CH401980A - Verfahren zur Herstellung eines neuen therapeutisch wirksamen 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxydderivates - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung eines neuen therapeutisch wirksamen
3,4-Dihydro-1,2,4benzothiadiazin-1,1-dioxydderivates
Die vorliegende Erfindung betrifft ein   Verfah-    ren zur Herstellung eines neuen noch nicht beschriebenen 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxydderivates, des   3-[(ss-Phenyl)-äthyl]-6-chlor-7-sulfon-    amido-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,   l-dioxydes    der nachstehenden Konstitution :
EMI1.1     

Die neue noch nicht beschriebene Substanz ist nach an sich bekannten Methoden, die für die Darstellung von 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1  dioxydderivaten    einschlägig sind, zugänglich.



   Das erfindungsgemässe Verfahren, welches technisch vorzüglich arbeitet, ist die Kondensation von 5-Chlor-2,4-disulfonamid-anilin mit Hydratropaaldehyd. Zweckmässig wird wie folgt verfahren : Man erhitzt die beiden Ausgangsmaterialien in geeigneten   Losungs-oder    Verdünnungsmitteln, z. B. Wasser, Alkoholen oder Gemischen beider. Hierbei können zweckvoll als Katalysatoren Mineralsäuren zugesetzt werden, auch geeignete verdünnte Alkalien, welche in 0,01 % dem Reaktionsgut zugesetzt werden, beschleunigen und fördern die Bildung der neuen Substanz. Als Katalysator hat sich insbesondere Salzsäure bewährt, aber auch geeignete Metallkatalysatoren, wie Aluminiumchlorid u.   ä.,    sind für die Umsetzung förderlich.



   Es wurde nun gefunden, dass die neue noch nicht beschriebene Substanz ausgezeichnete pharmakodynamische Eigenschaften besitzt. Sie ist stark diuretisch wirksam. Sie ist etwa 20-bis 30mal im Tierversuch diuretisch wirksamer als das bekannte Hydrochlorothiazid. Folgende Vergleichszahlen sollen gegenübergestellt werden ; wenn wir für die einfache Verbindung, das   6-Chlor-7-sulfonamido-1,    2,4-benzo  thiadiazin-l,    l-dioxyd, das sogenannte Chlorthiazid, die Diurese gleich   1    setzen, so ergibt sich folgende Tabelle :    Diurese    im Vergleich zu Chlorothiazid (Chloro  thiazid = 1).    



     Nr. Substanz Stiirke     (Vergleichstest)
1 Chlorothiazide 1
2 Hydrochlorothiazid 20
3   3-Chlormethyl-6-Chlor-7-sulfonamido-3,    4-dihydro    1,    2,4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyd 100
4   3- [ (-Phenyl)-äthyl]-6-trifluormethyl-7-su ! fonamido-   
3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd 80
5   3- [ (/-Phenyl)-äthyl]-6-chlor-7-sulfonamido-3, 4-       dihydro-l,    2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd 200
Nach diesem Vergleichstest hat sich die neue Substanz Nr. 5 als sehr stark diuretisch wirksam erwiesen. Bekanntlich ist bisher das stärkste Diuretikum der Reihe die Substanz Nr. 3 gewesen.



   Die neue nach dem erfindungsgemässen Verfahren darstellbare Substanz hat gegenüber dieser den Vorteil, dass sie leichter zugänglich ist. Bekanntlich ist die Herstellung geeigneter Halogenaldehyde oder solcher Derivate, die Halogenaldehyde abzuspalten vermögen, recht schwierig. Die neue nach dem erfindungsgemässen Verfahren dargestellte Substanz hat also noch den Vorteil der leichten Zugänglichkeit.



  In dem nachfolgenden Beispiel soll eine ganz vorteilhafte Ausführungsform des Verfahrens angegeben werden.



   Beispiel
3-   [G3-Phenyl)-äthyl]-6-chlor-7-sulfonamido-3,    4    dihydro-1,    2,4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyd
294 g 5-Chlor-2,4-disulfonamido-anilin werden in 1000 ml   96% igem-2ithylalkohol    suspendiert. Dazu gibt man 134 g 2-Phenylpropionaldehyd (Hydratropaaldehyd). Diesem Gemisch werden 50 ml   konz.   



  Salzsäure in 500 ml Wasser zugesetzt. Die Suspension wird nun unter Rückfluss erhitzt. Nach 15 Minuten Sieden tritt vollkommene Auflösung ein.



  Nach weiteren 10-20 Minuten Sieden fallen schlagartig reine harte Kristalle aus. Man kocht dann noch 15-25 Minuten weiter, so dass der Kochprozess eine Gesamtdauer von 1 Stunde hat.



   Man lässt erkalten und saugt die Kristalle ab.



  Rohausbeute 380 g. Smp. :   232/227     C, beginnt aber bei   230  C    zu sintern.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines neuen therapeutisch wirksamen 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin 1, 1-dioxyds der nachstehenden Konstitution EMI2.1 dadurch gekennzeichnet, dass 5-Chlor-2,4-disulfonamidoanilin mit 2-Phenylpropionaldehyd kondensiert wird.