen    N-[Pyridyl-(2)-äthyl]-N'-trifluormethyl-benzol    sulfonylharnstoffes betrug   64,4 %    der Theorie.



  Analyse:
Berechnet für   C15H14F3N3O3S     (Molekulargewicht   373,34):   
C   48,30%    H 3,78%
Gefunden: C   48. 58%    H   3,99%   
Beispiel 4
Zu 14,9 g (0,05 Mol) Äthylcarbamat des Tri  fluormethyl-benzolsulfonamids    wurden auf einmal 21,6 g   (90,15    Mol) N-(3-Amino-propyl)-morpholin in 50 ml Benzol zugegeben. Das Gemenge wurde durchgewirbelt und auf dem Wasserbad zur Vervollständigung der Auflösung erwärmt. Das Benzol wurde unter vermindertem Druck abgetrieben und der Rückstand auf 1200 (Badtemperatur) erwärmt und 4 Stunden lang bei 0,5 ml Quecksilberdruck belassen. Der erhaltene Rückstand wurde zweimal aus   Isopropanol/Wasser    umkristallisiert.

   Die Umkristallisation des erhaltenen
N-(3-Morpholino-propyl)-N'-trifluoromethyl benzolsulfonyl-harnstoffes ergab 9,6 gg vom Smp. 197 bis 1999 .  



  Analyse:
Berechnet für C15H20F3N3O4S  (Molekulargewicht   395,4):   
C 45,7% H   4,09%   
Gefunden:
C   44,70%;      45,72%    H 4,90%;   5,11%   
Beispiel 5
Zu 14,9 g (0,05 Mol) Äthylcarbamat des Trifluormethyl-benzolsulfonamids wurden rasch 19,4 g (0,15 Mol) des   N-(2-Amino-äthyl)-morpholins    in 50   ml    Wasser zugefügt. Das Gemenge wurde auf dem Wasserbad erhitzt, bis   vollständige    Auflösung eingetreten war. Das Wasser wurde unter vermindertem Druck abgetrieben und der   Rücktand    auf 1200 4 Stunden lang unter vermindertem Druck (0,5 ml Hg) erwärmt.

   Der Rückstand wurde umkristallisiert aus Isopropanol/Wasser und dann aus   Dioxan/Wasser,    wobei 4,4 g    N-(2-Morpholino-äthyl)-N'-(4-trifluormethyl-    benzolsulfonyl)-harnstoff vom Smp. 196,5 bis 197,50 erhalten wurden.



  Analyse :
Berechnet für: C   44,2%    H 4,75%
Gefunden: C   44,18%    H   4, 58S   
Beispiel 6
Andere   hypogtykämische    wirksame Verbindungen, wie
N-Isopropyl-N'-(p-trifluormethyl-benzolsulfonyl) harnstoff,
N-t-Butyl-N'-(p-trifluormethyl-benzolsulfonyl) harnstoff,    N-Isotutyl-N'-(ptrifluorraethyl-benzols     harnstoff,
N-Amyl-N'-(p-trifluormethyl-benzolsulfonyl) harnstoff,
N-Cyclohexyl-N'-(p-trifluormethyl-benzol sulfonyl)-harnstoff und
N-Isopropyl-N'-(p-trifluormethyl-benzolsulfonyl) harnstoff lassen sich nach den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahrensweisen herstellen, wobei
Isopropylisocyanat, t-Butylisocyanat,
Isobutylisocyanat, Amylisocyanat,

  
Cyclohexylisocyanat und Isoamylisocyanat anstelle der in den Beispielen 1 und 2 genannten n-Propylisocyanat und n-Butylisocyanat verwendet werden.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen der Formel EMI3.1 worin R ein unsubstituierter oder substituierter Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man das Sulfonamid der Formel EMI3.2 mit einem Isocyanat der Formel R-N=C=O umsetzt oder einen N-(p-Trifluormethyl-benzolsulfonyl)- carbaminsäureester mit einem Amin der Formel R-NH2 kondensiert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Sulfonamid während einer Zeitdauer von 1/2 bis 24 Stunden mit dem Isocyanat zur Reaktion gebracht wird.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass n-Propylisocyanat langsam zu einer Lösung des Sulfonamids zugegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur mehrere Stunden lang reagieren gelassen wird.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass eine Lösung von n-Butylisocyanat in Dimethylformamid langsam zu einer Lösung des Sulfonamids zugegeben und das Gemisch mehrere Stunden lang stehengelassen wird.
CH209860A 1959-02-24 1960-02-24 Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Sulfonylharnstoffe CH399434A (de)

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