CH401948A

CH401948A - Verfahren zur Herstellung N-substituierter Phenylsulfonyl-N'-cycloalkylharnstoffe

Info

Publication number: CH401948A
Application number: CH490761A
Authority: CH
Inventors: Victor Jr Sigal Max; Arthur Van Arendonk
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1960-04-28
Filing date: 1961-04-26
Publication date: 1965-11-15
Also published as: FR1442255A; SE322212B; FR1217M; DK105064C; SE303744B; OA03372A; LU40062A1; DE1177631B; BR6128678D0; US3320312A; NL218580A; DK108570C; GB912789A; MY6400097A

Description

Verfahren zur Herstellung N-substituierter Phenylsulfonyl-N'-cycloalkylharnstoffe
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines N-substituierten Phenylsulfonyl N'-cycloalkylharnstoffs, der folgende Formel aufweist:
EMI1.1
worin R ein Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest und X der zweiwertige Rest
EMI1.2
ist, das darin besteht, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3
mit einer Verbindung der Formel B-R umsetzt, wobei einer der beiden Reste A und B eine Aminogruppe und der andere eine Gruppe, welche mit der Aminogruppe durch Anlagerung oder Kondensation die Harnstoffbrücke ergibt, bedeutet.

Die durch die obigen Formeln wiedergegebenen Verbindungen, worin X eine Carbonylgruppe ist, werden bevorzugt hergestellt, indem man p-Acetylbenzolsulfonamid mit Cyclohexylisocyanat oder mit Cycloheptylisocyanat in Gegenwart eines alkalischen Carbonats umsetzt. Verbindungen der obigen Strukturformeln, worin X eine sekundäre alkoholische Gruppe ist, lassen sich sehr leicht durch Hydrieren der Carbonylgruppe des entsprechenden p-Acetylphenylsulfonylcycloalkylharnstoffes erhalten.

Ferner gehören in den Erfindungsbereich die nichttoxischen kationischen Salze der oben angegebenen N-substituierten Phenylsulfonyl-N'-cycloalkylharnstoffe. Die Salze können durch Umsetzen des Phenylsulfonylharnstoffes mit einer geeigneten Base oder einem basischen Salz, z. B. Ammoniumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Magnesiumhydroxyd, Natriumcarbonat und dergleichen, hergestellt werden. Zu den bevorzugten nichttoxischen kationischen Salzen gehören Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Ammoniumsalze.

Sowohl die N-substituierten Phenylsulfonyl-N'cycloalkylharnstoffe als auch deren nichttoxische kationische Salze sind weisse, hochschmelzende feste Substanzen. Die Harnstoffe selbst sind löslich in den meisten polaren organischen Lösungsmitteln, wohingegen die kationischen Salze in wässrigen Lösungsmitteln löslich sind.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch nach anderen als den oben angegebenen bevorzugten Verfahren hergestellt werden. Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formeln, worin X eine Carbonylgruppe ist, besteht z. B. darin, dass man p-Acetylphenylsulfonamid mit Äthylchlorcarbonat zu dem entsprechenden Urethan umsetzt, das wiederum mit Cyclohexyloder Cycloheptylamin zu dem gewünschten Sulfonylharnstoff umgesetzt wird. Ausserdem steht. die Umsetzung von p-Acetylphenylsulfonamid mit Cyclohexyl- oder Cycloheptylurethan sowie die Umsetzung von p-Acetylphenylsulfonylisocyanat mit dem Cycloalkylamin zur Verfügung. Alle diese Umsetzungen ergeben den gewünschten N-p-Acetylphenylsulfonyl N'-cycloalkylharnstoff.

Verbindungen der obigen Strukturformeln, in denen X eine sekundäre alkoholische Gruppe ist, können auch durch Reduzieren der p-Acetylgruppe des Sulfonamids, des Disulfonylharnstoffs oder des Sulfonylcarbamats zu einer a-Hydroxyäthylgruppe und gegebenenfalls durch Schützen der Hydroxylgruppe während der anschliessenden oben angegebenen Umsetzungen zur Herstellung der p-Acetylsulfonylharnstoffverbindungen hergestellt werden. Geeignete Schutzgruppen sind Acyl- und Carbamatgruppen, die beide leicht durch einfache Hydrolyse zu dem gewünschten Hydroxylgruppen enthaltenden Sulfonylharnstoff abgespalten werden können. Andere mögliche Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen sind für den Fachmann ohne weiteres denkbar.

Die neuartigen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben hypoglykämische Eigenschaften, die sie als Mittel gegen Diabetes geeignet machen. So kann z. B. eine genügende bzw. angemessene Regulierung des Blutzuckerspiegels von Diabetikern durch orale Gaben von N-p-Acetylphenylsulfonyl-N'-cyclohexylharnstoff in einer täglichen Dosis von etwa 250 bis 1000 mg erreicht werden. Klinische Untersuchungen haben keine wesentlichen Nebenwirkungen, wie Gelbsucht oder Hepatotoxizität, ergeben, die beim Einnehmen bestimmter anderer oraler Hypoglykämiemittel auftraten.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden bevorzugt oral in einer der üblichen Formen eingegeben, z. B. als Tabletten oder Kapseln, die die gewünschte Menge an Medikament zusammen mit den üblichen Bindemitteln, Füllstoffen und anderen Zusätzen enthalten.

Beispiel 1
100 g p-Aminoaceto-phenon wurden in einem Lösungsmittelgemisch aus 165 cm3 12m Salzsäure und 165 cm3 Eisessig gelöst. Das Gemisch wurde unter Rühren auf etwa 00 C gekühlt. Eine Lösung von 56,2 g Natriumnitrit in 175 cm3 Wasser wurde tropfenweise unter Rühren zu der sauren Lösung gegeben, wobei die Temperatur unterhalb 50 C gehalten wurde. Nach Beendigung des Zusatzes wurde die saure Lösung, die p-Acetylphenyldiazoniumchlorid enthielt, das bei der oberen Umsetzung entstanden war, tropfenweise unter Rühren zu einem Gemisch von 530 cm3 Eisessig und 530 cm3 Benzol gegeben, das zuvor gekühlt worden war, und die gekühlte Lösung wurde mit Schwefeldioxyd gesättigt und mit 34 g Kupferchloriddihydrat versetzt.

Nach Beendigung des Zusatzes wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei etwa 400 C gerührt und dann in 3000 cm3 eines Eis Wasser-Gemisches ausgegossen. Die Benzolschicht, die das bei der obigen Umsetzung gebildete p-Acetylbenzolsulfonylchlorid enthielt, wurde abgetrennt und die saure wässrige Phase zweimal mit je 250 cm3 Benzol extrahiert. Die Benzolschichten wurden vereinigt, filtriert, und das Benzol wurde aus dem erhaltenen Filtrat im Vakuum verdampft. Der feste Rückstand von p-Acetylbenzolsulfonylchlorid wurde in 100 cm3 Dioxan gelöst und die Lösung zu 200 cm3 14% igem wässrigem Ammoniumhydroxyd gegeben. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das in dieser Weise hergestellte p-Acetylbenzolsulfonamid wurde abfiltriert.

Der Filterrückstand wurde aus wässrigem Äthanol umkristallisiert und ergab gereinigtes p-Acetylbenzolsulfonamid, das bei etwa 1761790 C schmolz.

Ein Reaktionsgemisch aus 32,7 g p-Acetylbenzolsulfonamid und 64 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 350 cm3 wasserfreiem Aceton wurde etwa 1¸ Stunden bei Rückflusstemperatur gerührt, wobei sich das Kaliumsalz von p-Acetylbenzolsulfonamid bildete.

30,9 g Cyclohexylisocyanat wurden tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Während des Zusatzes und im Anschluss daran noch 16 Stunden wurde zum Rückfluss erwärmt und gerührt. Das Aceton wurde im Vakuum verdampft, und etwa 750 cm3 Wasser wurden zugesetzt, um den entstandenen Rückstand aufzulösen. Die Lösung wurde filtriert. Das Kaliumsalz von N-p-Acetylphenylsulfonyl-N'-cyclohexylharnstoff, das sich bei der obigen Umsetzung gebildet hatte und wasserlöslich ist, ging in das Filtrat. Durch Ansäuern des Filtrats mit 6n wässriger Salzsäure wurde der N - p - Acetylphenylsulfonyl-N'-cyclohexyl- harnstoff ausgefällt, der abfiltriert wurde.

Durch Umkristallisieren des Filterrückstandes aus 90 S ; igem wässrigem Äthanol wurde gereinigter N-p-Acetylphenylsulfonyl-N'-cyclohexylharnstoff erhalten, der bei etwa 188-1900 C schmilzt.

Beispiel 2
65 g Äthylchloroformiat wurden tropfenweise unter Rühren zu einem Reaktionsgemisch gegeben, das 89 g p-Acetylbenzolsulfonamid und 162 g wasserfreies Kaliumcarbonat in 550 cm3 wasserfreiem Aceton enthielt. Nach Beendigung des Zusatzes wurde das Reaktionsgemisch etwa 18 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt, worauf es abgekühlt und filtriert wurde. Der Filterrückstand enthielt das Kaliumsalz von Athyl-N-(p-acetylphenylsulfonyl)-carbamat, das sich bei der obigen Umsetzung gebildet hatte, und wurde in etwa 1,4 1 Wasser aufgelöst. Die entstandene Lösung wurde zur Entfernung von unlöslichen Verunreinigungen filtriert und mit 12n Salzsäure bis etwa pH2 angesäuert, wodurch das Äthyl-N-(p-acetylphenylsulfonyl)-carbamat ausfiel, das dann abfiltriert wurde.

Durch Umkristallisieren des Filterkuchens aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch wurde gereinigtes Äthyl - N-(p-acetylphenylsulfonyl)-carbamat erhalten, das bei etwa 123-1250 C schmolz.

Etwa 30 g 22ithyl-N-p-acetylphenylsulfonylcar- bamat wurden in etwa 500 cm3 warmem Toluol gelöst. Eine Lösung von 12,5 g Cyclohexylamin in 25 cm3 Toluol wurde tropfenweise zu der Carbamatlösung gegeben, während das Reaktionsgemisch auf Rückflusstemperatur erwärmt wurde. Nachdem der Zusatz von Cyclohexylamin beendet war, wurde das Reaktionsgemisch weitere 4 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt und dann weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der bei der obigen Umsetzung entstandene N-p-Acetylphenylsulfonyl-N'cyclohexylharnstoff wurde abfiltriert. Der Filterkuchen wurde in siedendem Äthanol gelöst und die entstandene Lösung filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt und mit 1 2n Salzsäure angesäuert.

Nach dem Abkühlen der Lösung wurde kristalliner n - p - Acetylphenylsulfonyl-N'-cyclohexylharnstoff erhalten, der abfiltriert wurde. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol schmolz die Verbindung bei etwa 182-183 C.

Die erhaltene Verbindung kann wie folgt zum N-p- (a-Hydroxyäthyl) -phenylsulfonyl-n'-cyclohexyl- harnstoff reduziert werden.

1 g N-p-Acetylphenylsulfonyl-N'-cyclohexyl-harnstoff wurde in 100 cm3 Äthanol, dem 10 cm3 Wasser zugesetzt worden waren, gelöst. Etwa 1 g 5 % ige Pal ladiumkohle als Katalysator wurde zugesetzt, und der Harnstoff wurde unter einem Wasserstoffdruck von etwa 3,16 kg/cm2 hydriert. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen war, wurde das Hydrierungsgemisch zur Entfernung des Katalysators filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand bestand aus dem bei der Hydrierung gebildeten N - p - - Hydroxyäthyl)-phenylsulfonyi-N'- cyclohexylharnstoff, der nach zweimaligem Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol bei etwa 150 bis 1520 C schmolz.

Für Hydrierungen von grösseren Mengen N-p Acetylphenylsulfonyl-N'-cyclohexylharnstoff kann ein Gemisch von Athanol und Dioxan an Stelle des oben verwendeten wässrigen Äthanols verwendet werden.

N - p - (a - Hydroxyäthyl)-phenylsulfonyl-N'-cyclo- heptylharnstoff kann durch Hydrieren von N-p-Acetylphenylsulfonyl-N'-cycloheptylharnstoff mit Palladium-Kohle als Katalysator nach dem oben angegebenen Verfahren hergestellt werden.

Herstellung des Natriumsalzes von N-p-Acetylphenylsulfonyl-N'-cyclohexylharnstoff.

1 g N-p-Acetylphenylsulfonyl-N'-cyclohexylharnstoff wurde in 20 cm3 Wasser suspendiert, und 2,96 cm3 in Natronlauge wurden zugesetzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, wobei das Natriumsalz von N - p - Acetylphenylsulfonyl - N'-cyclo- hexylharnstoff als weisse, amorphe, feste Substanz zurückblieb.

Die obige Umsetzung kann mit N-p-Acetylphenyl sulfonyl-N'-cycloheptylharnstoff und N-p- (ce-Hy- droxyäthyl) - phenylsulfonyl - N' - cyclohexylharnstoff wiederholt werden, wobei die entsprechenden Natriumsalze erhalten werden.

Ausserdem können auch Magnesiumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dergleichen an Stelle von Natriumhydroxyd zur Herstellung der entsprechenden Magnesium-, Ammonium-, Kalium- und anderen Salze des substituierten Sulfonylharnstoffes verwendet werden. Gegebenenfalls können lösliche Carbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, an Stelle der Hydroxyde verwendet werden.

Beispiel 3
Herstellung von
N-p-Acetylphenylsulfonyl-N'-cycloheptylharnstoff
4, 85 g Athyl-N-(p-acetylphenylsulfonyl)-carbamat wurden in 60 cm3 am Rückfluss siedenden Toluols gelöst. Eine Lösung von 4,5 g Cycloheptylamin in 200 cm3 Toluol wurde tropfenweise zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden am Rückfluss erwärmt. Das Toluol wurde im Vakuum verdampft. Der aus N-p-Acetyl-phenyl sulfonyl- N' - cycloheptylharnstoff bestehende Rückstand wurde in Äthanol gelöst, 50 cm3 Wasser wurden zugesetzt, und die Lösung wurde mit 12n Salzsäure gegen Lackmuspapier angesäuert. Nach dem Abkühlen der Lösung wurden Kristalle von N-p-Acetyl phenylsulfonyl-N'-cycloheptylharnstoff erhalten.

Die Kristalle wurden abfiltriert und schmolzen nach zweimaligem Umkristallisieren aus wässrigem Aceton bei etwa 156-1570C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines NLsubstituierten Phenylsulfonyl-N'-cyclo alkylharnstoffes, der folgende Formel aufweist: EMI3.1 worin R eine Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe und X der zweiwertige Rest EMI3.2 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.3 mit einer Verbindung der Formel B-R umsetzt, wobei einer der beiden Reste A und B eine Aminogruppe und der andere eine Gruppe, welche mit der Aminogruppe durch Anlagerung oder Kondensation die Harnstoffbrücke ergibt, bedeutet.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass X -CO- ist und der substituierte Harnstoff hydriert wird, um die Carbonylgruppe zu einem Alkohol zu reduzieren.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass X der -CHOH- ist und die Hydroxylgruppe vor der Umsetzung unter Bildung der Harnstoffgruppierung geschützt wird, indem sie mit einer schützenden Gruppe substituiert wird.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppe eine Acyl- oder Carbamatgruppe ist.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteransprüchen 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Amidverbindung, die aus dem Urethanreaktionsprodukt eines p-substituierten Phenylsulfonamids mit Äthylchlorcarbonat besteht, mit Cyclohexylamin umgesetzt wird.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteransprüchen 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Urethanreaktionsprodukt eines Cycloalkylisocyanats mit einem geeigneten Alkohol mit einem p-substituierten Phenylsulfonamid umgesetzt wird.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteransprüchen 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein p-substituiertes Phenylsulfonylisocyanat mit einem Cycloalkylamin umgesetzt wird.

7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass p-Acetylphenylsulfonamid mit Cyclohexylisocyanat umgesetzt wird.

8. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass p-Acetylphenylsulfonamid mit Cycloheptylisocyanat umgesetzt wird.

9. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass N-p-Aeetylphenylsulfonyl-N'-eyelo- hexylharnstoff zu N'-p- (a-Hydroxyäthyl)-phenylsulfonyl-N'-cyclohexylharnstoff hydriert wird.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Urethanprodukt mit einer Base oder einem basischen Salz umgesetzt wird.

11. Verfahren nach Unter anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base oder basisches Salz Ammoniumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Magnesiumhydroxyd oder Natriumcarbonat verwendet.