Verfahren zur Herstellung von in 21-Stellung veresterten 16a-Methyl-allopregnan-17a,21-diol-3,20-dionen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein technisch einfaches Verfahren zur Herstellung von in 21-Stellung mit einer niederen Fettsäure veresterten 16a-Methyl-allopregnan-17a,21-diol-3,20-dionen aus 16cc-Methyl-allopregnan-3ss,17a-diol-20-onen.
Für die Herstellung von 17a-Hydroxy-21-acetoxy- allopregnan- und -pregnan-3,20-dionen aus den 3ss bzw. 3a,17a-dihydroxy-allopregnan- bzw. -pregnan- 20-onen benötigt man nach den bekannten Verfahren drei Operationsstufen, wobei das Reaktionsprodukt nach jeder Stufe durch Fällung oder Extraktion aus dem Reaktionsmedium isoliert werden muss. Der da durch verursachte Aufwand an Hilfsmaterialien (ins besondere Lösungsmittel>, an Energie (z. B. zum Ein dampfen der Extrakte) und an Arbeit ist beträchtlich. Man geht z.
B. so vor, dass man in alkoholhaltiges Chloroform Chlorwasserstoff einleitet, dann das 17a- Hydroxy-20-keton zugibt und schliesslich Brom zu tropft. Falls das 21-Bromketon nicht ausfällt, muss die Chloroformlösung sorgfältig neutral gewaschen und eingedampft werden.
Das Bromketon wird anschlie ssend in Aceton oder in Dimethylformamid mit Ka lium- oder Natriumacetat während einiger Zeit er wärmt, und das gebildete 21-Acetoxy-keton wird nach Zugabe von Wasser durch Extraktion mit einem Lösungsmittel wie Chloroform, Essigester, Benzol oder dergleichen extrahiert. Der Rückstand der Ex trakte wird schliesslich nochmals in Aceton oder Me- thylenchlorid gelöst, mit N-Bromacetamid oder N- Bromsuccinimid oxydiert und das Endprodukt durch nochmalige Extraktion isoliert.
Bei der Anwendung dieses Verfahrens zur Her stellung der genannten 16a-Methyl-pregnanverbin- dungen wurde nun gefunden, dass dieses Verfahren wesentlich einfacher und technisch vorteilhafter durchgeführt werden kann, wenn man erfindungs gemäss ein 16a-Methyl-allopregnan-3ss,17a-diol-20-on in einem mit einem niedrigen aliphatischen Säurehalo genid versetzten, alkoholhaltigen Lösungsmittel bro- miert,
das erhaltene 21-Bromid mit einem Alkalisalz einer niedern Fettsäure umsetzt und anschliessend ohne Isolierung des Zwischenproduktes die freie 3ss- Hydroxylgruppe oxydiert.
Dieses Verfahren vermeidet die technisch kompli zierte Zugabe von gasförmigem Halogenwasserstoff und verwendet an dessen Stelle ein leicht dosierbares Säurehalogenid, wie Acetylehlorid, Acetylbromid, Propionylchlorid usw. Wird die Bromierung unter ge eigneten Bedingungen, z.
B. in Chloroform, durch geführt, so gelingt es bei den verfahrensgemäss ver wendeten 16a-Methylverbindungen in allen Fällen, das schwerlösliche 21-Bromid direkt durch Filtration ab zutrennen, so dass eine Extraktion nicht notwendig ist.
Das rohe Bromid wird dann z. B. in einem Lö sungsmittel aufgenommen und mit einem Alkalisalz einer niedern Fettsäure, z. B. mit Natriumacetat, Kaliumacetat, Kaliumpropionat usw. umgesetzt. Vor zugsweise verwendet man dazu Lösungsmittel, die bei der nachfolgenden Oxydation der Hydroxylgruppe in 3-Stellung beständig sind. Für die Umsetzung mit dem Alkalimetallsalz sind bisher vor allem Aceton, Eis essig oder Dimethylformamid verwendet worden.
Diese Lösungsmittel lösen sowohl das Bromid als auch das Alkalisalz zum mindestens bis zu einem ge wissen Grad. Von den genannten Lösungsmitteln kann Aceton auch im vorliegenden, vereinfachten Verfahren verwendet werden. Für die nachfolgende Oxydation der 3/3-Hydroxy- gruppeverwendet man z. B. N-Chlor- oder N-Brom- carbonsäureamide oder -imide, z.
B. Bromsuccinimid oder Bromacetamid, und zwar gibt man diese Oxyda tionsmittel vorteilhaft in wässriger Lösung direkt zu der möglichst vollständig von anorganischen Salzen befreiten Reaktionslösung. Die Abtrennung gelingt bei Verwendung von Aceton durch Zugabe von wenig Wasser, wodurch die Salze in eine hydratisierte, schwerlösliche Form umgewandelt werden und/oder Filtration, vorteilhaft nach starkem Abkühlen der Reaktionsmischung, wobei jedoch das Reaktionspro dukt nicht auskristallisieren darf. Die Oxydation im wässrigen Medium ist meist in wenigen Stunden be endigt.
Das überschüssige Oxydationsmittel kann dann mit Sulfit zerstört und das Endprodukt in be kannter Weise isoliert werden.
Mit den angegebenen Oxydationsmitteln gelingt es überraschenderweise auch leicht, in 16rx-Methyl- 21-acyloxy-allopregnan-3i:,lla,17a-triol-20-onen die 3ständige Hydroxygruppe selektiv, das heisst ohne Veränderung der lla-Hydroxygruppe, zu oxydieren.
Die Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren können nach dem Verfahren des Schweizer Patents Nr. 382 735 aus den entsprechend substituierten, be kannten 'il,-20-Ketonen hergestellt werden. Dieses Verfahren besteht darin, dass man die durch Einwir kung von Methylmagnesiumjodid auf ein J'1-20- Keton in Gegenwart von CuI-chlorid und Umsetzung mit Acetylchlorid erhaltenen dl7'="-16a-Methyl-20- acetoxy-allopregnene mit einer Persäure oxydiert und das erhaltene 17,
20-Oxido-20-acetat alkalisch hydro- lysiert.
Die neuen Verfahrensprodukte sind z. B. Verbin dungen der Formel
EMI0002.0032
worin R1 eine Oxogruppe oder ein Wasserstoffatom und eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe und Reine mit einer niederen Fettsäure veresterte Hy- droxylgruppe bedeuten. Besonders wichtig sind die Verbindungen, welche in 21-Stellung eine acetylierte Hydroxylgruppe aufweisen.
In 11-Stellung können diese Verbindungen eine Ketogruppe ,oder eine freie l lri- oder l 1a - Hydroxylgruppe oder eine ver- esterte 11 a-Hydroxylgruppe aufweisen.
Unter den 11 a-Estern besitzen die Sulfonsäureester, wie Methan- sulfonate (Mesylate) oder p-Toluolsulfonate (Tosy- late), als Zwischenprodukte zur Herstellung von 9- Halogenderivaten besondere Bedeutung.
Die verfahrensgemäss erhaltenen Produkte sind wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung der 16a-Methylcorticosteroide, welche sich durch eine besonders starke antiinflammatorische Wirkung aus zeichnen, gleichzeitig die Nebenwirkung der Reten- tion von Natrium nicht oder nur in geringem Masse zeigen.
Unter diesen hochwirksamen Corticosteroiden sind besonders zu nennen das 16a-Methyl-prednison, 16a - Methyl-prednisolon, 16a-Methyl-9rc-fluor-pred- nison und das 16a-Methyl-9a-fluor-prednisolon.
Die Endprodukte des vorliegenden Verfahrens ge hören der 5a-(Allo-)Reihe an.
Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe sind z. B. aus pflanzlichen Rohstoffen, insbesondere aus Hecogenin aus Sisal-Agaven leicht herstellbar. Das vorliegende Verfahren stellt deshalb eine wich tige Stufe in der Synthese der oben genannten wert vollen Hormone aus leicht zugänglichen und in gro ssen Mengen anfallenden Rohstoffen dar. Die Um wandlung der Verfahrensprodukte in diese hochwirk samen Verbindungen kann gemäss dem Verfahren von Patent Nr. 380 721 erfolgen.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Bei spielen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Zu einer Mischung von 700 cm-, Chloroform und 15 cm,, Alkohol tropft man langsam 15 em3 Acetyl- bromid und gibt nach 1 Stunde 1,0 g 16ri-Methyl-allo- pregnan-3j3,17a-diol-11,20-dion zu. Dann lässt man bei Raumtemperatur tropfenweise 60 cm',' einer 0,1m Lösung von Brom in Chloroform zufliessen. Nachdem die Reaktionslösung entfärbt ist, wird sie mit ver dünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt.
Das auskri stallisierte 16a-Methyl-21-brom-allopregnan-3/3,17a- diol-11,20-dion schmilzt bei etwa 235 unter Zer setzung.
Zu einer Lösung von 1,2 g des obigen Bromids in 300 cm3 siedendem Aceton fügt man 5,0 g Kalium acetat zu und kocht die Mischung 5 Stunden. An schliessend wird die Reaktionsmischung auf etwa 10 abgekühlt, filtriert und der Salzrückstand mit wenig kaltem Aceton gewaschen.
Das Filtrat wird mit einer Lösung von 2,5 g N- Bromacetamid in 100 cm-3 Wasser versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das dunkel ge färbte Reaktionsgemisch wird mit Wasser und 30 %- iger Natriumbisulfitlösung verdünnt und mit Methy- lenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung ge waschen, getrocknet und im Vakuum verdampft.
Das erhaltene 16a-Methyl-21-acetoxy-allopregnan-17a-ol- 3,11,20-trion wird durch Umkristallisieren aus Aceton gereinigt. Es schmilzt bei 214-2l6 . <I>Beispiel 2</I> Zu einer Suspension von 4,0 g 16a-Methyl-allo- pregnan-313,17a-diol-11,20-dion in 60 cm-*, Chloro form, welches 1 Stunde vorher mit 1,5 cm3 Alkohol und 1,5 cm3 Acetylchlorid versetzt worden ist, lässt man innert 30 Minuten langsam unter Rühren eine Lösung von 1,768g Brom in 20 cm3 Chloroform zu tropfen.
Das Reaktionsprodukt scheidet sich bereits während der Bromierung kristallisiert aus. Man setzt 80 cm3 Äther zu, saugt ab und wäscht den Rückstand mit Äther nach. Man erhält 4,32 g des 21-Bromids vom Schmelzpunkt 230-240 (unter Zersetzung). Aus dem Rückstand (1,93 g) des mit Wasser gewaschenen und getrockneten Filtrats erhält man nach Zugabe von Äther weitere 620 mg 21-Bromid vom Schmelz punkt 235-240 (unter Zersetzung). Das erhaltene Bromid wird wie in Beispiel 1 beschrieben in Aceton mit Kaliumacetat umgesetzt und mit N-Bromacet- amid oxydiert.
<I>Beispiel 3</I> Man versetzt 200 cm3 Chloroform, welches etwa 0,5 ö Alkohol enthält, mit 5 cm3 Alkohol und mit 5 cm3 Acetylchlorid. Nach 30 Minuten gibt man 30,0 g 16a - Methyl - allopregnan - 3ss,11 a,17a-triol- 20-on zu und tropft dann unter Rühren innert 1 Stunde 90 cm3 einer 1,Olmolaren Bromlösung in Chloroform zu. Das 21-Bromid scheidet sich als wei sses farbloses Pulver ab.
Nach beendeter Bromzugabe lässt man eine Stunde weiterrühren und bläst die ge lösten Halogenwasserstoffsäuren durch Einleiten eines starken Stickstoffstroms ab. Dann saugt man das 21- Bromid ab, wäscht mit Petroläther nach und nimmt das rohe Bromid in 500 cm3 Aceton auf.
Nach Zu gabe von 25g Kaliumacetat und 3,0 g Kaliumjodid rührt man das Gemisch 4 Stunden bei 80 unter Rückfluss, lässt dann abkühlen, filtriert von ungelösten Salzen ab und versetzt die auf 0 abgekühlte Lösung mit einer Lösung von 30 g N-Bromacetamid in 250 cm3 Wasser.
Dann lässt man 4 Stunden bei 0 im Dunkeln stehen, gibt eine Lösung von 60g Natrium sulfit in 500 cm3 Wasser zu, schüttelt durch und ex trahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die mit Was ser gewaschenen und getrockneten Methylchlorid- lösungen liefern bei Eindampfen einen Rückstand, aus dem durch Kristallisation aus Essigester - Äthyl-n- butyläther 16,22 g rohes 16a-Methyl-21-acetoxy-allo- pregnan-1la,17a-diol-3,20-dion gewonnen werden.
<I>Beispiel 4</I> 563 mg 16a-Methyl-allopregnan-3ss,lla,17a-triol- 20-on werden in 30 cm3 Chloroform, welches 1 Stunde vorher mit 0,5 cm3 Methanol und 0,5 cm3 Acetylbromid versetzt worden ist, suspen diert. Dann tropft man unter Rühren innert 1 Stunde 2,8 cm3 einer Bromlösung in Chloroform (ent haltend 0,576 mMol Brom pro cm3) zu.
Während des Zutropfens scheidet sich das Bromketon zunächst ölig, dann aber in kristallisierter Form aus, während das ungelöste Ausgangsmaterial langsam verschwin det. Nach beendeter Bromzugabe lässt man noch 30 Minuten weiter rühren und setzt dann 100 cm3 Hexan zu, saugt ab und wäscht den Filterrückstand mit 50 cm3 Hexan nach.
Das rohe 21-Bromid wird wie in Beispiel 2 angegeben mit Kaliumacetat in Aceton, jedoch ohne Zusatz von Kaliumjodid, umgesetzt und nach Abtrennung der anorganischen Salze mit N- Bromacetamid oxydiert. Man erhält durch Kristalli sation aus Acetonitril-Äther-Gemisch 305 mg reines 16a - Methyl - 21- acetoxy - allopregnan-11 a,17a-diöl- 3,20-dion vom Smp. 175-177 .