CH400160A

CH400160A - Verfahren zur Herstellung von Hydroxypenicillinen

Info

Publication number: CH400160A
Application number: CH482562A
Authority: CH
Inventors: Gaston Perron Yvon; Bruce Jr Crast Leonard
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1961-04-21
Filing date: 1962-04-19
Publication date: 1965-10-15
Also published as: DK117228B; GB952293A

Description

Verfahren zur Herstellung von Hydroxypenicillinen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Hydroxypenicillinen sowie von Salzen derselben durch Umwandlung entsprechender Ketopenicilline vermittels Reduktion mit Alkaliborhydriden.

Gewisse Hydroxypenicilline, wie z. B. das a-Hydroxybenzylpenicillin sind von grossem pharmazeutischem Wert, insbesondere wegen der Tatsache, dass sie sowohl gegen gram-positive als auch gegen gram-negative Bakterien wirksam sind. Ihre Herstellung nach den bisher bekannten Methoden ist sehr unvorteilhaft und teuer. Es besteht deshalb ein Bedürfnis nach einer praktischen und im grossen Massstab ausführbaren Methode, wonach diese antibakteriellen Agenzien mit guter Ausbeute und in hohem Reinheitsgrad bei niedrigen Kosten hergestellt werden können. Die vorliegende Erfindung hat ein derartiges Herstellungsverfahren zum Ziel.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Ketopenicillin oder ein Salz eines solchen in einem flüssigen Reaktionsmedium mit mindestens einem Aquivalent eines Alkaliborhydrids, z. B. mit NaBH4 oder KBH4 umgesetzt wird. Mit besonderem Vorteil wird diese Umsetzung in einem wässrigen Medium durchgeführt. Hierbei empfiehlt es sich, bei einem pH-Wert oberhalb 7 und bei Temperaturen im Bereich zwischen - 5 und +40 C : zu arbeiten. Weiterhin ist es vorteilhaft, das Alkaliborhydrid in Mengen von 1 bis 12 Äquivalenten der eingesetzten Menge Ketopenicillin zur Einwirkung zu bringen.

Ketopenicilline der erfindungsgemäss umzusetzenden Art können durch folgende Formeln verbildlicht werden:
EMI1.1

In diesen Formeln bedeutet X ein gesättigtes, zweiwertiges Alkylenradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, und Rl, R2 und R3 bedeuten: Wasserstoff-, Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatome oder Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, niedere Alkylamino, niedere Dialkylamino-,
Karboxyl-, Allyl-, Allyloxy-, niedere Alkylthio-,
Cyclohexyl-, Cyclopentyl-, Cycloheptyl-,
Phenoxy-, Chlorphenoxy-, Bromphenoxy-, niedere AlkyIphenoxy-, niedere Alkoxyphenoxy-,
Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-,
Phenylthio-, Chlorphenylthio, niedere Alkylphenylthio-, niedere Alkoxyphenylthio-, Phenyl-,
Chlorphenyl-, Bromphenyl-, niedere Alkylphenyl-, niedere Alkoxyphenyl-,
Carbalkoxy-, Nitril-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Acylamino-, Acyloxy-,

Hydroxy- und Sulfamylgruppen.

Es kann auch von den Salzen derartiger Ketopenicilline ausgegangen werden. Vorteilhaft verwendet man zur Reduktion dieser Verbindungen 1 bis 12 Äquivalente an Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid und erhält dabei die entsprechenden Hydroxypenicilline bzw. deren Salze.

Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren ist insbesondere vorteilhaft zur Herstellung von a-Hydroxy-benzylpenicillin, wobei man ausgeht von 6 (Phenylglyoxylamido)-penicillansäure oder deren Salzen, welche mit 1 bis 12 Äquivalenten an Natriumborhydrid reduziert wird, wobei man das a-Hydroxybenzylpenicillin bzw. dessen Salze erhält.

Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe zu verwendenden Ketopenicilline lassen sich herstellen durch Umsetzung organischer Ketokarbonsäuren oder deren funktioneller Äquivalente als Acylierungsmittel für primäre Aminogruppen mit 6-Aminopenicillansäure.

Die für diesen Zweck verwendbaren Ketokarbonsäuren können als zusätzliche Substituenten ein oder mehrere
Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatome oder eine oder mehrere
Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-,
Dialkylamino-, Carboxyl-, Allyl-, ÄlIyloxy-, niedere Alkylthio-, Cyclohexyl-, Cyclopentyl-,
Cycloheptyl-, Aryloxy (unter Einschluss von
Phenoxy, Chlorphenoxy, Bromphenoxy, niederem Alkylphenoxy, z. B. Tolyloxy und niederem Alkoxyphenoxy, z. B.

Methoxyphenoxy usw.),
Aralkyl- (unter Einschluss von Benzyl, a- und ss-Phenethyl, a-, ss- und y-Phenylpropyl usw.),
Arylthio- (unter Einschluss von Phenylthio,
Chlorphenylthio, niederem Alkylphenylthlo, niederem Alkoxyphenylthio usw.) l und
Aryl- (unter Einschluss von Phenyl, Chlorphenyl,
Bromphenyl, niederem Alkylphenyl, niederem Alkoxyphenyl usw.),
Carbalkoxy-, Nitril-, Alkyl-, Alkoxy-,
Acylamino-, Acyloxy-, Hydroxy und
Sulfamylgruppen enthalten.

Säuren dieser Art weisen die Formeln
EMI2.1
auf, worin X ein gerades oder verzweigtes gesättigtes, zweiwertiges Alkylenradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt und R ein Benzolring ist, welcher 1, 2 oder 3 der vorgenannten Substituenten enthalten kann.

Der Ausdruck niederes Alkyl , wie er im vorstehenden gebraucht worden ist, bedeutet gerade oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffradikale mit einem bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl, Hetyl, 2-Äthylhexyl, Heptyl, Decyl usw. Dort, wo der Ausdruck niedere als Teil der Beschreibung einer anderen Gruppe, z. B. niederes Alkoxy , verwendet worden ist, bezieht er sich in analoger Weise auf den Alkylteil einer solchen Gruppe.

Der Ausdruck Aryl , wie er in den vorstehend verwendeten Ausdrücken Aryl , Arylthio und Aryloxy verwendet worden ist, bezieht sich auf Phenylradikale an sich sowie auf substituierte Phenylradikale der Formel
EMI2.2
worin R4, R5 und R6 je ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom bzw. eine Trifluormethyl-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-, Nitro- oder Aminogruppe darstellen.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Ketokarbonsäuren können nach bekannten Methoden hergestellt werden. So können die substituierten Phenylglyoxylsäuren aus geeignet substituierter Benzoesäure über deren Säurechlorid hergestellt werden, wobei Cuprocyanid zur Einwirkung gebracht wird und anschliessend eine Säurehydrolyse erfolgt, wobei die substituierte Phenylglyoxylsäure entsteht.

Beispiele von derart substituierten Phenylglyoxylsäuren sind
EMI2.3

EMI3.1

Zum Beispiel kann man eine Friedel-Kraft-Reaktion mit einer geeigneten Benzolverbindung und entweder einem Säureanhydrid oder einem Säurechlorid zur Herstellung von w-Benzoylalkankarbonsäuren ausführen, welch letztere bei der Herstellung gewisser.

Ausgangsprodukte für das erfindungsgemässe Verfahren dienen können.

Vorzugsweise arbeitet man beim erfindungsgemä ssen Herstellungsverfahren mit Kaliumborhydrid insbesondere aber mit Natriumborhydrid. Letzteres (NaBH4) ist ein weisses bis grauweisses mikrokristallines Pulver. Die Verbindung enthält 4 Mol aktiven Wasserstoff pro Mol. Sie ist in trockener Luft stabil, zersetzt sich sehr langsam in feuchter Luft, reagiert bei Raumtemperatur nur unmerklich, dagegen aber schnell bei 500 C oder in Gegenwart von Säuren oder gewissen Metallkationen, wie CO + + und Ni + mit Wasser. Die bei Verwendung von Natriumborhydrid vorzugsweise verwendeten Lösungsmittel sind Wasser (55), Alkohole [z. B. Methanol, Äthanol (rl), Isopropylalkohol (0,25 rl) |], Amine [z. B.

Isopropyl- amin (10), Morpholin (1), Pyridin (3)], Dioxan, Tetrahydrofuran (sl) und Dimethyl-Cellosolve (0, 8) (Markenbezeichnung). Die vorstehenden in den runden Klammern enthaltenen Zahlen sind die ungefähren Löslichkeitswerte der betreffenden Lösungsmittel für das Natriumborhydrid je 100 g Lösungsmittel bei 200 C. rl bedeutet: reagiert langsam. sl bedeutet: schlecht löslich. Natriumborhydrid ist normalerweise unlöslich in Äthern, Kohlenwasserstoffen und Alkylchloriden. Im allgemeinen reduziert Natriumborhydrid nur die Karbonyigruppe von Aldehyden, Ketonen und Säurechloriden. Es reagiert nicht mit Säuren, Estern, Anhydriden, olefinischen Doppelbindungen, Nitroverbindungen, Nitrilen, Alkylhaliden oder Arylhaliden.

Natrium und Kaliumborhydrid sind bisher schon verwendet worden zur Reduktion von Ketogruppen zu alkoholischen Hydroxylgruppen in einfacheren Verbindungen, als es die hier umgesetzten Penicilline sind.

Beim erfindungsgemässen Verfahren wird die Reduktion der Ketopenicilline vorzugsweise in Wasser, in einem Alkohol oder im Gemisch dieser beiden Lösungsmittel durchgeführt, wobei das Ketopenicillin entweder gelöst oder als Suspension vorliegen kann.

Besonders vorteilhaft ist es, das Ketopenicillin in Form eines seiner Salze in wässriger Lösung zur Umsetzung zu bringen. Hierbei eignen sich besonders die Alkalimetallsalze, wie diejenigen des Natriums oder Kaliums. Die Reaktion kann im Bereich von ungefähr -400 bis zur Siedetemperatur am Rückfluss ausgeführt werden, wobei aber besonders der Tempera turbereich von - 5 bis +400 C : geeignet ist. Weiterhin ist es nützlich, jedoch nicht unbedingt erforderlich, den pH-Bereich während der Dauer der Zugabe des Natriumborhydrids zur Lösung oder Suspension des Ketopenicillins zwischen 7 und 9 zu halten, was z. B. durch periodische Zugabe einer Säure, wie Essigsäure, erreicht werden kann.

Natriumborhydrid hat ein Molekulargewicht von 37,85 und im Falle der erfindungsgemässen Reaktion ein Aquivalentgewicht von 9,46. Es ist von Vorteil und bedeutet keine wesentliche Verteuerung, jedoch ist es nicht unbedingt erforderlich, einen Überschuss an Natriumborhydrid über die theoretisch erforderliche Menge anzuwenden.

Üblicherweise wird man je Mol Ketopenicillin 0,25 bis 3,0 Mol NaBH4 verwenden. Nach Durchführung der Reaktion verbliebenes nicht umgesetztes Natriumborhydrid wird vorzugsweise durch Zugabe einer wässrigen Säure zerstört. Durch ein derartiges Ansäuern wird ferner das erfindungsgemäss hergestellte Hydroxypenicillin in seine Säureform übergeführt.

Das Hydroxypenicillin kann hierauf vermittels der üblichen Arbeitstechniken isoliert werden, z. B. durch Extraktion der Säureform mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, gefolgt von Ausfällung des Kaliumsalzes durch Zugabe einer Lösung von Ka hum-2-äthylhexanoat in Butanol.

Die erfindungsgemäss hergestellten Hydroxypenicilline enthalten ein neu gebildetes asymmetrisches Kohlenstoffatom und sind demzufolge ein Gemisch von zwei Diastereoisomeren, welche gegebenenfalls durch bekannte Methoden, wie fraktioniertes Umkristallisieren eines Salzes, in ihre Komponenten zerlegt werden können. Beide Isomeren sind biologisch aktiv. Das erfindungsgemässe Verfahren richtet sich sowohl auf die Herstellung des Gemisches der Diastereoisomeren als auch auf die Herstellung der optisch aktiven Komponenten.

Beispiel I
Herstellung von Kalium-6-(4-Hydroxy-4-phenyl butyrarnido)-penicilianat.

Zu einer eiskalten Lösung von 20,8 g = 0,05 Mol Kalium-6- (3-Benzoylpropionamido)-penicillanat in 100 ml destilliertem Wasser und 14,6 g = 0,05 Mol Natriumacetattrihydrat wurden 4,8 g = 0,127 Mol NaBH4 in derartigem Anteil zugefügt, dass die Temperatur nicht über 100 C anstieg und am Reaktionsgemenge kein Verlust durch Abrauchen eintrat. Im Verlauf der Zugabe, welche ungefähr 1 Stunde lang dauerte, wurde der pH-Wert durch tropfenweise Zugabe von Eisessig bei 8 gehalten. Das Reaktionsgemenge wurde anschliessend im Eisbad eine Stunde lang gerührt, worauf nach Zugabe von 250 ml Äther der pH-Wert durch Zugabe von 40 % iger Phosphorsäure auf 2 eingestellt wurde.

Der Ätherextrakt, welcher die 6-(4-Hydroxy-4-phenylbutyramido)-penicil- lansäure enthielt, wurde kurz über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Zugabe von 30 ml 40% Der Kalium-2-äthylhexanoat-Lösung in n-Butanol fällte das gewünschte Reaktionsprodukt in Form des Kaliumsalzes zunächst in Öllorm aus, wobei die Substanz beim Kratzen auskristallisierte. Das Auskristallisieren wurde durch Zugabe von 100 ml n Butanol und 100 ml trockenem Aceton beschleunigt.

Das Kalium -6- (4- Hydroxy -4 -phenylbutyramido)- penicillinat wurde abfiltriert und wog 8,5 g. Die Infrarotanalyse zeigte, dass es eine ss-Lactamstruktur enthielt, jedoch verschieden war von dem als Aus gangsprodukt verwendeten Ketopenicillin. Der Smp. betrug 212 bis 2140 C unter Zersetzung.

Beispiel 2
Herstellung von Kalium-6-(3-Hydroxy-3-phenyl propion-amido)-penicillinat
Das Produkt wurde gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 1 hergestellt unter Verwendung einer Lösung von 20,0 g = 0,05 Mol Kalium-6-(a-Benzoylacetamido)-penicillinat in 100 ml destilliertem Wasser und 14,6 g Natriumtriacetat, wobei die Reduktion mit 4,8 g = 0,127 Mol NaBH4 bei Justierung des pH Wertes auf 8 mit Eis essig geführt wurde. Nach Üb er- führung der freien Säure in das Kaliumsalz kristallisierte das letztere nicht aus. Es wurde deshalb n Butanol zugesetzt, bis eine klare Lösung erhalten worden war, welche hierauf im Vakuum bis zu beginnender Kristallisation eingeengt wurde.

Auf diese Weise wurden 2 g Kalium-6-(3WHydroxy-3-phenyl- propionamido)-penicillinat vom Smp. 2050 C (Zersetzung) erhalten. Durch Infrarotanalyse wurde nachgewiesen, dass in dieser Verbindung die Karbonylgruppe reduziert worden war und dass die ss-Lactamstruktur unverändert beibehalten worden war.

Beispiel 3
Herstellung von Kalium-6-(5-Hydroxy-5-phenyl valeramido)-penicillinat
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde das vorgenannte Produkt, hergestellt aus 35 g = 0,08 Mol Kalium-6-(5-Benzoylvaleramido) penicillinat, gelöst in 200 ml Wasser, durch Reduktion mit 4,8 g Natriumborhydrid, wobei jedoch kein Natriumacetat verwendet wurde. Das erhaltene Kalium-6-(5-Hydroxy-5-phenylvaleramido)-penicillinat, wurde in Form einer amorphen hygroskopischen Substanz aus trockenem Äther isoliert und wog 12 g.

Beispiel 4
Herstellung von Kalium-6-(a-Hydroxy-a-phenyl acetamido)-penicillinat
Eine Lösung von 60 g Kalium-6-(Phenylglyoxyl- amido) penicillinat, 400 ml Wasser und 400 g Natriumacetat-trihydrat wurde auf ungefähr 50 C abgekühlt. Zu der gekühlten Lösung wurden unter Rühren und unter Kühlung auf unter 100 C insgesamt 13,5 g Natriumborhydrid langsam hinzugegeben. Im Verlauf der Zugabe wurde durch sukzessive Beigabe von Eisessig der pH-Wert dauernd zwischen 7 und 9 gehalten. Gelegentlich wurde Äther zugesetzt, um die Oberflächenspannung herabzusetzen und um ein Abrauchen zu verhindern. Nach Zugabe der gesamten Menge des Hydrins wurde die Lösung zusätzlich 10 Minuten lang gerührt, hernach in einen Scheidetrichter übergeführt und mit einer 500-ml-Portion Äther extrahiert.

Die wässrige Phase wurde abgetrennt, überschichtet mit 400 ml Äther und in der Kälte eines Eisbades langsam unter kräftigem Rühren auf den pH-Wert 2 mit 40% iger Phosphorsäure angesäuert.

Der ätherische Extrakt enthielt die gewünschte 6-(a Hydroxy - - phenylacetamido)-penicillansäure (auch a-Hydroxybenzylpenicillin genannt). Er wurde zweimal mit Portionen von 400 ml destilliertem Wasser gewaschen, kurz über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Zugabe von 40 ml einer 40 %igen Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in n Butanol, gefolgt von 200 ml n-Butanol, führten die Säure in ihr Kaliumsalz über und verursachten dessen langsame Kristallisation.

Die gesamte Menge des Kalium-6-(a -Hydroxy-a-phenylacetamido)-penicilli- nats wurde in Form einer kristallinen festen Substanz erhalten nach Entfernung des Äthers und eines Teils des Butanols durch Destillation im Vakuum, anschlie ssende Filtration, Waschen mit n-Butanol und hernach mehrere Male mit Aceton. Die Substanz wog 10 g und schmolz unter Zersetzung bei 219 bis 2200 C, nachdem sie aus Butanol-Wasser (4 : 1) azeotrop umkristallisiert worden war.

Analyse:
Berechnet für C16H17N205SK: C = 49, 50 % H = 4, 42 %
Gefunden: C = 49,85 % H = 4,91 %
Das Produkt wird in Form einer Mischung von Diastereoisomeren erhalten, welcbe gewünschtenfalls durch fraktioniertes Umkristallisieren, z. B. des Salzes aus Aceton-Wasser, in seine Komponenten getrennt werden kann.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Hydroxypenicillinen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ketopenicillin oder ein Salz eines solchen in flüssigem Reaktionsmedium mit mindestens einem Äquivalent eines Alkaliborhydrids zur Umsetzung gebracht wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man NaBH4 oder KBH4 verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass in wässrigem Medium gearbeitet wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass bei einem pH-Wert oberhalb 7 gearbeitet wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Alkaliborhydrid in Mengen 1 bis 12 Äquivalenten zur Einwirkung gebracht wird.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung im Temperaturbereich zwischen -5 und +400 C durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Ketopenicillin der Formel EMI5.1 bzw. von Salzen derartiger Ketopenicilline ausgeht, wobei in der Formel Rl, R2 und R3 Wasserstoff-, Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatome oder Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, niedere Alkylamino-, niedere Dialkylamino-, Karboxyl-, Allyl-, Allyloxy-, niedere Alkylthio-, Cyclohexyl-, Cyclopentyl-, Cycloheptyl-, Phenoxy-, Chlorphenoxy-, Bromphenoxy-, niedere Alkylphenoxy-, niedere Alkoxyphenoxy-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Phenylthio-, Chlorphenylthio-, niedere Alkylphenylthio-, niedere Alkoxyphenylthio-, Phenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, niedere Alkylphenyl-, niedere Alkoxyphenyl-, Carbalkoxy-, Nitril-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Acylamino-, Acyloxy-, Hydroxy- und Sulfamylgruppen bedeuten.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Ketopenicillin der Formel EMI5.2 bzw. von Salzen derartiger Ketopenicilline ausgeht, wobei in der Formel Rt, R2 und R3 die gleiche Bedeutung, wie im vorstehenden Unteranspruch 6 er wähnt, aufweisen und X ein gesättigtes zweiwertiges Alkylenradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-(Phenylglyoxylamido)-peni- cillansäure oder eines ihrer Salze mit Natrium- oder Kaliumborhydrid zu a-Hydroxypenicillin oder einem Salz desselben reduziert.