CH401057A - Verfahren zur Herstellung von Oxazolin-4-onen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Oxazolin-4-onen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Aryl-2-amino-2-oxazolin-4onen der allgemeinen Formel:
EMI1.1     
 worin X Wasserstoff oder Halogen bedeutet und, falls X Halogen bedeutet, R, und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten und, falls X Wasserstoff bedeutet,   R3    und R2 gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie deren Tautomeren und deren nichttoxischen Säureadditionssalzen.



   Einige der neuen 5-Phenyl-2-dialkylamino-2oxazolin4-one können durch die folgende allgemeine Formel:
EMI1.2     
 wiedergegeben werden, worin R, und   R2    gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.



   Einige der neuen   5 -Aryl-2-amino-2-oxazolin-4-    one können durch die folgende allgemeine Formel:
EMI1.3     
 wiedergegeben werden, worin X Halogen bedeutet.



   Auf Grund der Beweglichkeit der Wasserstoffatome ist es ganz selbstverständlich, dass die neuen Verbindungen in verschiedenen weiteren tautomeren Formen vorliegen können, von denen eine nachfolgend gezeigt ist:
EMI1.4     
 worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt.



   Selbstverständlich umfasst die vorliegende Erfindung die Herstellung sämtlicher dieser tautomeren Formen. Der einfacheren Beschreibung wegen werden jedoch die neuen Verbindungen hier als 5-(o  Halogen- phenyl)-2-amino-2-oxazolin-4-one    bezeichnet.



   Die neuen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind sehr wertvolle Stimulantien des Zentral  nervensystems. Sie zeigen eine milde, stimulierende Wirkung und ausgezeichnete appetitzügelnde Wirkung innerhalb eines weiten Dosierungsbereiches und besitzen bestimmte Vorteile gegenüber andern Stimulierungsmedikamenten, wie z. B. den Amphetaminen und Pipradrol.



   Amphetamin und eng verwandte Verbindungen, wie z. B. Methamphetamin, werden seit vielen Jahren als Stimulatien des Zentralnervensystems verwendet, jedoch begleiten zahlreiche unerwünschte Nebenreaktionen ihre Anwendung. Zum Beispiel verursachen sie einen mehr oder weniger ausgeprägten Anstieg des Blutdrucks, und es besteht eine Tendenz im Hinblick auf die Verträglichkeit bei fortgesetztem Gebrauch. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen diese ernsten Nebeneffekte nicht und sind infolgedessen gegenüber den Amphetaminen bemerkenswert überlegen. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind ebenso, selbst bei hohen Dosierungen, frei von unerwünschten adrenergischen und cardiovasculären Wirkungen, die den Amphetaminen eigentümlich sind. Wenn die Amphetamine in gesteigerten Dosierungen gegeben werden, werden üblicherweise Krämpfe beobachtet.

   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen verursachen keine Krämpfe, wenn die Dosierung gesteigert wird. Die neuen Verbindungen besitzen einen niedrigen Grad der Toxizität und eine wünschenswert grosse Breite zwischen wirksamer und letaler Dosis, das heiss einen hohen therapeutischen Index. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen einen weit grö sseren Sicherheitsgrad auf als Pipradol, welches einen sehr engen Bereich zwischen wirksamer und toxischer Dosis aufweist.



   Weiterhin sind die neuen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen beträchtlich stärker aktiv als das in der USA-Patentschrift Nr. 2 892 753 beschriebene   5-Phenyl-2-imino-4-oxo-oxazolidin.    Zum Beispiel sind die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen   2-Dimethylamino-5-phenyl-2-oxazolin-4-on    und   2-Athylmethylamino -5- phenyl-2-oxazolin-4-on    etwa neunmal so wirksam bei der Erzeugung eines 50 % igen Anstiegs der motorischen Aktivität bei nichttoxischer Dosis. Zum Beispiel ist das erfindungsgemäss hergestellte 5-(o-Fluorphenyl)-2-amino  2-oxazolin-4-on    etwa siebenmal so wirksam bei der Hervorrufung einer   50% eigen    Steigerung der motorischen Aktivität bei nichttoxischer Dosis.

   Diese Art von Versuch ist als brauchbare Methode zur Bestimmung der stimullerenden Aktivität bekannt und ist durch P. B. Dews, British Journal of Pharmacology, Bd. 8, S. 46 (1953) und durch G. Chen et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 127, S. 241 (1959) beschrieben.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen weisse, kristalline Stoffe, die nur mässig löslich in Wasser sind. Sie sind basische   Sul >     stanzen, die in wässrigen Mineralsäuren bei Raumtemperatur löslich sind und die in bestimmten Fällen isolierbare Säureadditionssalze bilden.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in Form ihrer freien Basen oder als nichttoxische Säureadditionssalze, wie z. B. als Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Citrate und ähnliche, verabreicht werden. Die Verbindungen können oral oder parenteral gegeben werden, und bei derartiger Verabreichung sind sie Stimulatien des Zentralnervensystems bei Einzeldosen im Bereich von etwa 1 bis 100 mg. Die Dosierungsart kann eingeregelt werden, um den optimalen therapeutischen Effekt zu ergeben. Zum Beispiel können verschiedene Dosen täglich gegeben werden, oder die Dosis kann in dem Mass erniedrigt werden, wie es durch die Gegebenheit der therapeutischen Situation geboten ist.



   Ein spezieller Vorteil der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen ist deren niedrige Toxizität.



  Die LD50 des 2-Dimethylamino-5-phenyl-2-oxazolin4-ons ist z. B. 570 mg/kg bei oraler Verabreichung.



  So liegt bei einer Dosis von etwa 65 mg/kg als wirksamer Dosis der therapeutische Index dieser Verbindung bei etwa 9.   Die so    des 5-(o-Chlorphenyl)2-amino-2-oxazolin-4-ons ist z. B. grösser als 4000 mg/kg bei oraler Verabreichung. So ist bei einer Dosis von etwa 400 mg/kg als wirksamer Dosis der therapeutische Index dieser Verbindung etwa 10.



   Zur therapeutischen Verabreichung können die neuen Verbindungen mit pharmazeutischen Trägerstoffen eingebaut werden und z. B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositoiren oder   Flüssigkeiten,    die in Form von Tropfen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupen, Schokolade, Kandis, Kaugummi und dergleichen, verabreicht werden, gebraucht werden. Derartige Mischungen und Präparate sollten mindestens   0,1 %    des aktiven Bestandteils enthalten. Der Prozentsatz in den Mischungen und Präparaten kann natürlich variiert werden und kann üblicherweise zwischen 2 und etwa 60   S    oder mehr des Gewichtes der Einheit ausmachen. Die Menge aktiven Bestandteils in diesen therapeutisch brauchbaren Mischungen oder Präparaten wird derartig gewählt, dass eine geeignete Dosierung erzielt wird.

   Bevorzugte Mischungen oder Präparate werden in der Weise hergestellt, dass eine Dosierungseinheitsform zwischen etwa 1 mg und etwa 100 mg der neuen Verbindungen enthält.



   In der nachfolgenden Beschreibung besitzen X,   R ; L    und R2 die oben für Formel I angegebene Bedeutung.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht darin, dass ein Phenylessigsäurederivat der folgenden allgemeinen Formel:
EMI2.1     
 worin Z 0 bedeutet, wenn Y Halogen oder Sulfonyloxy ist, und worin Z NH oder S ist, wenn Y OH  ist, während   Rt,    R2 und X die oben angegebene   Bedeu-    tung besitzen, cyclisiert wird. Gegebenenfalls werden die nichttoxischen Säureadditionssalze hergestellt.



   Ein Beispiel für das obige Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen wird in dem nachfolgenden Schema gegeben:
EMI3.1     


<tb> (\) <SEP> CH-CO <SEP> + <SEP> NH2CONR1R2 <SEP> XLcHcoNHcoNRlRa
<tb>  <SEP> (Acyl-harnstoff) <SEP> } <SEP> -HY
<tb>  <SEP> CH-C=O
<tb>  <SEP> c
<tb>  <SEP> NR1R2
<tb>  worin   Rl    und R2 niedere Alkylgruppen, Y ein reaktives Halogen, wie z. B. Chlor oder Brom, oder eine reaktive Arylsulfonyloxygruppe, wie z. B. die   p-To-    luolsulfonyloxygruppe, Z eine Gruppe, welche durch den   l,l-Dialkylharnstoff    ersetzbar ist, z. B. ein reaktives Halogen, wie Chlor oder Brom, einen niederen Alkoxyrest und ähnliche, bedeuten.



   Die Reaktion nach obigem Schema ist nach einer Vielzahl von Bedingungen durchführbar unter Verwendung verschiedener unterschiedlicher Phenylessigsäurederivate zur Umsetzung mit dem   l,l-Dialkyl-    harnstoff. Die Bedingungen und Ausgangsmaterialien werden in der Absicht ausgewählt, dass die bestmögliche Umwandlung des offenkettigen Acylharnstoff-Zwischenproduktes mit nachfolgendem (oder gleichzeitigem3 Ringschluss zur Herstellung der gewünschten neuen Produkte erzielt wird. Geeignete Ausgangsmaterialien sind
2-Phenyl-2-chloracetylchlorid,
2-Phenyl-2-bromacetylbromid,     Äthyl-2-phenyi-2-brom acetat,
2-Phenyl-2-(p-toluolsufonyloxy)-acetylchlorid    und ähnliche.



   Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Ein inertes Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol und dergleichen, wird allgemein angewandt, wenn man das   Acylharnstoff-    Zwischenprodukt zu isolieren wünscht. In einigen Fällen, insbesondere, wenn gleichzeitiger Ringschluss gewünscht wird, ist ein wässriges Lösungsmittel brauchbar. Die   Acylharnstoff- Zwischenprodukte    werden bequemerweise mit wässrigen oder alkoholischen Basen cyclisiert. Die Temperatur liegt gebräuchlicherweise in Bereich von 25 bis 1500 C.



  Ebenso können beispielsweise o-Halogen-substituierte Mandelsäureester mit Guanidin umgesetzt werden:
EMI3.2     


<tb>  <SEP> nah <SEP> + <SEP> INH
<tb>  <SEP> CHC00-Alkyl <SEP> + <SEP> NH2C-NH2 <SEP>  >  <SEP> 00 <SEP> CHCONHC <SEP> III
<tb>  <SEP> OH <SEP> OH <SEP> NH2 <SEP> III
<tb>  <SEP> |NH3
<tb> WCHC <SEP> =O
<tb>  <SEP> O <SEP> O <SEP> N
<tb> \CZ
<tb> worin <SEP> X <SEP> Halogen <SEP> bedeutet. <SEP> NH2 <SEP> IB
<tb>   
Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie z. B. einem niederen Alkanol, durchgeführt. Bequemerweise wird Äthanol verwendet, und es wird eine Rückflusstemperatur aufrechterhalten, um die Reaktion, insbesondere den Ringschluss, in einem vernünftigen Zeitraum, üblicherweise einige Stunden, hervorzurufen. Verschiedene Guanidinsalze, wie z.

   B. das Hydrochlorid und Carbonat, die im Handel erhältlich sind, können verwendet werden, und diese werden im allgemeinen mit einem Alkali neutralisiert, um einen wirksamen Umsatz des Guanidins mit dem Ester zu ermöglichen.



  Die offene Kettenstruktur (III) kann als Zwischenprodukt betrachtet werden, welches Ammoniak verliert und die gewünschten Produkte ergibt. Jedoch ist eine Isolierung dieser Zwischenprodukte, die in situ gebildet werden, nicht notwendig, und sie ist im allgemeinen schädlich und unerwünscht.



   Anstelle von Guanidin kann hierbei ein substituierter Thioharnstoff in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel, z. B. Äthanol, mit einem Gehalt von einem Äquivalent Alkalialkoholat eingesetzt werden.



  Anderseits kann Cyanamid in Form eines Alkalisalzes, z. B. Natrium- oder Kaliumcyanamid, verwendet werden anstelle von Guanidin.



   Das allgemeine Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen wird ebenso in dem nachfolgenden Schema erläutert:
EMI4.1     
 worin X Halogen, Y ein reaktives Halogen, wie z. B. Chlor und Brom, oder eine reaktive Arylsulfonyloxygruppe, wie z. B. p-Toluolsulfonyloxy, und Z eine Gruppe, die durch Harnstoff ersetztbar ist, wie z. B. ein reaktives Halogen, wie Chlor und Brom, einen niederen Alkoxyrest und dergleichen, bedeuten.



   Die Reaktion nach obigem Schema ist unter einer Vielzahl von Bedingungen unter Verwendung einiger unterschiedlicher   a-(o-Halogen-phenyl)-essig    säurederivaten zur Umsetzung mit Harnstoff durchführbar. Die Bedingungen und Ausgangsmaterialien werden in der Hinsicht gewählt, dass die bestmögliche Umwandlung des offenkettigen Zwischenproduktes mit nachfoIgendem (oder gleichzeitigem) Ringschluss (-HY) zur Herstellung der gewünschten neuen Produkte erzielt wird. Geeignete Ausgangsmaterialien sind    2- (o-Chlorphenyl) -2-chloracetylchlorid,   
2-(o-Fluorphenyl)-bromacetylbromid,  Äthal-2-(o-bromphenyl)-2-bromacetat,    2- (o-Fiuorphenyl)-2- (p-toluolsulfonyloxy) -    acetylchlorid und ähnliche.



   Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt, allgemein wird ein inertes Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol und ähnliche, verwendet, wenn es gewünscht wird, das Acylharnstoff Zwischenprodukt zu isolieren. In einigen Fällen, insbesondere, wenn gleichzeitiger Ringschluss gewünscht wird, ist ein wässriges Lösungsmittel brauchbar. Die Acylharnstoff-Zwischenprodukte werden bequemerweise mit wässrigen oder alkoholischen Basen cyclisiert. Die Temperatur liegt üblicherweise im Bereich von 25 bis   150 .   



   Die Erfindung wird ausführlicher auf Grund der folgenden spezifischen Beispiele beschrieben.



   Beispiel 1
Herstellung von   5- (o-Chlorphenyl)-2-amino-   
2-oxazolin-4-on
Ein Gemisch von 21,5 g o-Chlormandelsäure äthylester, 9,6 g Guanidin-hydrochlorid und 5,6 g Kaliumhydroxydplätzchen in 100 ml abs. Äthanol wird etwa 1 Stunde am Rückfluss gehalten und dann gekühlt. Die Mischung wird mit etwa 350   ml    Wasser verdünnt und auf   0     C abgekühlt, worauf sich das Rohprodukt als Niederschlag ausscheidet. Das Rohprodukt wird durch Filtration abgetrennt und getrocknet, F. =   258-2600    C (Zersetzung). Das Rohprodukt wird durch Umkristallisation aus wässrigem Alkohol gereinigt und ergibt das 5-(o-Chlorphenyl)2-amino-2-oxazolin-4-on, F.   =      259-261  C    (Zersetzung).  



   Beispiel 2
Herstellung von 5-(o-Fluorphenyl)-2-amino   2-oxazolin-$on   
Eine Lösung von 4,9 g o-Fluormandelsäureäthylester in 12 ml abs.   Athanol    wird bei Rückflusstemperatur mit 12,2 ml   2,05molarem    äthanolischem Guanidin (hergestellt durch Behandlung von Guanidinhydrochlorid mit einer äquivalenten Menge Natriumäthylat in Äthanol und Abfiltrieren des ausgefällten Natriumchlorids) während etwa 2 Stunden erhitzt. Das Äthanol wird durch Destillation entfernt und der Rückstand während 15 Minuten mit 25 ml   Molarem    Natriumhydroxyd gerührt. Die Suspension wird filtriert und das Filtrat mit 30 ml 2molarer Essigsäure behandelt.

   Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert und ergibt   5-(o-Fluorphenyl) -2- amino-2-oxazolin-4n,    F.   =      235-237     C (Zersetzung).



   Beispiel 3 o-Fluormandelsäure-äthylester
Bekannte substituierte Mandelsäuren werden in die entsprechenden Estern nach einem durch   5. L.   



  Shapiro et al. (J. Am. Chem. Soc. 81, 5646 [1959]) beschriebenen Verfahren umgewandelt, nach welchem eine molare Lösung der Säure in abs. Äthanol während einiger Stunden mit 2,5   milli-Äquivalenten    p-Toluolsulfonsäuremonohydrat am Rückfluss erhitzt wird. Das wässrige Äthanol wird durch Destillation entfernt und das hinterbliebene Öl in ausreichend   Ather    gelöst, um eine etwa molare Lösung des Esters zu ergeben.   DieAtherlösung    wird mit   10% der    Natriumcarbonatlösung und einer geringen Menge Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels und Destillation des Rückstandes unter vermindertem Druck werden die Ester in einem im wesentlichen reinen Zustand erhalten.

   Der nach diesem Verfahren hergestellte   o - Fluormandelsäureäthylester      destilliert bei 71-72  C (0, 2 mm).   



   Beispiel 4    2-Amino-5- (o-chIorphenyl)-2-oxazolin-Son   
Zu einer Mischung von 2,3 g   Natriummetall,    gelöst in abs. Äthanol, werden 7,6 g Thioharnstoff und anschliessend 21,4 g   o-Chlormandelsäureäthyl-    ester in 50 ml   Athanol    zugegeben. Die Mischung wird bei Rückflusstemperatur während etwa 1 Stunde erhitzt und dann zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgelöst und mit 50 ml 2n Essigsäure angesäuert. Die Mischung wird abgekühlt, über Nacht stehengelassen und das Rohprodukt gesammelt. Nach Reinigung durch Umkristallisation aus wässrigem Dimethylformamid erhält man   2-Amino-5-(o-chlorphenyl)-2-oxazolin-4-on,    F. =   260w2630    C (Zersetzung).   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 5-Aryl-2-amino 2-oxazolin-4-onen der allgemeinen Formel: EMI5.1 worin X Wasserstoff oder Halogen bedeutet und, falls X Halogen bedeutet, die Substituenten Rt und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und, falls X Wasserstoff bedeutet, die Substituenten Rt und R2 gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren Tautomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenylessigsäurederivat der allgemeinen Formel EMI5.2 worin Z Sauerstoff darstellt, falls Y Halogen oder ein Sulfonyloxyrest ist, und Z NH oder S darstellt, wenn Y OH ist, cyclisiert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung in ein nicht toxisches Säureadditionssalz überführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem Lösungsmittel durchführt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 1500 C durchführt.