Verfahren zur Herstellung von o, o'-disubstituierten p-Aminobenzoesäureamiden
In der britischen Patentschrift Nr. 791 599 ist ein Verfahren beschrieben, wonach Titelverbindungen hergestellt werden können. Nach diesem Verfahren stellt man zuerst ein ortho-disubstituiertes p-Acylaminobenzoesäure-halogenid her, setzt dieses mit einem Diamin um und hydrolysiert schliesslich das erhaltene ortho-disubstituierte p-Acylamino benzoesäureamid, um das Amid der entsprechenden p-Aminobenzoesäure zu bilden.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von o, o'-disubstituierten p-Aminobenzoesäureamiden der Formel :
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worin Ri eine Alkylgruppe oder ein Halogen, Rs eine Alkylgruppe, R ein tertiäres Aminoradikal und n 2 oder 3 ist. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säurehalogenid der Formel
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mit einer tertiären Aminoverbindung der Formel H2N- (CH2), 1-R umsetzt und die so erhaltene Nitroverbindung reduziert.
Die Reaktion zwischen dem Halogenid der o, o'-disubstituierten p-Nitrobenzoesäure und der tertiären Aminoverbindung wird vorzugsweise in Ge genwart eines indifferenten organischen Lösungsmit- tels, beispielsweise Äther, durchgeführt. Die Reak- tion vollzieht sich bereits bei Raumtemperatur. Die Ausbeute liegt bei dieser Reaktion bei mindestens 85 bis 90 po.
Die Reduktion der p-Nitrobenzoesäureamide zu den entsprechenden p-Aminobenzoesäureamiden kann durch irgendeine Verfahrensweise zum Reduzieren von aromatischen Nitroverbindungen durchgeführt werden. Beispielsweise ergeben sich gute Resultate bei katalytischem Hydrieren mit Raney-Nickel in Gegenwart von Äthanol bei Raumtemperatur und unter gewöhnlichem Druck. Die Ausbeute ist mindestens 85 %. In dem Fall, dal3 Ri ein Halogen ist,, wird die Reduktion vorzugsweise mit Eisen und Salzsäure durchgeführt.
Beispiel 1 N- (ss-Dimethylaminoäthyl)-2, 6-dimethyl-
4-nitrobenzamid
In 50 cm3 trockenem Äther werden 5,3 g (0,06 Mol) N, N-Dimethyläthylendiamin gelöst. Zu dieser Lösung wird in kleinen Mengen unter Kühlen eine Lösung von 6,4 g (0, 03 Mol) 2,6-Dimethyl-4-nitro benzoyichlorid in 50 cm3 Äther hinzugefügt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird die Ätherlösung zunächst mit 2n Natronlauge und dann mit Wasser geschüttelt und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert.
Es ergibt sich eine Ausbeute von 6,5 g (82%), das Produkt siedet zwischen 166 und 168 C bei 0,025 mm. Der Schmelzpunkt liegt zwischen 113 und 115 C. Analyse : gefunden : N 15,60 ; berechnet für Ci3H19N303 : N 15,84.
Ersetzt man Dimethyläthylendiamin durch
Diäthyläthylendiamin,
Di-isopropyläthylendiamin, Di-n-butyläthylendiamin oder
Di-n-butylpropylendiamin, so erhält man : N- ( (-Diäthylaminoäthyl)-2, 6-dimethyl-4-nitro benzamid mit einem Siedepunkt zwischen 117 und 119 C bei 0, 016 mm, N- (ss-Di-isopropylaminoäthyl)-2,6-dimethyl-
4-nitrobenzamid mit einem Siedepunkt zwi schen 190 und 192 C bei 0,02 mm und einem Schmelzpunkt zwischen 89 und 90 C, N- (f-Di-n-butylaminoäthyl)-2,6-dimethyl-4- nitro-benzamid und N- (y-Di-n-butylaminopropyl)-2, 6-dimethyl
4-nitrobenzamid.
Die beiden zuletzt genannten Verbindungen wurden unmittelbar ohne besondere Reinigung für die Herstellung der entsprechenden Amide benutzt.
N- (f-Dimethylaminoäthyl)-2, 6-dimethyl-
4-aminobenzamid
6,5 g N-(/3-Dimethylaminoäthyl)-2, 6-dimethyl-4nitrobenzamid wird in 100 cm3 Äthanol gelöst und 3 g Raney-Nickel wird zugegeben. Die Hydrierung wird bei Raumtemperatur und unter normalem Druck ausgeführt, wobei die theoretische Wasserstoffmenge in 2 bis 3 Stunden aufgenommen wird. Das Gemisch wird filtriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erzielt eine Ausbeute von 4,9 g (85 qu'). Der Siedepunkt liegt zwischen 167 und 168 C bei 0,025 mm, der Schmelzpunkt zwischen 101 und 103 C (aus Benzol-Petroläther). Analyse : gefunden : N 17,71 ; berechnet für Cl3H2tN30 : N 17,86.
In analoger Weise werden durch Hydrierung entsprechender Nitroverbindungen gewonnen : N- (f-Diäthylaminoäthyl)-2, 6-dimethyl-4-amino- benzamid mit einem Siedepunkt von 175 C bei 0,025 mm und einem Schmelzpunkt zwi schen 57 und 59 C ; N- (f Di-isopropylaminoäthyl)-2, 6-dimethyl-
4-aminobenzamid mit einem Siedepunkt zwi schen 182 und 184 C bei 0, 05 mm ;
N- ! 3-Di-n-butylaminoäthyl)-2, 6-dimethyl
4-aminobenzamid mit einem Siedepunkt zwi schen 185 und 187 C bei 0,015 mm ; N- (y-Di-n-butylaminopropyl)-2, 6-dimethyl
4-aminobenzamid mit einem Siedepunkt zwi schen 191 und 193 C bei 0,02 mm und einem Schmelzpunkt zwischen 48 und 51 C.
Beispiel 2
N- (lS-Diäthylaminoäthyl)-2-chlor-6-methyl-
4-nitrobenzamid
In 50 cm trockenem Äther werden 7,0 g (0,06 Mol) N, N-Diäthyläthylendiamin gelöst. Zu dieser Lösung wird in kleinen Mengen eine Lösung von 7,0 g (0,03 Mol) 2-Chlor-6-methyl-4-nitrobenzoyl- chlorid in 50 cm3 Äther gegeben. Die Verfahrens- weise ist dann wie im Beispiel 1. Es wird eine Ausbeute von 5,8 g (62%) erzielt. Der Siedepunkt liegt zwischen 190 und 195 C bei 0,025 mm (geringfügige Zersetzung).
N- (-Diäthylaminoäthyl)-2-chlor-6-methyl
4-aminobenzamid
In 100 cm3 ln Salzsäure werden 5,3 g (0,0185 Mol) N- (ss-Diäthylaminoäthyl)-2-chlor-6-methyl-4- nitrobenzamid gelöst und 4,0 g (0, 073 Mol) Eisenpulver zugefügt. Das Gemisch wird auf dem Wasserbad 3 Stunden erhitzt und mit Natronlauge basisch gemacht und filtriert. Die Fällung wird zunächst mit Äthanol und dann mehrmals mit Äther gewaschen.
Die Ätherphase wird von dem Filtrat abgetrennt, und die wässrige Phase wird erneut mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösungen werden zusammengefügt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält eine Ausbeute von 3,2 g (61 %). Der Siedepunkt liegt zwischen 168 und 170 C bei 0,02 mm. Der Schmelzpunkt liegt zwischen 103 und 104 C. Analyse : gefunden : N 14,78, Cl 12,23 ; berechnet für C1. H22CIN30 : N 14,81, Cl 12,49.
Beispiel 3 N- (ss-Diäthylaminoäthyl)-2, 6-diäthyl-
4-nitrobenzamid
4,5 g (0,039 Mol) N, N-Diäthyläthylendiamin werden in 50 cm3 trockenem Äther gelöst. Zu dieser Lösung wird unter Kühlen in kleinen Mengen eine Lösung von 4,5 g (0, 0186 Mol) 2,6-Diäthyl-4-nitrobenzoylchlorid in 50 cm3 Äther gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden stehengelassen. Die Lösung wird dann zunächst mit 2n Natronlauge und dann mit Wasser geschüttelt und über wasserfreiem Na triumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand zur Herstellung von N- 6-diäthyl-4-amino- benzamid benutzt.
N- (ss-Diäthylaminoäthyl)-2, 6-diäthyl-
4-aminobenzamid
Rohes N- (ss-Diäthylaminoäthyl)-2, 6-diäthyl-4-nitrobenzamid wird in 100 cm3 Äthanol gelöst und 3 g Raney-Nickel werden zugefügt. Die Verfahrensweise wird wie im Beispiel 1 weitergeführt. Man erhält eine Ausbeute von 4,3 g (80%). Der Siedepunkt liegt zwischen 170 und 174 C bei 0,005 mm und der Schmelzpunkt zwischen 78 und 80 C. Analyse : gefunden : N 14,35 ; berechnet für C1TH , NnO : N 14,42.
Die Verbindungen nach der Erfindung sind durch erhöhte lokalanästetische Wirksamkeit gekennzeichnet. Auf Grund ihrer o, o'-Disubstituierung sind die Verbindungen gegenüber Hydrolyse stabiler als die entsprechenden nicht o, o'-disubstituierten p-Amino benzoesäure-Derivate.